MIDAZOLAM KALCEKS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Midazolam Kalceks 1 mg/ml injekční/infuzní roztok
Midazolam Kalceks 5 mg/ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Midazolam Kalceks 1 mg/ml
Jeden ml roztoku obsahuje 1 mg midazolamu (jako midazolam-hydrochlorid).
Jedna ampulka s 5 ml roztoku obsahuje 5 mg midazolamu.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml
Jeden ml roztoku obsahuje 5 mg midazolamu (jako midazolam-hydrochlorid).
Jedna ampulka s 1 ml roztoku obsahuje 5 mg midazolamu.
Jedna ampulka se 3 ml roztoku obsahuje 15 mg midazolamu.
Jedna ampulka s 10 ml roztoku obsahuje 50 mg midazolamu.

Pomocná látka se známým účinkem

Midazolam Kalceks 1 mg/ml
Jeden ml roztoku obsahuje 3,5 mg sodíku.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml
Jeden ml roztoku obsahuje 3,15 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok.
Čirý, bezbarvý roztok.
pH 2,9-3,7.
Osmolalita: 275-305 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Midazolam Kalceks je krátkodobě působící hypnotikum, které se používá v následujících indikacích:

Dospělí
• SEDACE SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM s nebo bez lokální anestezie před nebo během
diagnostických nebo terapeutických výkonů
• ANESTEZIE
- premedikace před navozením anestezie
- navození anestezie
- jako sedativní složka při udržování anestezie
• SEDACE NA JEDNOTCE INTENZIVNÍ PÉČE

Děti

• SEDACE SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM s nebo bez lokální anestezie před nebo během
diagnostických nebo terapeutických výkonů
• ANESTEZIE
- premedikace před navozením anestezie
• SEDACE NA JEDNOTCE INTENZIVNÍ PÉČE

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

STANDARDNÍ DÁVKOVÁNÍ
Midazolam je účinné sedativum vyžadující pomalé podávání a titraci. Titrace je důrazně
doporučována, aby bylo bezpečně dosaženo požadované úrovně sedace odpovídající klinickým
potřebám, fyzickému stavu, věku pacienta a souběžné medikaci. U pacientů starších 60 let, oslabených
nebo chronicky nemocných pacientů a u dětí je nutné podávat přípravek opatrně a individuálně mají
být hodnoceny rizikové faktory každého pacienta. Standardní dávkování je uvedeno v následující
tabulce, další informace pak v textu dále.

Indikace Dospělí < 60 let
Dospělí ≥ 60 let / oslabení
nebo chronicky nemocní
pacienti
Děti
Sedace se
zachovaným
vědomím
i.v.
Úvodní dávka: 2-2,5 mg
Titrační dávky: 1 mg
Celková dávka: 3,5-7,5 mg
i.v.
Úvodní dávka: 0,5-1 mg
Titrační dávky: 0,5-1 mg
Celková dávka: < 3,5 mg
i.v. u pacientů 6 měsíců - 5 let
Úvodní dávka: 0,05-0,1 mg/kg
Celková dávka: < 6 mg
i.v. u pacientů 6-12 let
Úvodní dávka: 0,025-0,05 mg/kg
Celková dávka: < 10 mg
rektální podání > 6 měsíců
0,3-0,5 mg/kg
i.m. 1-15 let
0,05-0,15 mg/kg
Premedikace
před anestezií
i.v.
1-2 mg opakovaně
i.m.
0,07-0,1 mg/kg
i.v.
Úvodní dávka: 0,5 mg
V případě potřeby
zvyšování pomalou titrací.
i.m.
0,025-0,05 mg/kg
Rektální podání > 6 měsíců
0,3-0,5 mg/kg
i.m. 1-15 let
0,08-0,2 mg/kg
Navození
anestezie
i.v.
0,15-0,2 mg/kg
(0,3-0,35 mg/kg bez
premedikace)
i.v.
0,05-0,15 mg/kg
(0,15-0,3 mg/kg bez
premedikace)

Sedativní
složka
v kombinované
anestezii
i.v.
intermitentní dávky
0,03-0,1 mg/kg nebo
kontinuální infuze
0,03-0,1 mg/kg/h
i.v.
dávky nižší než
doporučované pro dospělé
< 60 let

Sedace na
jednotce
intenzivní péče
(JIP)
i.v.
Nasycovací dávka: 0,03-0,3 mg/kg v dílčích dávkách
po 1-2,5 mg
Udržovací dávka: 0,03-0,2 mg/kg/h
i.v. u novorozenců s gestačním
věkem < 32 týdnů
0,03 mg/kg/h
i.v. u novorozenců s gestačním
věkem > 32 týdnů a u dětí do
měsíců
0,06 mg/kg/h
i.v. u pacientů ve věku
> 6 měsíců

Nasycovací dávka:
0,05-0,2 mg/kg
Udržovací dávka:
0,06-0,12 mg/kg/h

DÁVKOVÁNÍ PŘI SEDACI SE ZACHOVANÝM VĚDOMÍM
Při sedaci potřebné pro diagnostické a chirurgické výkony je midazolam podáván intravenózně.
Příslušná dávka se stanovuje individuálně. Přípravek nesmí být podáván rychle nebo bolusovou
injekcí, ale velikost dávky musí být titrována. Nástup sedativního účinku se může individuálně lišit
v závislosti na fyzickém stavu pacienta a použitém způsobu dávkování (např. rychlost podání, velikost
dávky). V případě nutnosti mohou být podle individuální potřeby podány další dávky. Nástup účinku
se projeví přibližně 2 minuty po injekci. Maximálního účinku je dosaženo přibližně za 5-10 minut.

Dospělí
Midazolam má být podáván pomalu jako intravenózní injekce rychlostí přibližně 1 mg za 30 sekund.
Dospělým mladším 60 let se úvodní dávka 2-2,5 mg podává 5 až 10 minut před začátkem výkonu.
V případě potřeby mohou být po úvodní dávce podány další dávky po 1 mg midazolamu. Průměrná
celková dávka je 3,5-7,5 mg. Podání celkové dávky vyšší než 5 mg obvykle není nutné.
U pacientů starších 60 let, oslabených či chronicky nemocných pacientů je úvodní dávka 0,5-1 mg
podávaná 5-10 minut před začátkem výkonu. V případě potřeby mohou být podány další dávky po
0,5-1 mg midazolamu. Jelikož u těchto pacientů může být maximální účinek dosažen pomaleji, musí
být dodatečné dávky midazolamu titrovány velmi pomalu a opatrně. Podání celkové dávky vyšší než
3,5 mg obvykle není nutné.

Pediatrická populace

Intravenózní podání: Dávky midazolamu jsou titrovány pomalu až do dosažení požadovaného
klinického účinku. Úvodní dávka je podávána 2-3 minuty. K plnému vyhodnocení sedativního účinku
je třeba počkat dalších 2-5 minut, než je zahájen zákrok nebo podána další dávka. Jestliže je nutné
zvýšit sedativní účinek, pokračuje se podáním dalších nízkých dávek až do dosažení požadované
úrovně sedace. U kojenců a dětí do 5 let mohou být potřeba výrazně vyšší dávky (mg/kg) než
u starších dětí a dospívajících.

• Děti ve věku do 6 měsíců: děti mladší než 6 měsíců jsou zvláště náchylné k rozvoji obstrukce
dýchacích cest a hypoventilaci. Proto se u dětí do 6 měsíců nedoporučuje použití sedace se
zachovaným vědomím.
• Pacienti ve věku 6 měsíců až 5 let: úvodní dávka je 0,05-0,1 mg/kg. K dosažení požadovaného
účinku může být potřeba podat dávku až 0,6 mg/kg. Nicméně celková dávka nemá překročit
mg. Vyšší dávky mohou zapříčinit prodlouženou sedaci a riziko hypoventilace.
• Děti ve věku 6-12 let: úvodní dávka je 0,025-0,05 mg/kg. Může být nezbytné podat celkovou
dávku 0,4 mg/kg (10 mg jako maximální dávku). Vyšší dávky mohou zapříčinit prodlouženou
sedaci a riziko hypoventilace.
• Děti ve věku 12-16 let: použije se dávkování doporučené u dospělých.

Rektální podání: Celková dávka midazolamu je obvykle 0,3-0,5 mg/kg. Roztok z ampulky se podává
rektálně pomocí plastového aplikátoru připojeného k injekční stříkačce. Jestliže je objem, který má být
podán, příliš malý, může být doplněn vodou do celkového objemu 10 ml. Celá dávka má být podána
najednou. Je třeba předejít opakovanému rektálnímu podání.
Rektální podání se nedoporučuje u dětí do 6 měsíců, protože je k dispozici pouze omezené množství
údajů týkajících se této věkové kategorie.

Intramuskulární podání: Dávky se pohybují v rozmezí od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obvykle není potřebná
celková dávka vyšší než 10,0 mg. Intramuskulární cesta podání má být použita pouze ve výjimečných
případech.
Protože je intramuskulární injekce bolestivá, preferuje se rektální podání.
U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg nejsou doporučovány roztoky midazolamu s koncentrací
vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace je třeba naředit na 1 mg/ml.


DÁVKOVÁNÍ PŘI ANESTEZII
PREMEDIKACE
Podání midazolamu bezprostředně před zákrokem vyvolává sedaci (hypnotický nebo anestetický
účinek a snížená úroveň vědomí) a eliminaci vzpomínek na předoperační období.
Midazolam může být podáván také v kombinaci s anticholinergiky. V tom případě je midazolam
podáván intravenózně nebo intramuskulárně (hluboko do svalu, 20-60 minut před indukcí anestezie),
u dětí je preferováno rektální podání (viz dále). Po podání premedikace musí být pacient pečlivě
a nepřetržitě sledován, protože citlivost na lék je individuální a mohou se objevit příznaky
předávkování.

Dospělí
Doporučená dávka používaná k předoperační sedaci a eliminaci vzpomínek na předoperační období je
u pacientů patřících do třídy I a II ASA hodnocení fyzického stavu a u pacientů mladších 60 let 1 až
mg intravenózně, opakovaná podle potřeby, nebo 0,07 až 0,1 mg/kg intramuskulárně. U pacientů
starších 60 let a u oslabených nebo chronicky nemocných pacientů musí být dávka snížena a upravena
podle konkrétního případu. Doporučená intravenózní úvodní dávka je 0,5 mg, která je v případě
potřeby pomalu zvýšena. Doporučená intramuskulární úvodní dávka je 0,025 až 0,05 mg/kg.
V případě souběžného podání narkotik má být dávka midazolamu snížena. Obvyklá dávka je 2 až
mg.

Pediatrická populace

Novorozenci a děti do 6 měsíců:
Tento přípravek není u dětí mladších 6 měsíců doporučen, protože je k dispozici pouze omezené
množství údajů.

Děti starší 6 měsíců
Rektální podání: Celková dávka midazolamu (obvykle v rozmezí od 0,3 do 0,5 mg/kg) má být podána
15-30 minut před navozením anestezie. Roztok z ampulky se podává rektálně pomocí plastového
aplikátoru připojeného k injekční stříkačce. Jestliže je objem, který má být podán, příliš malý, může
být přidána voda do celkového objemu 10 ml.

Intramuskulární podání: Intramuskulární podání je bolestivé, proto má být tento způsob podání použit
jen ve výjimečných případech. Je preferováno rektální podání. Osvědčené a bezpečné rozmezí
dávkování pro intramuskulární podání je 0,08 až 0,2 mg/kg. U dětí od 1 roku do 15 let jsou potřeba
proporcionálně vyšší dávky vztažené na tělesnou hmotnost než u dospělých.

U dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg nejsou doporučovány roztoky midazolamu s koncentrací
vyšší než 1 mg/ml. Vyšší koncentrace je třeba naředit na 1 mg/ml.

NAVOZENÍ ANESTEZIE
Dospělí
Individuální odpověď pacienta na podání midazolamu před ostatními anestetiky při navození anestezie
je různá. Dávka má být zvyšována titrací až do dosažení požadovaného účinku. Dávka se zvyšuje na
základě věku a klinického stavu pacienta. Pokud se midazolam používá před nebo v kombinaci
s dalšími přípravky podávanými k navození anestezie intravenózně nebo inhalačně, musí být úvodní
dávky všech těchto přípravků významně sníženy, někdy až na 25 % obvyklé úvodní dávky.
Požadované úrovně anestezie se dosahuje postupným zvyšováním dávky. Pro intravenózní navození
anestezie je midazolam podáván pomalu ve zvyšujících se dílčích dávkách. Každé dílčí množství
(maximálně 5 mg) má být podáváno během 20-30 sekund, ve 2minutových intervalech mezi dávkami.

• U premedikovaných dospělých mladších 60 let je obvykle dostačující dávka 0,15 až 0,2 mg/kg
podávaná intravenózně.
• U nepremedikovaných dospělých mladších 60 let může být použita vyšší dávka (0,3 až
0,35 mg/kg i.v.). Pokud je požadováno kompletní navození anestezie, mohou další dávky
odpovídat přibližně 25 % úvodní dávky pacienta. K navození anestezie mohou být rovněž
použita inhalační anestetika. U rezistentních případů může být pro navození anestezie použita
dávka až 0,6 mg/kg, ale tyto vyšší dávky mohou prodloužit zotavení z anestezie.

• U premedikovaných dospělých starších 60 let, u oslabených nebo chronicky nemocných
pacientů má být dávka významně snížena, např. až na 0,05-0,15 mg/kg, podávaná intravenózně
po dobu 20-30 sekund, přičemž se čeká 2 minuty na nástup účinku přípravku.
• U nepremedikovaných dospělých starších 60 let jsou k navození anestezie obvykle vyžadovány
vyšší dávky midazolamu: doporučená úvodní dávka je 0,15-0,3 mg/kg. U nepremedikovaných
oslabených pacientů nebo pacientů se závažným systémovým onemocněním se pro navození
anestezie obvykle podává méně midazolamu. Obecně je dostačující úvodní dávka
0,15-0,25 mg/kg.

SEDATIVNÍ SLOŽKA V KOMBINOVANÉ ANESTEZII
Dospělí
Midazolam může být podán jako sedativní komponenta v kombinované anestezii buď formou dalších
intermitentních malých i.v. dávek (v rozmezí 0,03 až 0,1 mg/kg), nebo kontinuální i.v. infuzí
(v rozmezí 0,03 až 0,1 mg/kg/h), obvykle v kombinaci s analgetiky. Dávka a intervaly mezi dávkami
se mění podle individuální reakce pacienta.
U dospělých starších 60 let, oslabených a chronicky nemocných pacientů jsou vyžadovány nižší
udržovací dávky.

SEDACE NA JEDNOTCE INTENZIVNÍ PÉČE
Požadované úrovně sedace je dosaženo postupnou titrací midazolamu, po které následuje buď
kontinuální infuze, nebo intermitentní bolus. Midazolam je podáván s ohledem na klinickou potřebu,
stav a věk pacienta a souběžnou medikaci (viz bod 4.5).

Dospělí
Intravenózní nasycovací dávka: 0,03 až 0,3 mg/kg podávaných pomalu v dílčích množstvích. Každou
dávku 1-2,5 mg je třeba podávat po dobu 20-30 sekund ve 2minutových intervalech mezi dávkami.
U pacientů s hypovolemií, vazokonstrikcí nebo hypotermií má být nasycovací dávka snížena nebo
vynechána. Pokud je midazolam podáván spolu se silnými analgetiky, má být analgetikum podáno
jako první. To umožní bezpečnou titraci sedativního účinku midazolamu, takže není ovlivňován sedací
způsobenou analgetikem.

Udržovací intravenózní dávka: pohybuje se v rozmezí od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. U pacientů
s hypovolemií, vazokonstrikcí nebo hypotermií má být udržovací dávka snížena. Úroveň sedace má
být pravidelně hodnocena. Dlouhodobá sedace může vést k toleranci vyžadující zvýšení dávky.

Pediatrická populace

Novorozenci a děti do 6 měsíců:
Midazolam je podáván jako intravenózní kontinuální infuze. Úvodní dávka je u novorozenců
s gestačním věkem nižším než 32 týdnů 0,03 mg/kg/h (0,5 μg/kg/min) a u novorozenců s gestačním
věkem vyšším než 32 týdnů jakož i u dětí do 6 měsíců 0,06 mg/kg/h (1 μg/kg/min).
Intravenózní nasycovací dávky se u předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí do 6 měsíců
nedoporučují, místo toho má být rychlost infuze v prvních hodinách podávání vyšší, aby bylo
dosaženo terapeutických koncentrací. Především v prvních 24 hodinách aplikace má být rychlost
infuze často a pečlivě hodnocena za účelem stanovení nejnižší možné účinné dávky a prevence lékové
kumulace.
Je nutné pečlivě monitorovat frekvenci dýchání a saturaci kyslíkem.

Děti starší 6 měsíců:
U intubovaných a ventilovaných dětí se k dosažení požadovaného klinického účinku podává
nasycovací i.v. dávka 0,05-0,2 mg/kg pomalu po dobu minimálně 2-3 minut.
Midazolam nesmí být aplikován jako rychlá intravenózní injekce. Po nasycovací dávce je midazolam
podáván jako kontinuální infuze rychlostí 0,06 až 0,12 mg/kg/h (1-2 μg/kg/min). Pokud je třeba, může
být rychlost infuze zvýšena nebo snížena (obecně 25 % úvodní nebo následné rychlosti infuze) nebo
se k udržení či zvýšení požadovaného účinku podávají další dávky midazolamu intravenózně.
Pokud je infuze midazolamu podávána hemodynamicky nestabilním pacientům, musí být obvyklá
nasycovací dávka titrována po malých dávkách za pečlivého monitorování hemodynamických alterací

(např. hypotenze) u pacienta. Tito pacienti jsou citlivější na respirační depresi způsobenou
midazolamem a je nutné pečlivé sledování frekvence dýchání a saturace kyslíkem.

U předčasně narozených dětí, novorozenců a dětí s tělesnou hmotností nižší než 15 kg se použití
roztoku midazolamu s koncentrací vyšší než 1 mg/ml nedoporučuje. Vyšší koncentrace musí být
naředěny na hodnotu 1 mg/ml.

Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 30 ml/min) může být
podání midazolamu doprovázeno prohloubenou a prodlouženou sedací i s možnou klinicky
významnou respirační a kardiovaskulární depresí.
Midazolam se proto má u této skupiny pacientů pečlivě dávkovat a titrovat k dosažení požadovaného
účinku (viz bod 4.4).

U pacientů se selháním ledvin (clearance kreatininu < 10 ml/min) je farmakokinetika nevázaného
midazolamu po jednorázové intravenózní dávce podobná té u zdravých dobrovolníků. Nicméně po
dlouhodobé infuzi pacientům na jednotce intenzivní péče (JIP) byla průměrná doba trvání sedativního
účinku u populace s renálním selháním mnohem delší, s největší pravděpodobností v důsledku
akumulace 1‘-hydroxymidazolam-glukuronidu (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Porucha funkce jater snižuje clearance intravenózně podávaného midazolamu a následně zvyšuje
terminální poločas. To může vést k silnějšímu a delšímu klinickému účinku. Požadovanou dávku
midazolamu je možné snížit a je třeba zajistit řádné monitorování vitálních funkcí pacienta (viz
bod 4.4).

Pediatrická populace

Viz výše a bod 4.4.

Způsob podání
Intravenózní, intramuskulární a rektální podání.
Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na midazolam, benzodiazepiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou
v bodě 6.1.
Použití tohoto léčivého přípravku k sedaci se zachovaným vědomím u pacientů se závažným
respiračním selháním nebo akutní respirační depresí.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Midazolam má být podáván pouze zkušenými lékaři na pracovišti plně vybaveném zařízením pro
monitorování a podporu dýchacích a kardiovaskulárních funkcí, nebo osobami speciálně vyškolenými
v rozpoznání a postupech léčby nežádoucích účinků, zahrnujících respirační a srdeční resuscitaci. Byly
hlášeny závažné kardiorespirační nežádoucí účinky zahrnující respirační depresi, apnoi, respirační
zástavu a/nebo srdeční zástavu. Tyto život ohrožující komplikace jsou častější, pokud je injekce
aplikována příliš rychle nebo pokud je podána příliš vysoká dávka (viz bod 4.8).

Benzodiazepiny se nedoporučují k primární léčbě psychotického onemocnění.

Zvláštní opatrnosti je zapotřebí při navození sedace se zachovaným vědomím u pacientů s poruchou
funkce dýchání.


Pediatričtí pacienti do 6 měsíců jsou zvláště náchylní k obstrukci dýchacích cest a hypoventilaci. Proto
je nezbytná titrace po malých dílčích dávkách do dosažení klinického účinku a pečlivé sledování
frekvence dýchání a saturace kyslíkem.
Pokud je midazolam používán k premedikaci, musí být pacient pečlivě sledován, protože existují
rozdíly v individuální citlivosti a mohou se objevit příznaky předávkování.

Speciální pozornost je nutné věnovat při podávání midazolamu pacientům s vysokým rizikem:
- dospělí pacienti starší 60 let;
- chronicky nemocní nebo oslabení pacienti, např.:
- pacienti s chronickou respirační insuficiencí,
- pacienti s chronickým renálním selháním,
- pacienti s poruchou funkce jater (u pacientů s těžkou poruchou funkce jater mohou
benzodiazepiny navodit nebo zhoršit encefalopatii),
- pacienti s poruchou kardiální funkce,
- pediatričtí pacienti, zejména s kardiovaskulární nestabilitou.

Vysoce rizikovým pacientům se musí podávat nižší dávky (viz bod 4.2) a musí být kontinuálně
monitorováni, aby byly zachyceny časné známky alterace vitálních funkcí.
Podobně jako u jiných léčivých přípravků, které tlumí CNS a/nebo mají myorelaxační účinky, je při
podávání midazolamu pacientům s onemocněním myasthenia gravis vyžadována zvláštní opatrnost.

Tolerance
Při použití midazolamu k dlouhodobé sedaci na jednotce intenzivní péče byla hlášena určitá ztráta jeho
účinnosti.

Závislost
Pokud je midazolam používán k dlouhodobé sedaci na jednotce intenzivní péče, je třeba vzít v úvahu
možnost rozvoje fyzické závislosti. Riziko rozvoje závislosti roste s vyššími dávkami a dobou trvání
léčby; je také vyšší u pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu a/nebo drog (viz bod 4.8).

Abstinenční příznaky
Během prodloužené léčby midazolamem na jednotce intenzivní péče se může rozvinout fyzická
závislost. Proto náhlé ukončení léčby vede k abstinenčním příznakům. Mohou se objevit následující
příznaky: bolesti hlavy, průjem, bolest svalů, úzkost, tenze, neklid, zmatenost, podrážděnost, poruchy
spánku, změny nálady, halucinace a konvulze. V závažných případech mohou nastat následující
příznaky: depersonalizace, necitlivost a brnění končetin, přecitlivělost na světlo, hluk a fyzický
kontakt. Protože riziko abstinenčních příznaků je větší po náhlém ukončení léčby, je doporučováno
postupné snižování dávek.

Amnézie
Při terapeutických dávkách se může objevit anterográdní amnézie, při vyšších dávkách se riziko
zvyšuje (v některých případech je tento efekt velice žádoucí, například před a při chirurgických
a diagnostických výkonech), její trvání je přímo úměrné velikosti podané dávky. Prolongovaná
amnézie může způsobit problémy u ambulantních pacientů, kteří jsou po zákroku propouštěni domů.
Po parenterálním podání midazolamu mají být pacienti propouštěni z nemocnice nebo posláni do
ordinace pouze s doprovodem.

Paradoxní reakce
Při podávání midazolamu byly hlášeny paradoxní reakce jako například neklid, agitovanost,
podrážděnost, mimovolní pohyby (včetně tonických/klonických křečí a svalového třesu),
hyperaktivita, hostilita, bludy, vztek, agresivita, úzkost, noční můry, halucinace, psychózy, nevhodné
chování a jiné nežádoucí účinky na chování, paroxysmální podrážděnost a útočnost. Tyto reakce se
mohou objevit po podání vysokých dávek a/nebo po rychlé aplikaci přípravku. Vyšší prevalence
těchto reakcí byla pozorována u dětí a starších pacientů. V případě těchto reakcí je nutné zvážit
vysazení přípravku.

Změněná eliminace midazolamu

Změněná eliminace midazolamu může být způsobena sloučeninami, které inhibují nebo indukují
izoenzym CYP3A4, a může být potřebné odpovídajícím způsobem upravit dávku midazolamu (viz
bod 4.5).

Doba eliminace midazolamu může být prodloužena také u pacientů s poruchou funkce jater, nízkým
srdečním výdejem a u novorozenců (viz bod 5.2).

Spánková apnoe
Ampulky midazolamu mají být u pacientů se syndromem spánkové apnoe používány s extrémní
opatrností a pacienti musí být pravidelně sledováni.

Předčasně narozené děti a novorozenci
Vzhledem ke zvýšenému riziku apnoe je při sedaci předčasně narozených a neintubovaných
novorozenců vyžadována extrémní opatrnost. Je potřeba pečlivě sledovat frekvenci dýchaní a saturaci
kyslíkem.

U novorozenců je nutné se vyvarovat rychlé injekci.
Novorozenci mají nezralé orgány a/nebo sníženou funkci orgánů a jsou proto citlivější na hluboké
a/nebo prodloužené respirační účinky midazolamu.
U dětí s kardiovaskulární nestabilitou byly hlášeny nežádoucí hemodynamické účinky; u těchto
pacientů je nutné se vyvarovat rychlému intravenóznímu podání přípravku.

Pediatričtí pacienti mladší 6 měsíců
U těchto pacientů je midazolam indikován pouze pro navození sedace na jednotce intenzivní péče.
Děti do 6 měsíců jsou obzvlášť predisponované k rozvoji obstrukce dýchacích cest a hypoventilaci.
Proto je k dosažení klinického účinku nutná titrace po malých dílčích dávkách a pečlivé monitorování
frekvence dýchání a saturace kyslíkem (viz také výše bod „Předčasně narozené děti a novorozenci“).

Souběžné užívání alkoholu / látek tlumících CNS
Souběžnému použití midazolamu s alkoholem a/nebo látkami tlumícími CNS je třeba se vyvarovat. Při
souběžném použití může dojít ke zvýšení klinického účinku midazolamu způsobujícímu hlubokou
sedaci, která může mít za následek kóma nebo smrt, nebo klinicky relevantní respirační depresi (viz
bod 4.5).

Riziko plynoucí ze souběžného podávání s opioidy
Souběžné podávání přípravku Midazolam Kalceks a opioidů může vést k sedaci, respirační depresi,
kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je současné předepisování sedativ, jako jsou
benzodiazepiny nebo jim podobné látky (jako přípravek Midazolam Kalceks), spolu s opioidy
vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby. V případě rozhodnutí předepsat
přípravek Midazolam Kalceks souběžně s opioidy, je nutné předepsat nejnižší účinnou dávku na
nejkratší možnou dobu léčby (viz také obecné doporučení dávkování v bodě 4.2).
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Zneužívání alkoholu nebo drog v anamnéze
U pacientů s anamnézou zneužívání alkoholu nebo drog je třeba vyvarovat se podávání midazolamu
stejně jako jiných benzodiazepinů.

Kritéria pro propuštění z péče
Po podání midazolamu mohou být pacienti propuštěni z nemocnice nebo posláni do ambulance pouze
na základě doporučení ošetřujícího lékaře a v doprovodu jiné osoby. Pacient nesmí být po propuštění
ponechán bez dozoru.

Pomocné látky
Midazolam Kalceks 1 mg/ml

V denní dávce do 6,5 ml tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud se podává denní dávka 6,6 ml nebo vyšší (odpovídající
více než 1 mmol sodíku), je třeba vzít v úvahu následující: Tento léčivý přípravek obsahuje 3,5 mg
sodíku v jednom ml roztoku, což odpovídá 0,18 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

Midazolam Kalceks 5 mg/ml
V denní dávce do 7,3 ml tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Pokud se podává denní dávka 7,4 ml nebo vyšší (odpovídající
více než 1 mmol sodíku), je třeba vzít v úvahu následující: Tento léčivý přípravek obsahuje 3,15 mg
sodíku v jednom ml roztoku, což odpovídá 0,16 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku
potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Midazolam je metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 3A4 (CYP3A4, CYP3A5).
Inhibitory a induktory izoenzymu CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo respektive snižovat
plazmatické koncentrace a následně i účinky midazolamu, což vyžaduje příslušně upravit potřebnou
dávku.

Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A4 se více projevují při perorálním než
při intravenózním podání midazolamu, zejména proto, že CYP3A4 se vyskytuje také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance, tak
biologická dostupnost, zatímco při parenterálním podání je efektivní pouze změna systémové
clearance. Po jednorázové intravenózní dávce midazolamu je v důsledku inhibice CYP3A4 změna
maximálního klinického efektu menší, zatímco trvání jeho účinku může být prodlouženo. Avšak po
déletrvajícím podávání midazolamu se inhibicí izoenzymu CYP3A4 zvyšuje rozsah i trvání účinku.

Nejsou k dispozici žádné studie zabývající se účinkem modulace CYP3A4 na farmakokinetiku
midazolamu po rektálním a intramuskulárním podání. Očekává se, že tyto interakce jsou méně
výrazné pro rektální podání než pro perorální cestu, protože se obchází gastrointestinální trakt,
zatímco po intramuskulárním podání se účinky modulace CYP3A4 podstatně neliší od účinků
pozorovaných při intravenózním podání.

Z těchto důvodů se během užívání midazolamu doporučuje důkladné monitorování klinického účinku
a vitálních funkcí s přihlédnutím k tomu, že klinický účinek midazolamu může být silnější a trvat déle
po souběžném podání CYP3A4 inhibitoru, i když je podán pouze jednou. Zejména podávání vysokých
dávek nebo déletrvajících infuzí midazolamu pacientům, kteří užívají silné inhibitory CYP3A4 (např.
během intenzivní péče), může mít za následek dlouhodobé hypnotické účinky, zpomalené zotavení
z anestezie a respirační depresi, proto je nutná úprava dávkování. Při souběžném podání s induktorem
CYP3A může být účinek midazolamu slabší a kratší a může být vyžadována vyšší dávka.

S ohledem na indukci CYP3A4 je třeba vzít v úvahu, že indukční proces vyžaduje několik dní pro
dosažení maximálního účinku a několik dní také trvá, než odezní. Na rozdíl od několikadenní léčby
induktorem vede krátkodobá léčba k méně zjevným interakcím s midazolamem. Avšak při užití
silných induktorů nelze významnou indukci vyloučit ani po krátkodobé léčbě. Není známo, že by
midazolam měnil farmakokinetiku jiných léků.

Léky inhibující CYP3A:
Azolová antimykotika:
• Ketokonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podaného midazolamu 5násobně
a terminální poločas prodlužuje zhruba 3násobně. Souběžné parenterální podání midazolamu
s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A, má být prováděno na jednotce intenzivní péče
nebo v podobném zařízení, kde je možné zajistit důkladné klinické monitorování a odpovídající
lékařskou péči v případě respirační deprese a/nebo prodloužené sedace. Má se také zvážit
postupné dávkování nebo úprava dávkování, zejména pokud je podána více než jedna

intravenózní dávka midazolamu. Stejné doporučení platí i pro další azolová antimykotika (viz
dále), neboť i zde byly hlášeny zvýšené sedativní účinky intravenózně podávaného midazolamu,
i když v menším rozsahu.
• Vorikonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu
3-4násobně a eliminační poločas prodlužuje také přibližně 3násobně.
• Flukonazol stejně jako itrakonazol zvyšují plazmatické koncentrace intravenózně podávaného
midazolamu 2-3násobně, itrakonazol současně prodlužuje terminální poločas 2,4násobně
a flukonazol 1,5násobně.
• Posakonazol zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu přibližně
2násobně.

Je třeba mít na paměti, že po perorálním podání midazolamu bude jeho expozice významně vyšší než
ve výše uvedených případech, zejména při souběžném podání s ketokonazolem, itrakonazolem
a vorikonazolem.

Ampulky midazolamu nejsou určeny k perorálnímu podání.

Makrolidová antibiotika
• Erythromycin zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu přibližně
1,6-2násobně a současně prodlužuje terminální poločas midazolamu 1,5-1,8násobně.
• Klarithromycin zvyšuje plazmatické koncentrace midazolamu až 2,5násobně a prodlužuje
terminální poločas 1,5-2násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Telithromycin zvýšil plazmatické hladiny perorálního midazolamu 6násobně.
• Roxithromycin: Ačkoli nejsou dostupné údaje o účinku roxithromycinu na intravenózně
podávaný midazolam, mírný účinek na terminální poločas perorálně užitých tablet midazolamu
(prodloužení o přibližně 30 %) naznačuje, že účinky roxithromycinu na intravenózně podávaný
midazolam budou méně významné.

Intravenózní anestetika
• Rozložení intravenózního midazolamu bylo změněno také intravenózním propofolem (AUC
a poločas se zvýšily 1,6násobně).

Inhibitory HIV proteáz
• Sachinavir a další inhibitory HIV (virus lidské imunodeficience) proteáz: Souběžné podávání
inhibitorů proteáz může zapříčinit významné zvýšení koncentrace midazolamu. Souběžné
podání ritonavirem potencovaného lopinaviru zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně
podaného midazolamu 5,4násobně, přičemž podobný vzestup se týká i terminálního poločasu.
Při souběžném podávání parenterálního midazolamu s inhibitory HIV proteáz je třeba dodržet
stejný léčebný postup, jako je popsán výše pro azolová antimykotika, ketokonazol.
• Inhibitory proteáz viru hepatitidy C (HCV): Boceprevir a telaprevir snižují clearance
midazolamu. Tento účinek má za následek 3,4násobné zvýšení AUC midazolamu po i.v. podání
a prodloužení eliminačního poločasu 4násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Na základě údajů pro další inhibitory CYP3A4 lze očekávat, že plazmatické koncentrace
midazolamu budou významně vyšší, pokud je midazolam podáván perorálně. Proto inhibitory
proteáz nemají být používány souběžně s perorálně podávaným midazolamem.

Blokátory kalciových kanálů
• Diltiazem: Podání jednorázové dávky diltiazemu pacientům podstupujícím bypass koronární
tepny zvyšuje plazmatickou koncentraci intravenózně podaného midazolamu přibližně o 25 %
a prodlužuje terminální poločas o 43 %. To byl méně než 4násobný vzestup pozorovaný po
perorálním podání midazolamu.


Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Verapamil zvyšuje plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu 3násobně.
Terminální poločas midazolamu se prodlužuje o 41 %.

Různé léky / rostlinné přípravky
• Souběžné podávání atorvastatinu zvyšuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného
midazolamu 1,4násobně ve srovnání s kontrolní skupinou.
• Intravenózní fentanyl je slabým inhibitorem eliminace midazolamu: AUC a poločas i.v.
midazolamu se v přítomnosti fentanylu zvyšuje 1,5násobně.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Nefazodon zvyšuje plazmatické koncentrace perorálně podávaného midazolamu 4,6násobně
a prodlužuje terminální poločas 1,6násobně.
• Ukázalo se, že inhibitory tyrosinkinázy jsou silnými inhibitory CYP3A in vitro (imatinib,
lapatinib) nebo in vivo (idelalisib). Po souběžném podání idelalisibu se expozice perorálního
midazolamu zvyšuje průměrně 5,4násobně.
• Antagonisté NK1 receptoru (aprepitant, netupitant, kasoprepitant) v závislosti na dávce zvyšují
plazmatickou koncentraci perorálního midazolamu až 2,5-3,5násobně a zvyšují terminální
poločas přibližně 1,5-2násobně.
• U celé řady léků nebo rostlinných přípravků byla pozorována slabá interakce s eliminací
midazolamu s doprovodnými změnami jeho expozice (< 2násobná změna AUC) (everolimus,
cyklosporin, simeprevir, propiverin). Očekává se, že tyto slabé interakce budou po i.v. podání
dále oslabeny.

Léky indukující CYP3A
• Rifampicin snižuje plazmatické koncentrace intravenózně podávaného midazolamu o 60 % po
dnech podávání rifampicinu v dávce 600 mg/den. Terminální poločas je snížen o přibližně
50 až 60 %.
• Tikagrelor je slabým induktorem CYP3A, ale má pouze malé účinky na expozice intravenózně
podávaného midazolamu (-12 %) a 4-hydroxymidazolamu (-23 %).

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• U zdravých jedinců snižoval rifampicin plazmatickou koncentraci perorálně podávaného
midazolamu o 96 % a jeho psychomotorické účinky tedy téměř zanikají.
• Karbamazepin / fenytoin: Opakované dávky karbamazepinu nebo fenytoinu snižují
plazmatickou koncentraci perorálního midazolamu až o 90 % a terminální poločas se zkracuje
o 60 %.
• Velmi silná indukce CYP3A4 pozorovaná po mitotanu nebo enzalutamidu má za následek
hluboký a dlouhotrvající pokles hladin midazolamu u pacientů s nádorovým onemocněním.
AUC perorálně podaného midazolamu klesla na 5 % (u mitotanu) a 14 % (u enzalutamidu)
normálních hodnot.
• Klobazam a efavirenz jsou slabé induktory metabolismu midazolamu a snižují AUC mateřské
sloučeniny o přibližně 30 %. Vzniká 4-5násobný vzestup poměru aktivního metabolitu (1‘-
hydroxymidazolamu) vůči mateřské sloučenině, klinický význam tohoto jevu však není známý.
• Vemurafenib moduluje CYP izoenzymy a mírně indukuje CYP3A4: podání opakovaných dávek
mělo za následek průměrný pokles expozice perorálního midazolamu o 39 % (až 80 %
u jednotlivých osob).

Rostlinné přípravky a potraviny
• Třezalka tečkovaná snižuje plazmatické koncentrace midazolamu přibližně o 20-40 %
a současně zkracuje jeho terminální poločas přibližně o 15-17 %. Indukční účinek na CYP3Ase může lišit v závislosti na konkrétním extraktu třezalky tečkované.

Doplňující informace z perorálního podání midazolamu
• Kvercetin (přítomný také v Ginkgu bilobě) a ženšen pravý (Panax ginseng) mají slabé enzym
indukující účinky a snížily expozici midazolamu po perorálním podání o přibližně 20-30 %.


Akutní vytěsnění z proteinů
• Kyselina valproová: nelze vyloučit zvýšené koncentrace volného midazolamu způsobené
vytěsněním z vazebních míst plazmatických proteinů kyselinou valproovou, ale klinická
relevance této interakce není známa.

Farmakodynamické interakce
Souběžné podávání midazolamu s dalšími sedativy / hypnotiky a látkami tlumícími CNS (včetně
alkoholu) se pravděpodobně projeví zesílenou sedací a kardiorespirační depresí.
Jako příklady těchto látek je možné uvést opioidní deriváty (užívané jako analgetika, antitusika nebo
substituční léčba), antipsychotika, další benzodiazepiny používané jako anxiolytika nebo hypnotika,
barbituráty, propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, H1-antihistaminika a centrálně
působící antihypertenziva.

Opioidy
Souběžné užívání sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné léky (jako přípravek
Midazolam Kalceks), spolu s opioidy zvyšuje riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti
v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je nutné omezit dávkování a dobu trvání jejich
souběžného užívání (viz bod 4.4).

Alkohol může významně zesílit sedativní účinek midazolamu. Při podávání midazolamu je požití
alkoholu přísně zakázáno (viz bod 4.4).
Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci inhalačních anestetik.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
K hodnocení bezpečnosti midazolamu během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinek, ale při podání jiných benzodiazepinů byl popsán
toxický účinek na plod. O použití přípravku během prvních dvou trimestrů těhotenství nejsou
k dispozici žádné údaje.
Bylo naznačeno zvýšené riziko vrozené malformace spojené s používáním benzodiazepinů během
prvního trimestru těhotenství.
Po podání vysokých dávek midazolamu v posledním trimestru těhotenství, v průběhu porodu nebo
jako indukční látky v anestezii při císařském řezu bylo hlášeno, že způsobuje nežádoucí účinky
u matky i plodu (riziko inhalace u matky, nepravidelnosti srdeční frekvence plodu, hypotonie,
zhoršené sání, hypotermie a respirační deprese u novorozence).
Navíc u dětí narozených matkám, které během poslední fáze těhotenství chronicky užívaly
benzodiazepiny, se může vyvinout fyzická závislost a v postnatálním období u nich existuje jisté
riziko rozvoje abstinenčních příznaků.
Z těchto důvodů midazolam nemá být během těhotenství používán, pokud to není nezbytně nutné. Je
vhodnější nepoužívat ho při císařském řezu.
V případě použití midazolamu při jakémkoli chirurgickém výkonu v blízkosti termínu porodu musí
být zváženo riziko pro novorozence.

Kojení
Midazolam v malých množstvích prostupuje do mateřského mléka. Kojící matky mají být poučeny
o přerušení kojení na 24 hodin po podání midazolamu.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o fertilitě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Midazolam má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.


Schopnost řídit a obsluhovat stroje mohou být nežádoucím způsobem ovlivněny sedací, amnézií,
sníženou pozorností a zhoršenou funkcí svalstva. Před podáním midazolamu má být pacient poučen,
že nesmí řídit dopravní prostředky či obsluhovat stroje, dokud nedojde k úplnému zotavení
z anestezie. Lékař určí, kdy bude možné tyto aktivity opět vykonávat. Doporučuje se, aby byl pacient
po propuštění z nemocnice domů doprovázen jinou osobou.

Pravděpodobnost poruch bdělosti se zvyšuje v případě nedostatečného spánku nebo konzumace
alkoholu (viz bod 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Kategorie četností nežádoucích účinků podle databáze MedDRA jsou následující:
velmi časté: ≥ 1/10;
časté: ≥ 1/100 až < 1/10;
méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100;
vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000;
velmi vzácné: < 1/10 000;
není známo: z dostupných údajů nelze určit.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny po injekčním podání midazolamu:

Poruchy imunitního systému
četnost není známa Hypersenzitivita, angioedém, anafylaktický šok
Psychiatrické poruchy
četnost není známa Stav zmatenosti, dezorientace, poruchy emocí a nálady, změny
libida
Paradoxní reakce* zahrnující neklid, agitovanost, podrážděnost,
nervozitu, hostilitu, vztek, agresivitu, úzkost, noční můry,
abnormální sny, halucinace, psychózy, nevhodné chování nebo jiné
nežádoucí účinky na chování, paroxysmální podrážděnost
Fyzická závislost na léku a syndrom z vysazení léku
Abúzus
Poruchy nervového systému
četnost není známa Mimovolní pohyby (včetně tonických/klonických pohybů
a svalového třesu)*, hyperaktivita*
Sedace (prodloužená a pooperační), snížená bdělost, somnolence,
bolest hlavy, závrať, ataxie, anterográdní amnézie**, jejíž délka
trvání přímo souvisí s podanou dávkou
U předčasně narozených dětí a novorozenců byly hlášeny křeče
Křeče po vysazení léku
Srdeční poruchy
četnost není známa Srdeční zástava, bradykardie
Cévní poruchy
četnost není známa Hypotenze, vazodilatace, tromboflebitida, trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
četnost není známa Respirační deprese, apnoe, respirační zástava, dyspnoe,
laryngospasmus, škytavka
Gastrointestinální poruchy
četnost není známa Nauzea, zvracení, zácpa, sucho v ústech
Poruchy kůže a podkožní tkáně
četnost není známa Kožní vyrážka, kopřivka, pruritus
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
četnost není známa Únava, erytém v místě injekce, bolest v místě injekce
Poranění, otravy a procedurální komplikace

četnost není známa Pády, zlomeniny***
Sociální okolnosti
četnost není známa Útočnost*
* Paradoxní reakce byly hlášeny především u dětí a starších pacientů (viz bod 4.4).
** Anterográdní amnézie může přetrvávat až do konce zákroku a v ojedinělých případech byla hlášena
i prodloužená amnézie (viz bod 4.4).
*** U pacientů užívajících benzodiazepiny byly hlášeny případy pádů a zlomenin. Riziko pádů
a zlomenin se zvyšuje u pacientů užívajících současně sedativa (včetně alkoholických nápojů)
a u starších pacientů.

Porucha funkce ledvin: U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin existuje vyšší pravděpodobnost
nežádoucích účinků (viz bod 4.2).

Závislost: Midazolam, a to i v terapeutických dávkách, může vést ke vzniku fyzické závislosti. Po
déletrvajícím intravenózním podávání může ukončení léčby (zejména náhlé ukončení) vést k rozvoji
abstinenčních příznaků, včetně křečí po vysazení léku (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy abúzu léku.
Vyskytly se závažné kardiorespirační nežádoucí účinky. Život ohrožující komplikace jsou
pravděpodobnější u dospělých starších 60 let a u pacientů s preexistující respirační insuficiencí nebo
narušenou srdeční funkcí, zejména po příliš rychlé aplikaci nebo po podání vysoké dávky (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Stejně jako ostatní benzodiazepiny midazolam často způsobuje ospalost, ataxii, dysartrii a nystagmus.
Pokud je přípravek používán samostatně, je předávkování midazolamem zřídka život ohrožující, může
však způsobit areflexii, apnoi, hypotenzi, kardiorespirační depresi a ve vzácných případech kóma.
Kóma obvykle přetrvává několik hodin, ale může být protrahované a cyklické, zejména u starších
pacientů. Respirační deprese navozená benzodiazepiny je závažnější u pacientů s respiračním
onemocněním. Benzodiazepiny zesilují účinek jiných látek tlumících centrální nervový systém, včetně
alkoholu.

Léčba
V závislosti na klinickém stavu pacienta mají být monitorovány vitální funkce pacienta a zahájena
podpůrná léčba. Pacienti mohou vyžadovat především symptomatickou léčbu kardiorespiračních
účinků nebo účinků na centrální nervový systém.
Při perorálním podání se má vhodnou metodou, např. podáním aktivního uhlí během 1-2 hodin,
zabránit další absorpci. Při užívání aktivního uhlí je u ospalých pacientů nezbytné zajistit dýchací
cesty. V případě smíšeného příjmu lze zvážit provedení výplachu žaludku, nicméně nejedná se
o standardní opatření.
Jestliže je deprese centrálního nervového systému závažná, je třeba zvážit použití flumazenilu,
antagonisty benzodiazepinů. Je možné ho podat pouze za přísně monitorovaných podmínek.
Flumazenil má krátký poločas (přibližně hodinu), proto musí být pacienti, jimž je flumazenil podáván,
důkladně monitorování i po odeznění jeho účinku. Flumazenil musí být užíván s extrémní opatrností,
pokud pacient užívá léky snižující práh záchvatů (např. tricyklická antidepresiva). Další informace
o správném použití jsou uvedeny v souhrnu údajů pro flumazenil.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypnotika a sedativa, benzodiazepinové deriváty, ATC kód: N05CD
Midazolam je derivát ze skupiny imidazobenzodiazepinů. Jeho volná báze je lipofilní substance
s nízkou rozpustností ve vodě.
Bazický dusík v pozici 2 imidazobenzodiazepinového kruhu umožňuje midazolamu vytvářet soli
s kyselinami rozpustné ve vodě, čímž vzniká stabilní a dobře tolerovaný injekční nebo infuzní roztok.

Mechanismus účinku
Centrální působení benzodiazepinů je zprostředkováno posílením GABAergní neurotransmise na
inhibičních synapsích. Afinita GABA receptoru k neurotransmiterům je v přítomnosti benzodiazepinů
zvýšena prostřednictvím pozitivní alosterické modulace, která má za následek vyšší působení
uvolněné GABA na postsynaptický transmembránový průtok chloridových iontů.

Farmakodynamické účinky
Farmakologický účinek midazolamu je charakterizován rychlým nástupem a krátkým trváním kvůli
rychlé metabolické transformaci během krátké doby. Midazolam má výrazný sedativní a spánek
navozující účinek. Má také anxiolytické, antikonvulzivní a myorelaxační účinky.
Po jednorázových a/nebo opakovaných dávkách midazolam zhoršuje psychomotorické funkce, ale
způsobuje minimální hemodynamické změny.
Po intramuskulárním nebo intravenózním podání se objevuje krátkodobá anterográdní amnézie
(pacient si nepamatuje události, které se odehrály v době nejvyšší účinnosti látky).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce po intramuskulárním podání
Midazolam je ze svalové tkáně rychle a kompletně absorbován. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost po intramuskulárním podání je více než
90 %.

Absorpce po rektálním podání
Midazolam je po rektálním podání absorbován rychle. Maximální plazmatické koncentrace je
dosaženo během 30 minut. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 50 %.

Distribuce
Po intravenózním podání midazolamu se na křivce plazmatické koncentrace v čase vytváří jedna nebo
dvě odlišné distribuční fáze. Distribuční objem v rovnovážném stavu je 0,7 až 1,2 l/kg.
Midazolam je z 96-98 % vázán na plazmatické bílkoviny, zejména albumin. Midazolam pomalu
a v malých množstvích přestupuje do cerebrospinálního moku. U člověka bylo také prokázáno, že
midazolam pomalu přestupuje placentární bariérou do fetálního oběhu. Malá množství midazolamu
byla detekována v mateřském mléce. Midazolam není substrátem transportérů léčiv.

Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Odhaduje se, že frakce dávky metabolizovaná
játry je 30-60 %. Midazolam je hydroxylován izoenzymy cytochromu P450 CYP3A4 a CYP3A5. Jeho
hlavním metabolitem v plazmě i moči je 1‘-hydroxymidazolam.
Plazmatické koncentrace 1‘-hydroxymidazolamu představují 12 % koncentrace mateřské sloučeniny.
1‘-hydroxymidazolam je farmakologicky aktivní, ale jen s minimálním přispěním (kolem 10 %)
k celkovému efektu intravenózního midazolamu.

Eliminace
U zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje mezi 1,5 a 2,5 hodinami.
Plazmatická clearance je v rozmezí 300 až 500 ml/min. Midazolam je vylučován převážně ledvinami
(60-80 % dávky podané injekčně) jako 1‘-hydroxymidazolam konjugovaný glukuronidem. Méně než

% dávky se močí vyloučí v nezměněné podobě. Eliminační poločas 1‘-hydroxymidazolamu je kratší
než 1 hodina. Kinetika eliminace midazolamu podávaného intravenózní infuzí je podobná té po
bolusové injekci. Opakované podávání midazolamu neindukuje enzymy metabolizující léčivo.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů
Starší pacienti
U dospělých pacientů starších 60 let může být eliminační čas prodloužen až 4násobně.

Pediatrická populace

Zatímco absorpce po rektálním podání midazolamu je podobná u dětí i u dospělých, biologická
dostupnost u dětí je nižší (5-18 %). Ve srovnání s dospělými je u dětí ve věku 3-10 let eliminační
poločas po intravenózním a rektálním podání kratší (1-1,5 hodiny). Tento rozdíl odpovídá zvýšené
metabolické clearance u dětí.

Novorozenci
Eliminační poločas je u novorozenců průměrně 6-12 hodin, pravděpodobně jako důsledek nezralosti
jater, a clearance je snížena. U novorozenců s poruchou funkce jater a ledvin spojenou s asfyxií je
riziko vytváření neočekávaně vysokých sérových koncentrací midazolamu způsobené významně
sníženou a variabilní clearance (viz bod 4.4).

Obézní pacienti
Průměrný poločas je u obézních pacientů delší než u pacientů neobézních (5,9 versus 2,3 hodiny). Je
to důsledek přibližně 50% zvýšení distribučního objemu vztaženého na celkovou tělesnou hmotnost.
Clearance se u obézních a neobézních pacientů významně nemění.

Pacienti s poruchou funkce jater
Eliminační poločas může být u cirhotických pacientů v porovnání se zdravými dobrovolníky delší
a clearance nižší (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu glukuronid 1‘-
hydroxymidazolam, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
kumuluje. Tato kumulace vede k prodloužené sedaci. Proto má být midazolam podáván s opatrností
a titrován k dosažení požadovaného účinku (viz bod 4.4).

Kriticky nemocní pacienti
Eliminační poločas midazolamu je u kriticky nemocných pacientů prodloužen až 6násobně.

Pacienti se srdeční insuficiencí
U pacientů s kongestivním srdečním selháním je eliminační poločas ve srovnání se zdravými subjekty
delší (viz bod 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neexistují žádné další relevantní preklinické údaje určené předepisujícímu lékaři, které by byly nad
rámec údajů popsaných v jiných bodech tohoto souhrnu údajů o přípravku.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Koncentrovaná kyselina chlorovodíková
Chlorid sodný
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci


6.2 Inkompatibility

Midazolam Kalceks se nesmí ředit 6% roztokem Macrodex v glukóze.
Midazolam Kalceks nesmí být mísen s alkalickými injekčními roztoky.
Midazolam se sráží v roztocích obsahujících hydrogenuhličitan.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 3 roky
Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 5 let

Po otevření ampulky
Po otevření musí být léčivý přípravek použit okamžitě.

Doba použitelnosti po naředění
Chemická a fyzikální stabilita po naředění před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
25 °C a na dobu 3 dnů při teplotě 2-8 °C s následujícími infuzními roztoky: 0,9% roztokem chloridu
sodného, 5% a 10% roztokem glukózy, Ringerovým roztokem a Hartmannovým roztokem.
Z mikrobiologického hlediska mají být roztoky použity okamžitě. Nejsou-li použity okamžitě, doba
a podmínky uchovávání přípravku po naředění před použitím jsou v odpovědnosti uživatele
a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte ampulky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Ampulka z bezbarvého skla I. třídy s bodem označujícím místo zlomu, obsahující 1 ml, 3 ml nebo
10 ml roztoku (pro 5 mg/ml) a 5 ml roztoku (pro 1 mg/ml).

Velikost balení: 5 nebo 10 ampulek.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Kompatibilní s následujícími infuzními roztoky:
− 0,9% roztok chloridu sodného
− 5% roztok glukózy
− 10% roztok glukózy
− Ringerův roztok
− Hartmannův roztok

Pro intravenózní infuzi lze obsah ampulky přípravku Midazolam Kalceks naředit jedním z výše
uvedených roztoků v poměru 15 mg midazolamu na 100 až 1 000 ml infuzního roztoku.

Midazolam Kalceks je určen pouze k jednorázovému použití.
Roztok musí být před použitím vizuálně zkontrolován. Může být použit pouze čirý roztok bez
viditelných částic.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AS KALCEKS
Krustpils iela 71E, Rīga, LV-1057, Lotyšsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 57/396/20-C
Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 57/366/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:
Midazolam Kalceks 1 mg/ml: 23. 9. Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 29. 8.
Datum posledního prodloužení registrace:
Midazolam Kalceks 5 mg/ml: 23. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

13. 4.