Lamotrigin aurovitas Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým
(„use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem
závislým na frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a
inhibuje uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických
záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzivním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho, nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární afektivní
poruchy stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčivých přípravků na centrální nervový systém se
výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od
výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg,
významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a
navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco
výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po
aplikaci placeba.

Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek lamotriginu (až mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky signifikantním
účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.


Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární afektivní
poruchou typu I byly hodnoceny ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a lithiem kontrolovanou,
randomizovanou studií s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurence
21
výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I,
kterí trpěli nedávnou nebo právě probíhající depresivní fází. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v
monoterapií nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazeni do jedné z pěti terapeutických skupin:
lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu
maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaným parametrem byla “doba do intervence pro
poruchu nálady”(TIME), kde intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo elektrokonvulzivní
léčba (ECT). Studie SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie
SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím
pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, u kterých se manická fáze vyskytla v nedávné době
nebo probíhá v současné době. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu fází poruch
nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCAB2003
Bipolar I
Studie SCAB2006
Bipolar I
Vstupní kritéria Depresivní fáze Manická fáze
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota Log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez deprese 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota Log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-value Log rank test 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní fáze a doby do výskytu prvních příznaků
manické/hypomanické nebo smíšené fáze prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně
delší dobu do výskytu první depresivní fáze než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času
do výskytu manické/hypomanické, nebo smíšené fáze nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyly odpovídajícím způsobem
sledovány.

Pediatrická populace
Děti od 1 do 24 měsíců věku
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byly
sledovány v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena u
177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Lamotrigin
mg tablety jsou nejnižší dostupnou silou, proto bylo standardní dávkovací schéma v některých
případech upraveno během titrační fáze (například podáním 2mg tablety obden, pokud vypočtená
dávka byla nižší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace a následující
dávka byla buď ponechána, nebo byla snížena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj. očekávanou
koncentraci u dospělých ve stejném čase.

Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. 38 respondérů (> 40%
snížení četnosti výskytu křečí) bylo randomizováno k léčbě placebem nebo k pokračování léčby
lamotriginem. Podíl jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (16/19 jedinců) ve skupině s
placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,%, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

22
Celkem 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo léčeno lamotriginem v dávkovacím rozmezí od
do 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce
až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo hlášeno klinicky signifikantní zhoršení
křečí (>= 50 %) častěji u dětí mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Lennox-Gastautův syndrom
Nejsou k dispozici žádné údaje pro monoterapii záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem.

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u dětí (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let),
kteří byli diagnostikováni s bipolární poruchou typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba
do výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování
u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba
(viz bod 4.2).