Malarone Pro děti, pediatrická populace

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Malarone, potahované tablety
250 mg/100 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta přípravku Malarone obsahuje:
atovaquonum 250 mg a proguanili hydrochloridum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžové, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně vyraženo GX CM3.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Malarone je fixní kombinace léčivých látek atovachonu a proguanil-hydrochloridu se
schizontocidním účinkem na krevní formy a taktéž s účinností proti jaterním formám
Plasmodium falciparum.

Přípravek je indikován:

k profylaxi malárie vyvolané Plasmodium falciparum

k léčbě akutní nekomplikované malárie vyvolané Plasmodium falciparum

Protože Malarone je účinný proti P. falciparum senzitivním a rezistentním na další
antimalarika, zvláště se doporučuje k profylaxi a léčbě malárie vyvolané P. falciparum, kde
patogen může být rezistentní na jiná antimalarika.

Při léčbě je třeba vzít v úvahu oficiální směrnice a místní informace o výskytu rezistence na
antimalarika. Oficiální směrnice obvykle zahrnují doporučení Světové zdravotnické
organizace a státních zdravotnických organizací.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání

Denní dávka má být užívána současně s jídlem nebo mléčným nápojem (k zajištění
maximální absorpce), a to každý den přibližně ve stejnou denní dobu.

Jestliže pacient netoleruje potravu, může být přípravek Malarone podán, avšak systémová
expozice atovachonu bude snížená. Pokud dojde v průběhu jedné hodiny po podání ke
zvracení, má být podána opakovaná dávka.

Dávkování

Profylaxe:

Profylaktické podávání se má:

• zahájit 24, nebo 48 hodin před odjezdem do oblasti s endemickým výskytem malárie,
• pokračovat během celého pobytu,
• pokračovat ještě 7 dnů po návratu z této oblasti.

U trvale usídlených (semi-imunních) jedinců v endemických oblastech byla bezpečnost a
účinnost přípravku Malarone prokázaná ve studiích trvajících do 12 týdnů.
V klinických studiích byl průměr trvání expozice u neimunních subjektů 27 dnů.

Dávkování u dospělých

Podává se jedna tableta přípravku Malarone denně.

Profylaktické podávání přípravku Malarone se nedoporučuje jedincům s tělesnou váhou
menší než 40 kg. U osob vážících méně než 40 kg se k profylaktické léčbě doporučují tam,
kde je registrován, Malarone pediatrické tablety.

Léčba

Dávkování u dospělých

Podávají se čtyři tablety přípravku Malarone v jedné dávce po dobu tří po sobě následujících
dní.

Dávkování u dětí

Tělesná hmotnost 11 až 20 kg:
podává se jedna tableta denně po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost 21 až 30 kg:
podávají se dvě tablety v jedné dávce po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost 31 až 40 kg:
podávají se tři tablety v jedné dávce po dobu tří po sobě následujících dní.

Tělesná hmotnost nad 40 kg:
dávka je stejná jako pro dospělé.

Dávkování u starších pacientů

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u starších pacientů není zapotřebí dávku upravovat
(viz bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce jater

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce jater není nutná úprava dávkování. Ačkoliv u pacientů s těžkou poruchou funkce jater
nebyly žádné studie prováděny, nejsou zapotřebí žádné zvláštní opatření nebo úpravy
dávkování (viz bod 5.2).

Dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin

Z farmakokinetických studií vyplývá, že u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou
funkce ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje vždy, pokud je to možné, použít k léčbě
akutní malárie vyvolané P. falciparum jinou alternativní léčbu (viz body 4.4 a 5.2). Informace
o podávání přípravku k profylaxi malárie vyvolané P. falciparum u pacientů s těžkou
poruchou funkce ledvin jsou v bodě 4.3.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Profylaktická léčba malárie vyvolané P. falciparum u pacientů s těžkým renálním
poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) je kontraindikována.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Osoby užívající přípravek Malarone k profylaxi nebo léčbě malárie mají opakovaně užít
dávku, došlo-li v průběhu jedné hodiny po požití ke zvracení. V případě průjmu je možné
pokračovat v běžném dávkování. U jedinců s průjmem nebo zvracením může být snížena
absorpce atovachonu. V klinických studiích profylaxe malárie však nebylo zaznamenáno u
osob s průjmy nebo zvracením snížení účinnosti přípravku Malarone. Podobně jako u jiných
antimalarik se doporučuje osobám s průjmy nebo zvracením pokračovat v prevenci malárie
užíváním osobních ochranných prostředků (repelenty, ochranné sítě proti komárům).
U pacientů s akutní malárií, kteří mají průjem nebo zvrací, má být zvážena alternativní léčba.
Je-li přípravek Malarone použit k léčbě těchto pacientů, má být pečlivě monitorována
parazitémie a klinické projevy pacienta.
Hodnocení přípravku Malarone v léčbě mozkové malárie nebo dalších závažných manifestací
komplikujících malárii jako hyperparazitémie, plicní edém nebo renální selhání nebylo
prováděno.
U pacientů užívajících Malarone byly ojediněle hlášeny závažné alergické reakce (včetně
anafylaktické reakce). U pacientů, u kterých se alergické reakce (viz bod 4.8) vyskytnou, má
být podávání přípravku Malarone ihned ukončeno a má být zahájena odpovídající léčba.

Bylo prokázáno, že přípravek Malarone není účinný proti hypnozoitům Plasmodium vivax,
protože k relapsu onemocnění došlo obvykle v případech, kdy malárie vyvolána P. vivax, byla
léčena pouze samostatným přípravkem Malarone. U osob cestujících do oblastí s výrazným
nebezpečím nákazy malárie způsobenou P. vivax nebo P. ovale a taktéž u pacientů, u kterých
došlo k nákaze malárií způsobenou jedním z těchto parazitů, je nutná případná léčba s dalšími
léčivy, která jsou účinná proti hypnozoitům.
V případě opakované infekce vyvolané P. falciparum po léčbě přípravkem Malarone nebo při
selhání chemoprofylaxe s přípravkem Malarone, mají být pacienti léčeni jiným krevním
schizonticidem, protože tyto případy mohou odpovídat rezistenci na parazita.
U pacientů užívajících současně tetracykliny musí být parazitémie pečlivě monitorována (viz
bod 4.5).
Současnému podávání přípravku Malarone a látky efavirenz nebo inhibitoru proteázy v
posilovací dávce se má vyhnout za všech okolností (viz bod 4.5).
Současné podávání přípravku Malarone a rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje (viz
bod 4.5).

Současné podávání s metoklopramidem se nedoporučuje. Má být podáno jiné antiemetikum
(viz bod 4.5).
Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba malárie přípravkem
Malarone u pacientů kontinuálně léčených warfarinem a jinými antikoagulancii na bázi
kumarinu (viz bod 4.5).
Atovachon může zvýšit hladiny etoposidu a jeho metabolitů (viz bod 4.5).
U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu < 30 ml/min) se doporučuje,
pokud je to možné, použít k léčbě akutní malárie vyvolané P. falciparum jinou alternativní
léčbu, než přípravkem Malarone (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).
Bezpečnost a účinnost podávání přípravku Malarone (atovachon 250 mg/proguanil-
hydrochlorid 100 mg v tabletě) v prevenci malárie u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg, nebo v léčbě malárie u pediatrické populace s tělesnou hmotností nižší než 11 kg
nebyly stanoveny.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání rifampicinu nebo rifabutinu se nedoporučuje, jelikož vede k poklesu
plazmatických koncentrací atovachonu o přibližně 50 % a 34 % (viz bod 4.4).
Současná léčba s metoklopramidem byla spojena s výrazným snížením (přibližně 50 %)
plazmatické koncentrace atovachonu (viz bod 4.4).
Léčba jinými antiemetiky má být podána.
Bylo pozorováno snížení koncentrace atovachonu až o 75 % při podání s efavirenzem nebo
inhibitorem proteázy v posilovací dávce. Této kombinaci je třeba se vyhnout, kdykoliv je to
možné (viz bod 4.4).
Proguanil může zvýšit účinek warfarinu a příbuzných antikoagulancií na bázi kumarinu, což
může vést ke zvýšení rizika vzniku hemoragií. Mechanismus této možné lékové interakce
nebyl zjištěn. Opatrnosti je třeba, když se zahajuje nebo ukončuje profylaxe nebo léčba
malárie atovachon-proguanilem u pacientů na kontinuální perorální léčbě antikoagulancii. V
průběhu léčby přípravkem Malarone nebo po ukončení léčby má být dávka perorálního
antikoagulancia přizpůsobena dle výsledku INR.
Současná léčba s tetracyklinem byla spojena se snížením plazmatické koncentrace
atovachonu.
Souběžné podání atovachonu v dávkách 45 mg/kg/den dětem (n = 9) s akutní lymfoblastickou
leukémií v profylaxi PCP bylo spojeno se zvýšením plazmatických koncentrací (AUC) o
medián 8,6 % (p = 0,055) u etoposidu a o 28,4 % (p = 0,031) u jeho metabolitu etoposid
katechol (ve srovnání se souběžným podáním etoposidu a co-trimoxazolu). Opatrnosti je třeba
u pacientů, kteří jsou současně léčeni etoposidem (viz bod 4.4).
Proguanil je primárně metabolizován enzymem CYP2C19. Avšak, potenciální
farmakokinetické interakce s jinými substráty, inhibitory (např. moklobemidem,
fluvoxaminem), nebo induktory (např. artemisinem, karbamazepinem) enzymu CYP2Cnejsou známé (viz bod 5.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost současného podávání atovachonu a proguanil-hydrochloridu těhotným ženám
nebyla stanovena a možné riziko není známo.


Studie reprodukční toxicity u zvířat neodhalily u této kombinace žádné teratogenní účinky.
Jednotlivé složky neměly vliv na průběh porodu nebo pre- a postnatální vývoj. V průběhu
studie teratogenicity u gravidních králičích samic byly pozorovány známky toxicity u matek
(viz bod 5.3). Podání přípravku Malarone v období těhotenství má být zvažováno jen tehdy,
kdy předpokládaný prospěch pro matku převáží možná rizika pro plod.

Účinek proguanilu jedné z léčivých látek obsažených v přípravku Malarone, je zprostředkován
inhibicí dihydrofolátreduktázy v těle parazita. Neexistují žádné klinické údaje naznačující, že by
užívání doplňků s obsahem folátů snižovalo účinnost přípravku Malarone. Ženy ve fertilním věku
užívající doplňky s obsahem folátů k prevenci vzniku defektů nervového systému u plodu mohou
v užívání pokračovat i během léčby přípravkem Malarone.

Kojení
V preklinických studiích na potkanech odpovídala koncentrace atovachonu v mléce 30 %
koncentracím naměřeným v plazmě samic. Není známo, zda se atovachon vylučuje do
lidského mateřského mléka.

Proguanil je v malém množství vylučován do mateřského mléka.

V průběhu léčby přípravkem Malarone se nemá kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání přípravku byl hlášen výskyt závrati. Pacienti mají být varování před tím, že v
případě výskytu závratí, nesmí řídit motorové vozidlo, obsluhovat stroje nebo vykonávat
jinou činnost vyžadující zvýšenou pozornost, schopnost soustředění a koordinaci pohybů,
která by je mohla ohrozit nebo vést k jiným ohrožením.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v léčbě malárie byly nejčastěji
pozorovány tyto nežádoucí účinky: bolest břicha, bolest hlavy, anorexie, nevolnost, zvracení,
průjem a kašel.

V klinických studiích hodnotících přípravek Malarone v profylaktické léčbě malárie byly
nejčastěji pozorovány tyto nežádoucí účinky: bolest hlavy, bolest břicha a průjem.

Následující tabulka uvádí souhrn nežádoucích účinků, které byly hlášeny jako podezřelé
(alespoň možné) v souvislosti s léčbou atovachonem a proguanilinem v rámci klinických
studií a spontánních postmarketingových hlášení. Následující výčet je seřazen podle
klasifikace četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥
1/1 000 až < 1/100) vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); není známo (z dostupných údajů nelze
určit).
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobé bezpečnosti u dětí. Zvláště dlouhodobé
účinky přípravku Malarone na růst, dospívání a celkový vývoj nebyly studovány.

Třídy Velmi časté Časté Méně časté Vzácné S neznámou
orgánových četnostísystémů

Poruchy krve a anémie pancytopenie
lymfatického neutropenie1
systému

Poruchy alergické reakce angioedémimunitního anafylaxe (viz bod
systému 4.4)
vaskulitidaPoruchy hyponatrémie1 zvýšení hladin
metabolismu a anorexie amyláz1
výživy

Psychiatrické abnormální sny úzkost halucinace panické ataky
poruchy deprese pláč
noční můry
psychotické
poruchy
Poruchy bolest hlavy nespavost křeče
nervového závratě
systému
Srdeční poruchy palpitace tachykardie

Gastrointestinální nevolnost1 stomatitida žaludeční
poruchy zvracení nevolnost3 ulcerace
průjem v dutině ústní bolesti břicha

Poruchy jater a zvýšení hladin hepatitida
žlučových cest jaterních cholestáza enzymů1
Poruchy kůže a pruritus vypadávání Stevens-Johnsonův
podkožní tkáně vlasů syndrom
vyrážka kopřivka erythema
multiforme
puchýře
olupování kůže
reakce
fotosensitivity
Celkové poruchy horečka
a reakce v místě
aplikace

Respirační, kašel
hrudní a
mediastinální
poruchy
1. Četnost získaná z informací o atovachonu. Pacienti účastnící se klinických studií
s atovachonem obdrželi vyšší dávky a často měli komplikace spojené s pokročilou
infekcí virem lidské imunodeficience (HIV). Tyto příhody by mohly být pozorovány s
nižší četností nebo se nevyskytly vůbec v klinických studiích s atovachon-proguanilem.
2. Nežádoucí účinky získané z postmarketingových spontánních hlášení, a četnost je proto
neznámá.
3. Nežádoucí účinky pozorované u proguanilu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme

zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím
národního systému hlášení nežádoucích účinků:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

S předávkováním přípravku Malarone je nedostatek zkušeností k předpovědi následků nebo k
navržení specifické léčby. Avšak u hlášených případů předávkování atovachonem byly
pozorovanými účinky v souladu s nežádoucími účinky přípravku. Pokud dojde k
předávkování, pacient má být monitorován a léčen standardní podpůrnou léčbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antimalarikum,
ATC kód: P01B B
Mechanismus účinku

Léčivé látky obsažené v přípravku Malarone, atovachon a proguanil-hydrochlorid, zasahují
dvěma odlišnými způsoby do biosyntézy pyrimidinů nezbytných pro replikaci nukleové
kyseliny. Mechanismus účinku atovachonu proti P. falciparum spočívá v inhibici
mitochondriálního transportu elektronů na úrovni komplexu cytochromu bc1, což vede ke
zhroucení mitochondriální membrány. Proguanil působí především prostřednictvím aktivního
metabolitu cykloguanilu, který inhibuje enzym dihydrofolát-reduktázu, čímž je zabráněno
syntéze deoxythymidilátu. Proguanil má též další antimalarickou účinnost nezávislou na jeho
metabolitu cykloguanilu. Proguanil, ale nikoliv cykloguanil, je schopen zesilovat účinnost
atovachonu na zhroucení mitochondriální membrány v těle malarického parazita. Tímto
druhým mechanismem účinku proguanil-hydrochloridu lze vysvětlit synergické působení
atovachonu a proguanilu při jejich podávání v kombinaci.

Mikrobiologické vlastnosti

Atovachon vykazuje výraznou účinnost proti Plasmodium spp. (in vitro IC50 proti P.
falciparum je 0,23 až 1,43 ng/ml).

Atovachon nevykazuje zkříženou rezistenci s jinými běžně užívanými antimalariky. Mezi více
než 30 izolovanými druhy P. falciparum, byla prokázaná in vitro rezistence proti chlorochinu
(41 % z izolovaných), chininu (32 % z izolovaných), meflochinu (29 % z izolovaných) a
halofantrinu (48 % z izolovaných), ale ne proti atovachonu (0 % z izolovaných).


Antimalarická aktivita proguanilu je zprostředkována cestou primárního metabolitu
cykloguanilu (in vitro IC50 proti různým kmenům P. falciparum je 4 až 20 ng/ml; in vitro byla
pozorována i určitá aktivita proguanilu a dalšího metabolitu 4-chlorfenylbiguanidu, a to až 3 000 ng/ml).



V in vitro studiích s P. falciparum měla kombinace atovachonu a proguanilu synergický
účinek. Tato zvýšená účinnost byla prokázána i v klinických studiích u pacientů s normální i
narušenou imunitou.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi
atovachonem a proguanilem. V klinických studiích, kde dávky přípravku Malarone byly
podány dětem podle tělesné hmotnosti, jsou nejnižší hladiny atovachonu, proguanil a
cykloguanilu u dětí obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých.

Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučeninou s nízkou rozpustností ve vodě. U pacientů HIV-
infikovaných je absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s
jídlem 23 %, s individuální variabilitou okolo 45 %.

Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu
absorpce; AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno.
Doporučuje se, aby pacienti užívali přípravek Malarone zároveň s jídlem nebo mléčným
nápojem (viz bod 4.2).

Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.

Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro
však nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto
lze interakce vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.

Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu u dospělých a dětí přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční
objem proguanilu u dospělých a dětí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.

V lidské plazmě nebyla v přítomnosti druhé látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani
proguanilu.

Biotransformace

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno
močí.

Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního
cytochromu P450 isoenzymu 2C19. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Metabolity proguanil-hydrochloridu cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid jsou taktéž
vylučovány močí.

Během podávání přípravku Malarone v doporučených dávkách nemá stav proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi malárie.

Eliminace

Eliminační poločas atovachonu je přibližně 2 až 3 dny u dospělých a 1 až 2 dny u dětí.

Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou přibližně 12 až 15 hodin u dospělých i
dětí.

Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou
hmotností a je o téměř 70 % vyšší u 80 kg jedinců ve srovnání se 40 kg jedinci. Průměrná
clearance se po perorálním podání u pediatrických a dospělých pacientů vážících 10 až 80 kg
pohybuje od 0,8 do 10,8 l/h u atovachonu a od 15 do 106 l/h u proguanilu.

Farmakokinetika u starších pacientů

Nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v průměrné rychlosti a rozsahu absorpce
atovachonu nebo proguanilu u starších a mladších pacientů. Systémová dostupnost
cykloguanilu je vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty (AUC je zvýšená o
140 % a Cmax je zvýšená o 80 %). V jeho eliminačním poločase nebyly zaznamenány žádné
klinicky významné změny (viz bod 4.2).

Farmakokinetika při renálním poškození

U pacientů s mírným až středně těžkým renálním poškozením jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u
pacientů s normální funkcí ledvin.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození jsou Cmax a AUC atovachonu snížené o 64 %
a 54 %.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození je eliminační poločas proguanilu (t1/2 hodin) a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při opakovaném podávání dávky může
vést ke kumulaci léčiva (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika při jaterním poškození

Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u pacientů s mírným až
středně těžkým jaterním poškozením ke klinicky významným změnám.

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 %
snížení Cmax a AUC cykloguanilu.

Neexistují žádné údaje týkající se pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.2).


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podání

Nálezy zjištěné ve studiích toxicity po opakovaném podávání kombinace atovachonu:
proguanil-hydrochloridu souvisely jen s proguanilem v dávkách, které se výrazně nelišily od
očekávaných dávek klinických.
Vzhledem k tomu, že proguanil je široce a bezpečně používán k léčbě a profylaxi malárie v
dávkách podobných dávce obsažené v přípravku Malarone, lze tento nález považovat pro
klinické použití za málo relevantní.


Studie reprodukční toxicity

Ve studiích hodnotících vliv kombinovaného přípravku na potkany a králíky nebyl prokázán
teratogenní vliv. Nejsou dostupné údaje týkající se působení této kombinace na fertilitu nebo
prenatální a postnatální vývoj, ale studie s jednotlivými složkami přípravku Malarone
neprokázaly vliv na tyto parametry. Studie teratogenicity u králíků, kterým byl podáván
kombinovaný přípravek, ukázaly obdobu nevysvětlitelné toxicity u matek pozorované po
systémové expozici v klinických studiích na lidech.
Mutagenita

Ve studiích hodnotících mutagenitu jednotlivých látek nebyly prokázány mutagenní vlastnosti
atovachonu ani proguanilu.

Studie hodnotící mutagenní vlastnosti obou látek podaných současně nebyly prováděny.

Cykloguanil, aktivní metabolit proguanilu, byl rovněž negativní v Amesově testu, ale byl
pozitivní v testu „myšího lymfomu“ a v testu „myšího mikronukleu“.
Tyto pozitivní účinky cykloguanilu (antagonista dihydrofolátu) byly významně sníženy nebo
zrušeny při suplementaci kyseliny listové.

Kancerogenita

Studie hodnotící onkogenicitu samotného atovachonu u myší prokázaly zvýšenou incidenci
hepatocelulárního adenomu a karcinomu. U potkanů nebyly podobné nálezy pozorovány a
testy mutagenicity byly negativní. Tyto nálezy se zdají být následkem vrozené citlivosti myší
na atovachon a jsou pokládané za irelevantní v klinických situacích.

Studie onkogenicity samotného proguanilu neprokázaly kancerogenitu u potkanů a myší.

Studie onkogenicity proguanilu v kombinaci s atovachonem nebyly prováděny.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Částečně substituovaná hyprolosa
Mikrokrystalická celulosa
Povidon Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)
Magnesium-stearát
Poloxamer
Potahová vrstva tablety
Potahová soustava OPADRY OY-S-24972 růžová:
Hypromelosa
Oxid titaničitý EČervený oxid železitý EMakrogol Makrogol
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

10


6.3 Doba použitelnosti

let.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC-Al/papír blistr zabezpečený proti otevření dětmi, krabička.
Velikost balení: 12 potahovaných tablet.

Upozornění:
Text na blistru je v cizím jazyce. Překlad textu je uveden v Příbalové informaci.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


GlaxoSmithKline, S.A. PTM – C/Severo Ochoa, 28760 Tres Cantos (Madrid)
Španělsko

Souběžný dovozce:
Pharmedex s.r.o., Lisabonská 799/8, Vysočany, 190 00 Praha 9, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

25/547/05-C/PI/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16. 7.
10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 7.















11