Malarone Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

V doporučeném dávkování nebyly pozorovány žádné farmakokinetické interakce mezi
atovachonem a proguanilem. V klinických studiích, kde dávky přípravku Malarone byly
podány dětem podle tělesné hmotnosti, jsou nejnižší hladiny atovachonu, proguanil a
cykloguanilu u dětí obecně v rozmezí hodnot pozorovaných u dospělých.

Absorpce

Atovachon je vysoce lipofilní sloučeninou s nízkou rozpustností ve vodě. U pacientů HIV-
infikovaných je absolutní biologická dostupnost jednotlivé dávky 750 mg atovachonu užité s
jídlem 23 %, s individuální variabilitou okolo 45 %.

Při užívání atovachonu zároveň s tučným jídlem dochází ke zvýšení rychlosti a rozsahu
absorpce; AUC se zvyšuje dvakrát až třikrát a Cmax pětkrát ve srovnání s užitím na lačno.
Doporučuje se, aby pacienti užívali přípravek Malarone zároveň s jídlem nebo mléčným
nápojem (viz bod 4.2).

Proguanil-hydrochlorid je rychle a extenzivně absorbován, a to bez ohledu na příjem potravy.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem atovachonu a proguanilu je funkcí tělesné hmotnosti.

Atovachon se ve zvýšené míře váže na plazmatické bílkoviny (> 99 %). Ve studiích in vitro
však nedochází k vytěsnění dalších léčiv vysoce vázaných na plazmatické proteiny, a proto
lze interakce vyplývající z vytěsnění z této vazby považovat za nepravděpodobné.

Po perorálním podání je distribuční objem atovachonu u dospělých a dětí přibližně 8,8 l/kg.

Proguanil je vázán na plazmatické bílkoviny ze 75 %. Po perorálním podání je distribuční
objem proguanilu u dospělých a dětí v rozsahu od 20 do 42 l/kg.

V lidské plazmě nebyla v přítomnosti druhé látky ovlivněna vazba ani atovachonu, ani
proguanilu.

Biotransformace

Neexistuje žádný důkaz o tom, že by byl atovachon metabolizován. Většina látky (> 90 %) je
vylučována v nezměněné formě stolicí, pouze zanedbatelné množství látky je vylučováno
močí.

Proguanil-hydrochlorid je částečně metabolizován, primárně cestou polymorfního
cytochromu P450 isoenzymu 2C19. Méně než 40 % je vyloučeno močí v nezměněné formě.
Metabolity proguanil-hydrochloridu cykloguanil a 4-chlorfenylbiguanid jsou taktéž
vylučovány močí.

Během podávání přípravku Malarone v doporučených dávkách nemá stav proguanilového
metabolismu vliv na léčbu nebo profylaxi malárie.

Eliminace

Eliminační poločas atovachonu je přibližně 2 až 3 dny u dospělých a 1 až 2 dny u dětí.

Eliminační poločasy proguanilu a cykloguanilu jsou přibližně 12 až 15 hodin u dospělých i
dětí.

Po perorálním podání vzrůstá clearance atovachonu a proguanilu s rostoucí tělesnou
hmotností a je o téměř 70 % vyšší u 80 kg jedinců ve srovnání se 40 kg jedinci. Průměrná
clearance se po perorálním podání u pediatrických a dospělých pacientů vážících 10 až 80 kg
pohybuje od 0,8 do 10,8 l/h u atovachonu a od 15 do 106 l/h u proguanilu.

Farmakokinetika u starších pacientů

Nebyly zaznamenány klinicky významné rozdíly v průměrné rychlosti a rozsahu absorpce
atovachonu nebo proguanilu u starších a mladších pacientů. Systémová dostupnost
cykloguanilu je vyšší u starších pacientů ve srovnání s mladšími pacienty (AUC je zvýšená o
140 % a Cmax je zvýšená o 80 %). V jeho eliminačním poločase nebyly zaznamenány žádné
klinicky významné změny (viz bod 4.2).

Farmakokinetika při renálním poškození

U pacientů s mírným až středně těžkým renálním poškozením jsou po perorálním podání
clearance a AUC atovachonu, proguanilu a cykloguanilu v rozmezí hodnot pozorovaných u
pacientů s normální funkcí ledvin.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození jsou Cmax a AUC atovachonu snížené o 64 %
a 54 %.

U pacientů s těžkou formou renálního poškození je eliminační poločas proguanilu (t1/2 hodin) a cykloguanilu (t1/2 37 hodin) prodloužen, což při opakovaném podávání dávky může
vést ke kumulaci léčiva (viz body 4.2 a 4.4).

Farmakokinetika při jaterním poškození

Při expozici atovachonu ve srovnání se zdravými jedinci nedochází u pacientů s mírným až
středně těžkým jaterním poškozením ke klinicky významným změnám.

U pacientů s mírným až středně těžkým jaterním poškozením dochází k 85 % zvýšení AUC
proguanilu, aniž by došlo ke změnám eliminačního poločasu, a dále dochází k 65 až 68 %
snížení Cmax a AUC cykloguanilu.

Neexistují žádné údaje týkající se pacientů s těžkým jaterním poškozením (viz bod 4.2).