LAMOTRIGIN AUROVITAS - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamotrigin Aurovitas 25 mg tablety
Lamotrigin Aurovitas 50 mg tablety
Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lamotrigin Aurovitas 25 mg tablety
Jedna tableta obsahuje lamotriginum 25 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 19 mg

Lamotrigin Aurovitas 50 mg tablety
Jedna tableta obsahuje lamotriginum 50 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 38 mg

Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety
Jedna tableta obsahuje lamotriginum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: laktosa 76 mg, hlinitý lak oranžové žluti 0,2 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Lamotrigin Aurovitas 25 mg tablety:
Bílé až téměř bílé, nepotahované tablety ve tvaru štítu s vyrytým „D“ a „93“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně.
Tablety lze dělit na dvě stejné dávky.

Lamotrigin Aurovitas 50 mg tablety:
Bílé až téměř bílé, nepotahované tablety ve tvaru čtverce se zaoblenými rohy s vyrytým „D“ na
vypouklé straně a „97“ na ploché straně.

Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety:
Broskvové, žíhané nepotahované tablety ve tvaru štítu s vyrytým „D“ a „94“ na jedné straně a půlicí
rýhou na druhé straně.
Tablety lze dělit na dvě stejné dávky

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Epilepsie
Dospělí a dospívající od 13 let
klonických záchvatů.
- Záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým syndromem. Přípravek Lamotrigin Aurovitas se
podává jako přídatná léčba, ale u Lennox-Gastautova syndromu může být úvodním
antiepileptickým lékem (AED).

Děti a dospívající od 2 do 12 let
- Přídatná léčba parciálních a generalizovaných záchvatů, včetně tonicko-klonických záchvatů a
záchvatů spjatých s Lennox-Gastautovým syndromem.
- Monoterapie u záchvatů typických absencí.

Bipolární afektivní porucha
Dospělí od 18 let
- Prevence depresivních epizod u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, kteří mají
převážně depresivní epizody (viz bod 5.1).

Lamotrigin Aurovitas není indikován k akutní léčbě epizod mánie nebo deprese.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Lamotrigin Aurovitas 25 mg tablety
Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé. Pokud je nutné tabletu rozpůlit (v případě
poloviční dávky nebo pro snadnější polykání), půlky tablet se mají také polykat celé a nemají se
žvýkat nebo drtit. K půlení použijte dělič (půlič) tablet. Případně uchopte tabletu půlicí rýhou směrem
nahoru, držte horní i spodní stranu tablety mezi palcem a ukazováčkem na obou stranách půlicí rýhy
(viz obr. A) a tlakem směrem dolů a od půlicí rýhy rozpulte tabletu tak, aby se začala půlit na straně
půlicí rýhy. Při půlení nedržte tabletu na koncích půlicí rýhy (viz obr. B), mohlo by dojít k rozdrobení.
Obr. A Obr.B


Lamotrigin Aurovitas 50 mg tablety
Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé a nemají se žvýkat ani drtit.

Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety
Tablety přípravku Lamotrigine se mají polykat celé. Pokud je nutné tabletu rozpůlit (v případě
poloviční dávky nebo pro snadnější polykání), půlky tablet se mají také polykat celé a nemají se
žvýkat nebo drtit. K půlení použijte dělič (půlič) tablet. Případně uchopte tabletu půlicí rýhou směrem
nahoru, držte horní i spodní stranu tablety mezi palcem a ukazováčkem na obou stranách půlicí rýhy
(viz obr. A) a tlakem směrem dolů a od půlicí rýhy rozpulte tabletu tak, aby se začala půlit na straně
půlicí rýhy. Při půlení nedržte tabletu na koncích půlicí rýhy (viz obr. B), mohlo by dojít k rozdrobení.
Obr. A Obr.B


Jestliže se vypočtená dávka lamotriginu (např. k léčbě dětí s epilepsií, nebo pacientů s hepatální
dysfunkcí) nerovná určitému počtu celých tablet, má se podávat dávka zaokrouhlená na nejbližší nižší
počet celých tablet.
Pro dávky, které nelze realizovat pomocí tohoto léčivého přípravku, jsou k dispozici další síly tohoto
přípravku, jiné lékové formy nebo jiné přípravky.

Znovuzahájení léčby
Při znovuzahájení léčby u pacientů, kteří z jakéhokoliv důvodu přestali užívat přípravek Lamotrigin
Aurovitas, má předepisující lékař posoudit potřebu zvyšování dávky až po dávku udržovací, protože
riziko závažné vyrážky je spojeno s vysokými úvodními dávkami a s překročením doporučeného
postupného zvyšování dávek lamotriginu (viz bod 4.4). Čím delší je časový interval od poslední
dávky, tím opatrněji má probíhat zvyšování dávek k dávce udržovací. Pokud je interval od ukončení
podávání lamotriginu delší než pět poločasů (viz bod 5.2), Lamotrigin Aurovitas má být zvyšován na
udržovací dávku podle příslušného schématu.
Jestliže očekávaný přínos nepřeváží možné riziko, doporučuje se, aby Lamotrigin Aurovitas nebyl
znovu podáván pacientům, kterým byla léčba ukončena z důvodu vyrážky spojené s léčbou
lamotriginem.

Epilepsie

Doporučená stupňující se dávka a udržovací dávky pro dospělé a dospívající od 13 let (tabulka 1) a
pro děti a dospívající od 2 do 12 let (tabulka 2) jsou uvedené níže. V důsledku rizika vzniku vyrážky
nemají být úvodní dávka a následné stupňování dávky překročeny (viz bod 4.4).

Pokud byly souběžně podávané AED vysazeny, nebo jiné AED/léčivé přípravky přidány do léčebného
režimu obsahujícího lamotrigin, má se zvážit možný účinek na farmakokinetiku lamotriginu (viz bod
4.5).

Tabulka 1: Dospělí a dospívající nad 13 let – doporučený léčebný režim u epilepsie

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie: 25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den (jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny maximálně o 50 až
100 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.

Někteří pacienti vyžadují k dosažení
požadované odpovědi denní dávku
500 mg
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použít s
valproátem bez ohledu na
další současně podávanou
léčbu
12,5 mg/den
(podává se
25 mg obden)
25 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den (jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny maximálně o 25 až
50 mg, dokud není dosaženo optimální
odpovědi.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou denně)
100 mg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 – 400 mg/den (rozděleně ve dvou
dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny maximálně o mg, dokud není dosaženo optimální
odpovědi.

Někteří pacienti vyžadují k dosažení
požadované odpovědi denní dávku
700 mg
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci
25 mg/den
(jednou denně)
50 mg/den
(jednou denně)
100 – 200 mg/den (jednou denně nebo
rozděleně ve dvou dílčích dávkách)

K dosažení udržovací dávky lze denní
dávku postupně zvyšovat každý týden
až každé dva týdny maximálně o 50 až
100 mg, dokud není dosaženo
optimální odpovědi.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem
doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

Tabulka 2: Děti a dospívající ve věku od 2 do 12 let - doporučený léčebný režim u epilepsie (vyjádřený
jako celkové denní dávky v mg/kg tělesné hmotnosti/den)**

Léčebný režim 1. a 2. týden 3. a 4. týden Obvyklá udržovací dávka
Monoterapie u záchvatů
v podobě absencí
0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou
dílčích
dávkách)
- 15 mg/kg/den (jednou denně nebo
rozděleně do dvou dílčích dávek)
K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvýšené maximálně o
0,6 mg/kg/den každý týden až každé
dva týdny, dokud není dosaženo
optimální odpovědi. Maximální
udržovací dávka je 200 mg/den.
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu na
další současně podávanou
léčbu
0,mg/kg/den*
(jednou denně)
0,3 mg/kg/den
(jednou denně)
- 5 mg/kg/den (jednou denně nebo
rozděleně do dvou dílčích dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvýšené maximálně o
0,3 mg/kg/den každý týden až každé
dva týdny, dokud není dosaženo
optimální odpovědi, s maximální
udržovací dávkou do 200 mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
0,6 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
1,2 mg/kg/den
(rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
- 15 mg/kg/den (jednou denně nebo
rozděleně do dvou dílčích dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvýšené maximálně o
1,2 mg/kg/den každý týden až každé
dva týdny, dokud není dosaženo
optimální odpovědi, s maximální
udržovací dávkou do 400 mg/den.
Přídavná terapie BEZ valproátu a BEZ induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5)
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
léčivými přípravky, které
výrazně neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci
0,3 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou dílčích
dávkách)
0,6 mg/kg/den
(jednou denně
nebo rozděleně
ve dvou
dílčích
dávkách)
- 10 mg/kg/den (jednou denně nebo
rozděleně do dvou dílčích dávek)

K dosažení udržovací dávky mohou
být dávky zvýšené maximálně o 0,mg/kg/den každý týden až každé dva
týdny, dokud není dosaženo optimální
odpovědi, s maximální udržovací
dávkou do 200 mg/den.
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu užívat způsobem
doporučeným pro kombinaci lamotriginu s valproátem
* POZNÁMKA: Doporučené dávkovací schéma pro děti nemusí být dosažitelné s dostupnými silami
tohoto přípravku.

**Pokud nelze vypočtené dávky lamotriginu dosáhnout pomocí celých tablet, dávka by měla být
zaokrouhlena dolů na nejbližší celou tabletu.

Aby se u dětí zajistily přesné terapeutické dávky, je nutné průběžně sledovat tělesnou hmotnost a při
její změně revidovat dávkování. Je pravděpodobné, že pacienti ve věku dvou až šesti let budou
potřebovat udržovací dávky na horní hranici doporučeného dávkového rozmezí.

Je-li při přídavné léčbě dosaženo kontroly epilepsie, současné užívání antiepileptik může být
ukončeno, a pacienti mohou pokračovat v monoterapii přípravkem Lamotrigin Aurovitas.

Děti ve věku do 2 let
Údaje o účinnosti a bezpečnosti podávání lamotriginu jako přídatné léčby parciálních záchvatů dětem
ve věku od 1 měsíce do 2 let jsou omezené (viz bod 4.4). Nejsou žádná data o podávání u dětí do
měsíce. Lamotrigin Aurovitas se tedy nedoporučuje podávat dětem do 2 let. Pokud je přesto na
základě klinické potřeby rozhodnuto přípravek podat, viz body 4.4, 5.1 a 5.2.

Bipolární porucha
Doporučené zvyšování dávek a udržovací dávky u dospělých pacientů od 18 let jsou uvedeny níže v
tabulkách. Přechodný režim zahrnuje zvyšování dávek lamotriginu k udržovací stabilizující dávce za
více než šest týdnů (viz tabulka 3), po které jiné psychotropní léčivé přípravky a/nebo antiepileptika
mohou být vysazeny, je-li to z klinického hlediska indikováno (viz tabulka 4). Úprava dávky
následující po přidání dalších psychotropních přípravků a/nebo antiepileptik je rovněž uvedena níže
(viz tabulka 5). Vzhledem k riziku výskytu vyrážky nemají být úvodní dávka a následné zvyšování
dávky překročeny (viz bod 4.4).

Tabulka 3: dospělí od 18 let - doporučené zvyšování dávek až po udržovací celkovou denní
stabilizující dávku u léčených pro bipolární afektivní poruchu

Léčebný režim 1. a 2.
týden
3. a 4.
týden
5. týden Stabilizující dávka (6. týden)*
Monoterapie s lamotriginem, NEBO přídatnou terapií BEZ valproátu a BEZ induktorů
lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s jinými
přípravky, které výrazně
neinhibují, nebo
neindukují
lamotriginovou
glukuronidaci
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně nebo
rozděleně
ve dvou
dílčích
dávkách)
100 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den – obvykle cílová
dávka pro optimální odpověď
(jednou denně, nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)

Dávky v rozmezí 100 až
400 mg/den užité v klinickcýh
studiích)
Přídavná terapie S valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použit s
valproátem bez ohledu na
další současně podávanou
léčbu
12,mg/den
(podává se
25 mg
obden)
25 mg/den
(jednou
denně)
50 mg/den
(jednou
denně, nebo
rozděleně ve
dvou dílčích
dávkách)
100 mg/den - obvykle cílová
dávka pro optimální odpověď
(jednou denně, nebo rozděleně
ve dvou dílčích dávkách)

Maximální denní dávka
200 mg může být podána v
závislosti na klinické odpovědi
Přídavná terapie BEZ valproátu a S induktory lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim
má být použít bez
valproátu, ale s:
fenytoinem
karbamazepinem
fenobarbitalem
primidonem
rifampicinem
lopinavirem/ritonavirem
50 mg/den
(jednou
denně)
mg/den
(rozděleně
ve dvou
dílčích
dávkách)
200 mg/den
(rozděleně
ve dvou
dílčích
dávkách)
V 6. týdnu 300 mg/den a je-li
potřeba, dávka se zvýší v 7.
týdnu na obvyklou cílovou
dávku 400 mg/den k dosažení
optimální odpovědi (rozdělené
ve dvou dílčích dávkách)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známa (viz bod 4.5), se má zvyšovat dávkování lamotriginu způsobem doporučeným
pro kombinaci lamotriginu s valproátem.

*Cílová stabilizační dávka závisí na klinické odpovědi.

Tabulka 4: dospělí od 18 let - udržovací stabilizující celková denní dávka u bipolární afektivní
poruchy po vysazení souběžné léčby
Jakmile je dosažena cílová udržovací stabilizující denní dávka, ostatní přípravky mohou být vysazeny,
jak je ukázano níže.

Léčebný režim Současná
stabilizující dávka
lamotriginu (před
vysazením)
1. týden
(začátek
vysazování
léčby)
2. týden 3. týden a dále*

Vysazování léčby valproátem (inhibitor lamotriginové glukuronidace - viz bod 4.5), závisející
na původní dávce lamotriginu:
Když je valproát vysazen,
zdvojnásobí se stabilizující
dávka, nepřekračuje se zvýšení
o více než 100 mg/týden
100 mg/den 200 mg/den Udržovací dávka (200 mg/den)
(rozděleně ve dvou dílčích
dávkách)
200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den Udržovací dávka
(400 mg/den)
Vysazování induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.5), závisející na původní dávce
lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být
použít při vysazení
následujících látek:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru
400 mg/den 400 mg/den 300 mg/den 200 mg/den
300 mg/den 300 mg/den 225 mg/den 150 mg/den

200 mg/den 200 mg/den 150 mg/den 100 mg/den

Vysazování přípravků, které významně NEinhibují ani NEindukují lamotriginovou
glukuronidaci (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být
použit při vysazení přípravků,
které výrazně neinhibují, ani
neindukují lamotriginovou
glukuronidaci
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (dávka mg/den rozdělená ve dvou dílčích dávkách)
(dávkovací rozmezí 100 až 400 mg/den)

U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem
v současnosti není známá (viz bod 4.5), je doporučený režim léčby lamotriginem tento: zpočátku
udržovat stávající dávku a léčbu lamotriginem upravovat v závislosti na klinické odpovědi.
* Je-li třeba, může být dávka zvýšena až na 400 mg/den


Tabulka 5: dospělí od 18 let – nastavení denní dávky lamotriginu po přidání jiných léčivých přípravků
u léčených pro bipolární afektivní poruchu:
S nastavením denní dávky lamotriginu při přidání jiných léčivých přípravků nejsou klinické
zkušenosti. Nicméně, na základě interakčních studií s jinými léčivými přípravky, byla vytvořena
následující doporučení:

Léčebný režim Současná
stabilizující dávka
lamotriginu (před
nasazením
přídavné léčby)
1. týden
(začátek s
přídavnou
léčbou)
2. týden 3. týden a dále
Přidání valproátu (inhibitor lamotriginové glukuronidace – viz bod 4.5), závisející na původní dávce
lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být
použít s valproátem bez ohledu
na další současně podávanou
léčbu
200 mg/den 100 mg/den Udržovací dávkování
(100 mg/den)
300 mg/den 150 mg/den Udržovací dávkování
(150 mg/den)
400 mg/den 200 mg/den Udržovací dávkování
(200 mg/den)
Přidání induktorů lamotriginové glukuronidace pacientům NEužívajícím valproát (viz bod 4.5),
závisející na původní dávce lamotriginu:
Tento dávkovací režim má být
použit při přidání následujících
látek bez valproátu:
fenytoinu
karbamazepinu
fenobarbitalu
primidonu
rifampicinu
lopinaviru/ritonaviru
200 mg/den 200 mg/den 300 mg/den 400 mg/den
150 mg/den 150 mg/den 225 mg/den 300 mg/den
100 mg/den 100 mg/den 150 mg/den 200 mg/den
Přidání léčivých přípravků BEZ signifikantní inhibice, nebo indukce lamotriginové
glukuronidace (viz bod 4.5):
Tento dávkovací režim má být
použit při přidání jiných
léčivých přípravků bez
signifikantní inhibice, nebo
indukce lamotriginové
glukuronidace
Udržovat cílovou dávku dosaženou při eskalaci dávky (200 mg/den;
dávkovací rozmezí 100 - 400 mg/den)
U pacientů užívajících léčivé přípravky, u kterých farmakokinetická interakce s lamotriginem v
současnosti není známá (viz bod 4.5), se má léčebný režim lamotriginu řídit způsobem doporučeným
pro kombinaci s valproátem.

Ukončení podávání lamotriginu pacientům s bipolární afektivní poruchou
Při náhlém vysazení lamotriginu se v klinických studiích v porovnání s placebem neprokázal zvýšený
výskyt zhoršení nebo vzniku nežádoucích účinků. Proto pacienti mohou ukončit léčbu přípravkem
Lamotrigin Aurovitas bez postupného snižování dávek.

Pediatrická populace

Přípravek Lamotrigin Aurovitas se nedoporučuje podávat dětem do 18 let, protože randomizovaná
vyřazovací studie nedemonstrovala významnou účinnost a ukázala zvýšené hlášení suicidality (viz bod
4.4 a 5.1).

Obecná doporučení pro dávkování přípravku Lamotrigin Aurovitas u zvláštních skupin
pacientů
Ženy užívající hormonální antikoncepci
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázano přibližně dvojnásobné
zvýšení clearance lamotriginu vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu. Po titraci může být potřeba
vyšší udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobná) k docílení maximální terapeutické odpovědi. V
průběhu týdne bez medikace („týden bez tablet“) bylo pozorováno dvojnásobné zvýšení hladiny
lamotriginu. Není možné vyloučit výskyt nežádoucích účinků souvisejících s dávkou, proto se má
zvažovat užívání antikoncepce bez týdne bez medikace, jako léčbu první volby (např. kontinuální
hormonální antikoncepce, nebo nehormonální metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5).

Začátek léčby hormonálni antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu zvýšit až na dvojnásobek (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se, aby se od doby zahájení podávání hormonální antikoncepce dávka lamotriginu zvýšila
každý týden o 50 až 100 mg/den, podle individuální klinické odpovědi. Zvýšení dávky nemá překročit
toto rozmezí, pokud klinická odpověď nepodpoří výraznější zvýšení. Měření plazmatických
koncentrací lamotriginu před a po zahájení užívání hormonální antikoncepce mohou být brána jako
potvrzení, že je původní koncentrace lamotriginu udržována. Je-li to nutné, dávka má být upravena.
Ženám užívajícím hormonální antikoncepci, jejichž režim zahrnuje jeden týden bez léčby („týden bez
tablet“), má být monitorování plazmatické hladiny lamotriginu provedeno během 3. týdne aktivní
léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Proto má jako lék první volby být zvažována
antikoncepce bez týdne bez medikace (např. kontinuální hormonální antikoncepce, nebo nehormonální
metody antikoncepce; viz body 4.4 a 4.5)

Ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky lamotriginu a
NEužívají induktory lamotriginové glukuronidace
Ve většině případů je třeba udržovací dávku lamotriginu snížit až o 50 % (viz body 4.4 a 4.5).
Doporučuje se postupné snižování denní dávky lamotriginu o 50 – 100 mg každý týden (rychlostí
nepřesahující 25 % celkové denní dávky týdně) během třítýdenního období, jestliže klinická odpověď
nenaznačuje jinak. Měření plazmatických koncentrací lamotriginu před a po ukončení užívání
hormonální antikoncepce může být bráno jako potvrzení udržení původní koncentrace lamotriginu.
Ženám, které si přejí ukončit užívání hormonální antikoncepce zahrnující jeden týden bez léčby
(„týden bez tablet“), má být provedeno monitorování plazmatické hladiny lamotriginu během 3. týdne
aktivní léčby, tj. v 15. až 21. den cyklu antikoncepce. Vzorky pro posouzení hladin lamotriginu po
trvalém ukončení užívání antikoncepčních tablet nemají být odebírány v průběhu prvního týdne po
ukončení antikoncepce.

Začátek léčby lamotriginem u pacientek, které již užívají hormonální antikoncepci
Zvyšování dávky má sledovat normální doporučené dávkování popsané v tabulkách.

Zahájení a ukončení léčby hormonální antikoncepcí u pacientek, které již užívají udržovací dávky
lamotriginu a UŽÍVAJÍ induktory lamotriginové glukuronidace
Přizpůsobení doporučené udržovací dávky lamotriginu nemusí být potřebné.

Užívání s atazanavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě atazanavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace,
může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává atazanavir/ritonavir, nebo snížit,
pokud se atazanavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení
nebo ukončení léčby atazanavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v
plazmě, aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Užívání s lopinavirem/ritonavirem
Pokud se lamotrigin přidává k zavedené léčbě lopinavirem/ritonavirem, není nutná žádná úprava
doporučeného postupného zvyšování dávky lamotriginu.
U pacientů, kteří již dostávají udržovací dávky lamotriginu a neužívají induktory glukuronidizace,
může být nutné dávku lamotriginu zvýšit, pokud se k léčbě přidává lopinavir/ritonavir, nebo snížit,
pokud se lopinavir/ritonavir vysazuje. Před zahájením/ukončením a v průběhu 2 týdnů po zahájení
nebo ukončení léčby lopinavirem/ritonavirem je třeba provádět kontroly hladiny lamotriginu v plazmě,
aby bylo možné sledovat, zda není nutné dávku lamotriginu upravit (viz bod 4.5).

Starší pacienti (nad 65 let)
Těmto pacientům není zapotřebí upravovat doporučené dávkování. Farmakokinetika lamotriginu není
v této věkové skupině významně odlišná od farmakokinetiky mladších dospělých (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pacientům s renálním selháním je třeba podávat přípravek Lamotrigin Aurovitas se zvýšenou
obezřetností. U pacientů s terminálním stádiem renálního selhání se úvodní dávky lamotriginu mají
řídit průvodní medikací. Snížení udržovací dávky je zapotřebí u pacientů s významnou poruchou
renálních funkcí (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Obecně mají být úvodní, postupně zvyšované i udržovací dávky sníženy u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughova třída B) přibližně o 50 %, u pacientů s těžkou poruchou funkce
jater (Child-Pughova třída C) přibližně o 75 %. Zvyšované a udržovací dávky mají být upraveny podle
klinické odezvy (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Lamotrigin Aurovitas 25 mg a 50 mg tablety
Hypersenzitivita na lamotrigin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety
Hypersenzitivita na lamotrigin, hlinitý lak oranžové žluti nebo na kteroukoli pomocnou látku
uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kožní vyrážka
Byly hlášeny nežádoucí kožní reakce, jež se obvykle vyskytly v průběhu prvních osmi týdnů po
zahájení terapie lamotriginem. Ve většině případů šlo o mírné a samovolně odeznívající exantémy,
10
byly však hlášeny také závažné kožní reakce vyžadující hospitalizaci a ukončení podávání
lamotriginu. Tyto reakce zahrnují potenciálně život ohrožující vyrážky, jako jsou Stevensův-
Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN) a léková reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky (DRESS), také známá jako hypersensitivní syndrom (HSS) (viz bod 4.8).

Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně
sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v
prvních týdnech léčby.

Incidence závažných kožních reakcí při užívání doporučených dávek lamotriginu u dospělých s
epilepsií ve studiích byla přibližně 1 z 500. Přibližně polovina z těchto případů byla hlášena jako
Stevensův-Johnsonův syndrom (1 z 1000 pacientů). V klinických studiích u pacientů s bipolární
poruchou se výskyt závažných kožních reakcí pohyboval přibližně
z 1000 pacientů.

U dětí je riziko závažných kožních reakcí vyšší než u dospělých. Dostupná data z několika studií
naznačují, že incidence kožních reakcí vyžadujících hospitalizaci je u dětí
z 300 až 1 z 100.

Výskyt exantému u dětí může být zpočátku mylně interpretován jako exantém infekčního původu, a
proto je zapotřebí, aby u dětí, u kterých se během prvních osmi týdnů terapie vyvinou kožní erupce s
horečkou, lékaři pomýšleli na možnost nežádoucí reakce na léčbu lamotriginem.

Dále se zdá, že celkové riziko exantému silně souvisí:
- s vysokými iniciálními dávkami lamotriginu a s překročením doporučené
eskalace jeho dávkování (viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

Rovněž se doporučuje opatrnost u pacientů s anamnézou alergie nebo kožní vyrážky po jiných
antiepilepticích, jelikož četnost nezávažných kožních vyrážek při léčbě lamotriginem byla přibližně
trojnásobná u těchto pacientů než u pacientů bez této anamnézy.

Všechny pacienty (dospělé i děti), u kterých se vyvine exantém, je nutno bez průtahů vyšetřit a
okamžitě u nich zastavit aplikaci přípravku Lamotrigin Aurovitas, pokud není zcela jasné, že exantém
nesouvisí s tímto léčivem. Doporučuje se, aby přípravek Lamotrigin Aurovitas nebyl opět podán
pacientům, kterým bylo ukončeno podávání lamotriginu z důvodu výskytu vyrážky vzniklé při léčbě
lamotriginem, pokud případný přínos jasně nepřesahuje možné riziko. Pokud dojde po užití
lamotriginu u pacienta k rozvoji SJS, TEN nebo DRESS, lamotrigin nesmí být u tohoto pacienta nikdy
znovu nasazen.

Byl hlášen také exantém jako součást DRESS; rovněž známým jako syndrom přecitlivělosti. Tento
stav je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku,
lymfadenopatii, otok obličeje a abnormality krve a jater a aseptickou meningitidu (viz bod 4.8). Tento
syndrom může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované
intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace
přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému.
Vzniknou-li tyto příznaky a symptomy, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat
jinou jejich příčinu, má se zastavit podávání přípravku Lamotrigin Aurovitas.

Aseptická meningitida byla ve většině případů po vysazení léku reverzibilní, ale v mnoha případech se
při opakované expozici lamotriginu znovu objevila. Opakovaná expozice vedla k rychlému návratu
příznaků, které byly často závažnější. Pacientům, kteří ukončili léčbu z důvodu aseptické meningitidy
související s předchozí léčbou lamotriginem, se lamotrigin již nemá znovu podávat.

Rovněž byly hlášeny fotosenzitivní reakce spojené s užíváním lamotriginu (viz bod 4.8). V několika
případech k této reakci došlo při vysoké dávce (400 mg či vyšší), po zvýšení dávky nebo rychlé titraci
směrem nahoru. Pokud je podezření na fotosenzitivitu spojenou s lamotriginem u pacienta
11
vykazujícího známky fotosenzitivity (jako je nadměrné spálení od slunce), je třeba zvážit přerušení
léčby. Jestliže se pokračování v léčbě lamotriginem považuje za klinicky odůvodněné, má být
pacientovi doporučeno, aby se nevystavoval slunečnímu záření a umělému UV záření a přijal
ochranná opatření (např. aby používal ochranný oděv a opalovací krém).

Klinické zhoršení a riziko sebevraždy
Během léčby antiepileptiky v některých indikacích byl u některých pacientů hlášen výskyt
sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných
klinických studií antiepileptik ukázala na mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování.
Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u lamotriginu.
Proto mají být pacienti pečlivě sledováni se zaměřením na výskyt sebevražedných představ a chování
a má být zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby, které o pacienty pečují) mají být upozornění na to,
že v případě sebevražedných myšlenek nebo chování mají vyhledat lékařskou pomoc.

U pacientů s bipolární afektivní poruchou může dojít ke zhoršování příznaků deprese a/nebo k
náhlému vzniku suicidality bez ohledu na to, zda užívají nebo neužívají přípravky k léčbě bipolární
afektivní poruchy, včetně přípravku Lamotrigin Aurovitas. Proto mají pacienti užívající přípravek
Lamotrigin Aurovitas k léčbě bipolární afektivní poruchy být pečlivě sledování se zaměřením na
klinické zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a suicidalitu, hlavně na začátku léčby, nebo v době
změny dávky. Někteří pacienti, zvláště s anamnézou sebevražedného chování nebo myšlenek, mladí
dospělí a pacienti, u kterých se před začátkem léčby význačnou měrou vyskytují sebevražedné
představy, jsou vystaveni většímu riziku sebevražedných myšlenek, nebo sebevražedných pokusů, a
proto mají být během léčby pečlivě sledováni.

U pacientů, u kterých dochází ke klinickému zhoršení (včetně vzniku nových příznaků) a/nebo
náhlému vzniku sebevražedných představ/chování zvláště, když jsou tyto příznaky závažné, vznikly
náhle, nebo nebyly pozorovány jako pacientovy úvodní příznaky, je třeba zvážit změnu léčebného
režimu včetně možnosti ukončení podávání přípravku.

Hormonální antikoncepce
Vliv hormonální antikoncepce na účinnost lamotriginu
U kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel (30 μg/150 μg) bylo prokázano zvýšení clearance
lamotriginu přibližně dvojnásobně vedoucí ke sníženým hladinám lamotriginu (viz bod 4.5). Snížení
hladin lamotriginu bylo spojeno se ztrátou kontroly záchvatů. Po titraci může být potřeba vyšší
udržovací dávka lamotriginu (až dvojnásobná) k docílení maximální terapeutické odpovědi. Při
ukončení hormonální antikoncepce může být clearance lamotriginu poloviční. Zvýšení koncentrace
lamotriginu může být spojeno s nežádoucími příhodami závislými na dávce. Pacienti mají být
sledováni s ohledem na tuto skutečnost.

U žen, které ještě neužívají induktor lamotriginové glukuronidace, a které užívají hormonální
antikoncepci zahrnující týden bez medikace („týden bez tablet“), dojde k postupnému přechodnému
zvýšení hladin lamotriginu v průběhu tohoto týdne (viz bod 4.2). Rozdíly hladin lamotriginu v tomto
pořadí mohou být spojeny s nežádoucími účinky. Proto má být zváženo podávání hormonální
antikoncepce bez týdne bez medikace jako léčba první volby (např. kontinuální hormonální
antikoncepce, nebo nehormonální metody).

Interakce mezi jinými druhy perorální antikoncepce, nebo léčbou HRT a lamotriginem nebyly
sledovány, ale mohou podobně ovlivnit farmakokinetické parametry lamotriginu.

Vliv lamotriginu na účinnost hormonální antikoncepce
V interakční klinické studii na 16 zdravých dobrovolnicích bylo prokázáno, že při kombinaci
lamotriginu a hormonální antikoncepce (kombinace ethinylestradiol/levonorgestrel) došlo k mírnému
zvýšení clearance levonorgestrelu a změně plazmatické hladiny FSH a LH (viz bod 4.5). Dopad těchto
změn na ovariální ovulační aktivitu není znám. Avšak není možné vyloučit, že tyto změny mohou vést
ke snížení účinnosti antikoncepce u některých pacientek užívajících hormonální preparáty s
lamotriginem. Pacientky proto mají být poučeny, aby okamžitě hlásily změny menstruačního cyklu,
jako je menstruační krvácení mimo obvyklé období.
12

Dihydrofolátreduktáza
Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, takže při dlouhodobé terapii existuje
možnost interference s metabolismem folátů (viz bod 4.6). Během sledované jednoroční aplikace však
lamotrigin u lidí nevyvolal významné změny koncentrace hemoglobinu, průměrného objemu
erytrocytů (MCV) ani koncentrace folátů v séru ani v erytrocytech; významné změny koncentrace
folátů v erytrocytech lamotrigin nevyvolal ani během pětileté aplikace.

Renální selhání
Ve studiích s jednorázovými dávkami lamotriginu subjektům s terminálním renálním selháním nebyly
zjištěny významně odlišné plazmatické koncentrace lamotriginu. U pacientů s renálním selháním je
však nutné očekávat kumulaci glukuronidovaných metabolitů lamotriginu, a proto je při léčbě těchto
nemocných potřeba zvláštní opatrnosti.

Pacienti užívající jiné přípravky obsahující lamotrigin
Bez doporučení lékaře nelze podávat přípravek Lamotrigin Aurovitas pacientům léčeným jinými
přípravky obsahujícími lamotrigin.

Vývoj u dětí
Nejsou dostupná data zkoumající vliv lamotriginu na růst, sexuální dospívání a kognitivní a
emocionální vývoj a na vývoj týkající se chování u dětí.

Upozornění týkající se epilepsie
Tak jako je tomu u ostatních antiepileptik, náhlé ukončení aplikace lamotriginu může znovu
vyprovokovat (rebound) epileptické záchvaty. Pokud nejsou urgentní bezpečnostní důvody (např.
exantém) k náhlému vysazení tohoto léčiva, má se lamotrigin vysazovat postupným snižováním dávky
v průběhu dvou týdnů.

Existují literární údaje o tom, že těžké konvulzivní záchvaty včetně status epilepticus, mohou vést k
rabdomyolýze, multiorgánové dysfunkci a diseminované intravaskulární koagulaci, někdy s fatálním
zakončením. Podobné případy se vyskytly v souvislosti s léčbou lamotriginem.

Může být pozorováno klinicky významné zhoršení četnosti záchvatů místo zlepšení.
U pacientů s více než jedním typem záchvatů má být zvážen přínos kontroly jednoho typu záchvatu
oproti pozorovanému zhoršení u jiného typu záchvatů.

Lamotrigin může zhoršit myoklonické záchvaty.

Dosavadní data poukazují na to, že klinické odpovědi na kombinaci s induktory enzymů jsou menší
než na kombinaci bez enzymů indukujícího antiepileptika. Příčina je neznámá.

U dětí užívajících lamotrigin k léčbě typických absencí nemusí být účinnost setrvalá u všech pacientů.

Upozornění týkající se bipolární afektivní poruchy

Pediatrická populace

U dětí a dospívajících s depresivní poruchou a jinými psychiatrickými poruchami je léčba
antidepresivy spojená se zvýšeným rizikem výskytu sebevražedného myšlení a chování.

EKG typu Brugada a další abnormality srdečního rytmu a převodního systému
U pacientů léčených lamotriginem byly hlášeny arytmogenní abnormality úseku ST-T a typickým
EKG typu Brugada. Na základě nálezů in vitro by lamotrigin mohl potenciálně zpomalit komorové
vedení (rozšířit QRS) a indukovat proarytmii v terapeuticky relevantních koncentracích u pacientů se
srdečním onemocněním. Lamotrigin se chová jako slabé antiarytmikum třídy IB s přidruženými
potenciálními riziky závažných nebo fatálních srdečních příhod. Souběžné užívání jiných blokátorů
sodíkových kanálů může dále zvýšit riziko proarytmie a zpoždění komorového vedení (viz bod 5.3).
Při terapeutických dávkách až do 400 mg/den lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nerozšířil
13
QRS) ani nezpůsobil prodloužení QT intervalu u zdravých jedinců v důkladné studii QT. U pacientů s
klinicky významným strukturálním nebo funkčním srdečním onemocněním, jako je syndrom
Brugadových nebo jiné srdeční kanálopatie, srdeční selhání, ischemická choroba srdeční, srdeční
blokáda nebo komorové arytmie, se má použití lamotriginu pečlivě zvážit. Pokud je lamotrigin u
těchto pacientů klinicky opodstatněný, je třeba před zahájením léčby zvážit konzultaci s kardiologem.

Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH)
U pacientů užívajících lamotrigin byla hlášena HLH (viz bod 4.8). HLH je charakterizována
známkami a příznaky jako jsou horečka, vyrážka, neurologické příznaky, hepatosplenomegalie,
lymfadenopatie, cytopenie, vysoká hladina feritinu v séru, hypertriglyceridemie a abnormality funkce
jater a koagulace. Obecně se symptomy vyskytují během 4 týdnů od zahájení léčby, HLH může být
život ohrožující.
Při léčbě lamotriginem mají být pacienti informováni o příznacích spojených s HLH a mají být
poučeni, že v případě výskytu těchto příznaků, mají ihned vyhledat lékařskou pomoc.
Pacienti, u nichž se tyto známky a příznaky vyvinuly, musí být okamžitě vyšetřeni a zvážena diagnóza
HLH. Podávání lamotriginu má být okamžitě přerušeno, pokud nebude možné stanovit jinou příčinu.

Pomocné látky přípravku Lamotrigin Aurovitas tablety:
Tablety přípravku Lamotrigin Aurovitas obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými
dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a
galaktosy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety obsahuje hlinitý lak oranžové žluti, který může
způsobovat alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Bylo prokázáno, že za metabolizmus lamotriginu jsou odpovědné enzymy uridin 5‘-difosfo (UDP)-
glukuronyl transferázy (UGT). Léky, které indukují nebo inhibují glukuronidaci, mohou proto zřetelně
ovlivnit vylučování lamotriginu. Silné nebo středně silné induktory enzymu cytochrom P450 3A(CYP3A4), o kterých je rovněž známo, že indukují UGT, mohou také zvýšit metabolismus
lamotriginu.
Není prokázáno, že by lamotrigin způsoboval klinicky významnou indukci nebo inhibici enzymů
cytochromu P450. Lamotrigin může indukovat svou vlastní metabolizaci, avšak tento efekt je mírný a
není pravděpodobné, že by měl významné klinické důsledky.

Tato léčiva, u kterých bylo prokázáno, že mají klinicky relevantní vliv na hladinu lamotriginu, jsou
uvedena v tabulce 6. Specifické pokyny pro dávkování těchto léčiv jsou uvedeny v bodě 4.2. Navíc
tato tabulka uvádí také léčiva, u nichž bylo prokázáno, že mají malý nebo žádný vliv na hladinu
lamotriginu. Obecně se neočekává, že souběžné podávání těchto léčiv bude mít jakýkoli klinický
dopad. Je to však třeba zvážit u pacientů, jejichž epilepsie je obzvláště citlivá na kolísání hladiny
lamotriginu.

Tabulka 6: Působení léčivých přípravků na hladinu lamotriginu

Přípravky, které zvyšují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které snižují
hladinu lamotriginu
Přípravky, které mají malý nebo
žádný vliv na hladinu lamotriginu
Valproát

fenytoin
karbamazepin
fenobarbital
primidon
oxkarbazepin
felbamát
gabapentin
levetiracetam
14
rifampicin
lopinavir/ritonavir
kombinace ethinylestradiol/
levonorgestrel*
atazanavir/ritonavir*


pregabalin
topiramát
zonisamid
lithium
bupropion
olanzapin
aripiprazol
lakosamid
perampanel
paracetamol
*Doporučení pro dávkování (viz bod 4.2) a pro ženy užívající hormonální antikoncepci, viz
Hormonální antikoncepce v bodu 4.
Interakce zahrnující antiepileptika
Valproát, jenž inhibuje glukuronidaci lamotriginu, zpomaluje metabolismus lamotriginu a přibližně na
dvojnásobek prodlužuje průměrný poločas lamotriginu. U pacientů užívajících souběžnou léčbu s
valproátem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Některá antiepileptika (jako je fenytoin, karbamazepin, fenobarbital a primidon) s vlastnostmi
induktorů enzymů cytochrom P450 rovněž indukují UGT, a proto urychlují metabolizaci lamotriginu.
U pacientů souběžně užívajících léčbu s fenytoinem, karbamazepinem, fenobarbitalem nebo
primidonem je třeba užít vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

U pacientů užívajících karbamazepin byly po přídavném zavedení lamotriginové terapie hlášeny
nežádoucí účinky ze strany centrálního nervového systému zahrnující závrať, ataxii, diplopii,
rozmazané vidění a nauzeu. Takovéto účinky obvykle ustoupí po snížení dávky karbamazepinu.
Podobné účinky byly pozorovány během studií s lamotriginem a oxkarbazepinem u zdravých
dospělých dobrovolniků, ale snížené dávkování nebylo zkoumáno.

Z literárních údajů vyplývá, že při užívání lamotriginu v kombinaci s oxkarbazepinem dochází ke
snížení hladiny lamotriginu. V prospektivní studii na zdravých dospělých dobrovolnících užívajících
dávky 200 mg lamotriginu a 1200 mg oxkarbazepinu se však prokázalo, že oxkarbazepin neovliňuje
metabolizmus lamotriginu a lamotrigin neovlivňuje metabolizmus oxkarbazepinu. Proto u pacientů
užívajících souběžnou léčbu s oxkarbazepinem by měl být použit léčebný režim pro lamotrigin v
podpůrné léčbě bez valproátu a bez induktorů lamotriginové glukuronidace (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících se současné podávání felbamátu (1200 mg dvakrát denně) s
lamotriginem (100 mg dvakrát denně po dobu 10 dnů) neprojevilo klinicky významným účinkem na
farmakokinetiku lamotriginu.

Na základě retrospektivních analýz plazmatických hladin u pacientů, kteří užívali lamotrigin s
gabapentinem nebo bez něj, gabapentin nevedl ke zjevné změně clearance lamotriginu.

V průběhu placebem kontrolovaných klinických studií byly posouzeny potenciální lékové interakce
mezi levetiracetamem a lamotriginem pomocí sledování plazmatických koncentrací obou látek. Tato
data ukazují, že lamotrigin neovlivňuje farmakokinetiku levetiracetamu a levetiracetam neovlivňuje
farmakokinetiku lamotriginu.

Průměrné plazmatické koncentrace lamotriginu v ustáleném stavu nebyly ovlivněny souběžným
podáváním pregabalinu (200 mg třikrát denně). Mezi lamotriginem a pregabalinem nedochází k
farmakokinetickým interakcím.

Topiramát nezměnil plazmatickou koncentraci lamotriginu. Podání lamotriginu vedlo k 15% zvýšení
koncentrace topiramátu.

Ve studii u pacientů s epilepsií při soubežném podávání zonisamidu (200 až 400 mg/den) s
lamotriginem (150 až 500 mg/den) po dobu 35 dnů, nebyl pozorován signifikantní účinek na
15
farmakokinetiku lamotriginu.

Plazmatické koncentrace lamotriginu nebyly v placebem kontrolovaných klinických studiích u
pacientů s parciálními záchvaty ovlivněny souběžným podáváním lakosamidu (200, 400 nebo
600 mg/den).

V souhrnné analýze dat získaných ze tří placebem kontrolovaných klinických studiích sledujících
podpůrnou léčbu perampanelem u pacientů s parciálními a primárně generalizovanými
tonickoklonickými křečemi, zvýšila nejvyšší hodnocená dávka perampanelu (12 mg/den) vylučování
lamotriginu o méně než 10 %.

I když byly hlášeny změny plazmatických koncentrací jiných antiepileptik, v kontrolovaných studiích
nebylo zjištěno, že by lamotrigin ovlivňoval plazmatické koncentrace souběžně aplikovaných
antiepileptik. Výsledky studií in vitro ukazují, že lamotrigin nevytěsňuje jiná antiepileptika z jejich
vazby na plazmatické proteiny.

Interakce zahrnující jiné psychoaktivní přípravky
Farmakokinetika lithia podávaného 20 zdravým dobrovolníkům ve formě 2 g bezvodého glukonátu
lithia dvakrát denně po dobu šesti dnů nebyla ovlivněna souběžným podáním lamotriginu v dávce mg/den.

Opakované podání perorální dávky bupropionu nemělo statisticky významný vliv na farmakokinetiku
jedné dávky lamotriginu u 12 dobrovolníků a vedlo pouze k mírnému vzestupu hodnot AUC
glukuronidovaného metabolitu lamotriginu.

Ve studii na zdravých dospělých dobrovolnících se prokázalo, že 15 mg olanzapinu snižuje AUC
lamotriginu průměrně o 24 % a Cmax o 20 %. Lamotrigin v dávce 200 mg neovlivňuje farmakokinetiku
olanzapinu.

Opakované podání perorální dávky lamotriginu 400 mg denně nemělo klinicky signifikantní vliv na
farmakokinetiku jedné dávky 2 mg risperidonu u 14 zdravých dospělých dobrovolniků. Při souběžném
podání 2 mg risperidonu s lamotriginem, 12 ze 14 dobrovolníků hlásilo ospalost, ve srovnání s 1 z 20,
kdy byl risperidon podán samostatně a žádný, kdy byl lamotrigin podán samostatně.

Ve studii hodnotící 18 dospělých pacientů s bipolární afektivní poruchou I, kteří dostávali lamotrigin
podle zavedeného dávkovacího režimu (100-400 mg/den), byly dávky aripiprazolu zvýšeny z mg/den na cílovou dávku 30 mg/den v průběhu 7 dnů a poté se aripiprazol podával jednou denně po
dobu dalších 7 dnů. Bylo pozorováno průměrné snížení Cmax a AUC lamotriginu přibližně o 10 %.

In vitro studie ukázaly, že vznik primárního metabolitu lamotriginu, 2-N-glukuronidu, je minimálně
inhibován amitriptylinem, bupropionem, klonazepamem, haloperidolem nebo lorazepamem. Výsledky
těchto provedených studií rovněž prokazují, že metabolismus lamotriginu není pravděpodobně
inhibován klozapinem, fluoxetinem, fenelzinem, risperidonem, sertralinem nebo trazodonem. Navíc,
studie bufuralolového metabolizmu s použitím lidských jaterních mikrosomů prokazují, že lamotrigin
nevede k redukci clearance léčivých přípravků metabolizovaných převážně pomocí CYP2D6.

Interakce zahrnující hormonální antikoncepci
Účinek hormonální antikoncepce na farmakokinetiku lamotriginu
Ve studii na 16 dobrovolnicích, kterým byla podávána kombinace perorálních kontraceptiv 30 μg
ethinylestradiolu/150 μg levonorgestrelu v jedné tabletě, došlo k přibližně dvojnásobnému zvýšení
clearance perorálně podávaného lamotriginu, které se projevilo průměrně 52% poklesem AUC a 39%
poklesem Cmax lamotriginu. Koncentrace sérového lamotriginu se postupně zvyšovaly v průběhu týdne
bez účinné medikace (“týden bez tablet”), přičemž byly koncentrace na konci týdne bez účinné
medikace před podáním další dávky přibližně dvojnásobně vyšší než při současném podávání
lamotriginu a perorálních kontraceptiv (viz bod 4.4). Nemělo by být zapotřebí upravovat doporučení
pro eskalaci dávek lamotriginu pouze na základě užívání hormonální antikoncepce, ale udržovací
dávku lamotriginu bude třeba zvýšit, nebo snížit ve většině případů na začátku, nebo při ukončení
16
podávání hormonální antikoncepce (viz bod 4.2).

Účinek lamotriginu na farmakokinetiku hormonálních kontraceptiv
Ve studii na 16 dobrovolnicích neměla dávka 300 mg lamotriginu při ustáleném stavu žádný účinek na
farmakokinetiku ethinylestradiolové složky kombinovaných perorálních kontraceptiv. Byl však
pozorován mírný vzestup perorální clearance levonorgestrelu vedoucí ke snížení AUC levonorgestrelu
v průměru o 19 % a Cmax levonorgestrelu o 12 %. Plazmatické hodnoty FSH, LH a estradiolu během
studie ukazovaly u některých žen na částečnou ztrátu suprese ovariální hormonální aktivity, ačkoliv
sérové hodnoty progesteronu ukazovaly, že nebyl přítomen hormonální důkaz ovulace u žádné z dobrovolnic. Dopad mírného zvýšení clearance levonorgestrelu a změny FSH a LH v séru na ovariální
ovulační aktivitu není znám (viz bod 4.4). Účinky dávek lamotriginu jiných než 300 mg/den nebyly
studovány a studie s jinými ženskými hormonálními přípravky nebyly prováděny.

Interakce zahrnující jiné léčivé přípravky
Ve studii na 10 mužských dobrovolnících zvyšoval rifampicin clearance lamotriginu a snižoval
poločas lamotriginu vzhledem k indukci jaterních enzymů odpovědných za glukuronidaci. U pacientů,
kterým je současně podáván rifampicin, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii na zdravých dobrovolnících snížily lopinavir/ritonavir přibližně na polovinu plazmatické
koncentrace lamotriginu pravděpodobně indukcí glukuronidace. U pacientů, kterým je současně
podávána léčba s lopinavirem/ritonavirem, má být použit vhodný léčebný režim (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg),
podávaný po dobu 9 dnů, plazmatické AUC a Cmax lamotriginu (jednotlivá dávka 100 mg) průměrně o
32 %, resp. 6 %. U pacientů, kteří dostávají souběžnou léčbu atazanavirem/ritonavirem, je třeba použít
vhodný režim léčby (viz bod 4.2).

Ve studii se zdravými dospělými dobrovolníky snižoval paracetamol 1 g (čtyřikrát denně)
plazmatickou AUC a Cmin lamotriginu v průměru o 20 %, resp. 25 %.

Údaje z hodnocení in vitro ukazují, že lamotrigin, nikoliv však metabolit N(2)-glukuronid, je při
potenciálně klinicky významných koncentracích inhibitorem organických kationtových transportérů (organic cationic transporter 2, OCT 2). Tyto údaje ukazují, že lamotrigin je inhibitor OCT 2, s
hodnotou IC50: 53,8 μmol. Společné podávání lamotriginu s léčivými přípravky vylučovanými
ledvinami, které jsou substráty OCT 2 (např. metformin, gabapentin a vareniklin), může mít za
následek zvýšení plazmatických hladin těchto léčivých přípravků.
Klinický význam tohoto nálezu nebyl jasně stanovený, avšak u pacientů, kterým jsou tyto léčivé
přípravky podávány současně, je třeba postupovat s opatrností.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Riziko spojené s antiepileptiky obecně
Ženám ve fertilním věku má podání doporučit specialista. V případě, že žena plánuje otěhotnět, je
třeba přehodnotit potřebu antiepileptické léčby. Je třeba se vyhnout náhlému přerušení antiepileptické
léčby, vzhledem k možnému výskytu záchvatů, které mohou mít závažné důsledky pro ženu a plod.
Kdykoliv je to možné, má být preferována monoterapie, protože kombinovaná antiepileptická léčba
může být spojena s vyšším rizikem výskytu vrozených malformací, než je tomu u monoterapie, v
závislosti na dalších použitých antiepilepticích.

Riziko spojené s užíváním lamotriginu
Těhotenství
Velké množství dat u těhotných žen, které dostávaly lamotrigin v monoterapii v průběhu prvního
trimestru těhotenství (více než 8 700), nenasvědčuje zásadnímu zvýšení rizika závažných
kongenitálních malformací včetně rozštěpových vad obličeje. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Je-li léčba lamotriginem v období těhotenství považována za nezbytnou, doporučuje se podat nejnižší
17
možnou terapeutickou dávku.

Lamotrigin je slabým inhibitorem dihydrofolátreduktázy, a proto teoreticky může vést ke zvýšení
rizika poškození plodu cestou snížení hladiny kyseliny listové. Při plánování těhotenství a v časném
období těhotenství má být zváženo podávání kyseliny listové.

Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit hladiny lamotriginu a/nebo jeho léčebné
působení. V průběhu těhotenství bylo pozorováno snížení hladiny lamotriginu s možným rizikem
ztráty kontroly epileptických záchvatů. Po porodu se hladiny lamotriginu mohou rychle zvýšit s
rizikem výskytu nežádoucích účinků spojených s dávkou. Proto mají sérové hladiny lamotriginu být
sledovány před, v průběhu a po období těhotenství, taktéž v krátkém období po porodu. Pokud je to
nutné, dávka má být přizpůsobena tak, aby udržela sérové koncentrace lamotriginu na stejné úrovni
jako před otěhotněním, nebo přizpůsobena klinické odpovědi. Navíc mají po porodu být sledovány
nežádoucí účinky spojené s dávkou.

Kojení
Bylo zaznamenáno, že lamotrigin proniká do mateřského mléka ve velmi variabilních koncentracích,
což má za následek celkové hladiny lamotriginu u kojenců odpovídající až přibližně 50 % hodnot u
matky. Proto mohou u některých kojenců sérové koncentrace lamotriginu dosahovat hodnot, při
kterých se již objevují farmakologické účinky.

Je třeba zvážit možné přínosy kojení oproti možnému riziku nežádoucích účinků, jež by se mohly
vyskytnout u kojence. Pokud se žena rozhodne kojit během léčby lamotriginem, je třeba kojence
sledovat pro možný výskyt nežádoucích účinků, jako jsou sedace, vyrážka a nízký přírůstek tělesné
hmotnosti.

Fertilita
Pokusy na zvířatech neodhalily zhoršení fertility působením lamotriginu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož odezva na jakoukoli antiepileptickou farmakoterapii bývá individuálně variabilní, pacienti mají
specifické záležitosti týkající se řízení vozidel a epilepsie konzultovat se svým lékařem.

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Dvě studie na
dobrovolnících prokázaly, že vliv lamotriginu na jemnou vizuálně motorickou koordinaci, pohyby očí,
kývání těla a subjektivně pociťované sedativní účinky se nelišil od vlivu placeba. V klinických
studiích s lamotriginem byly hlášeny nežádoucí účinky neurologického charakteru, jako závrať a
diplopie, proto mají pacienti před řízením motorového vozidla nebo obsluhou strojů zjistit svou
individuální vnímavost na léčbu lamotriginem.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pro indikace epilepsie a bipolární poruchy vycházejí z dostupných údajů z
kontrolovaných klinických studií a dalších klinických zkušeností a jsou uvedeny v tabulce níže.
Kategorie četností jsou odvozené z kontrolovaných klinických studií [monoterapie epilepsie (označené
†) a bipolární porucha (označené §)]. Tam, kde se kategorie četností liší mezi údaji z klinických studií
s epilepsií a bipolární poruchou, je zobrazena nejvíce konzervativní četnost. Tam, kde nejsou k
dispozici údaje z kontrolovaných klinických studií, jsou kategorie četností odvozeny z dalších
klinických zkušeností.

Pro přehlednost byla použita následující klasifikace nežádoucích účinků:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10.000 až < 1/1 000)
velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
18


Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Četnost

Poruchy krve a lymfatického
systému

Hematologické abnormalityvčetně neutropenie, leukopenie,
anémie, trombocytopenie,
pancytopenie, aplastické
anémie, agranulocytózy
Hemofagocytující
lymfohistiocytóza (HLH) (viz
bod 4.4)
Velmi vzácné





Lymfadenopatie1 Není známo
Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivní syndrom2 Velmi vzácné

Hypogamaglobulinémie Není známo
Psychiatrické poruchy

Agresivita, podrážděnost

Časté

Zmatenost, halucinace, tiky

Velmi vzácné

Noční můry

Není známo

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy†§ Velmi vzácné
Somnolence†§, závrať†§, tremor†,
nespavost†, agitovanost§
Časté

Ataxie† Méně časté
Nystagmus†, aseptická
meningitida (viz bod 4.4)
Vzácné
Labilita, pohybové poruchy,
zhoršení Parkinsonovy
choroby3, extrapyramidové
účinky, choreoatetóza†, zvýšení
četnosti záchvatů
Velmi vzácné

Aseptická meningitida (viz bod
4.4)
Vzácné

Poruchy oka

Diplopie†, rozmazané vidění† Méně časté
Konjunktivitida Vzácné
Gastrointestinální poruchy

Nevolnost†, zvracení†, průjem†,
sucho v ústech§
Časté
Poruchy jater a žlučových cest

Jaterní selhání, jaterní
dysfunkce4, zvýšení hodnot
jaterních testů
Velmi vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Kožní vyrážka5†§ Velmi časté
Alopecie, fotosenzitivní reakce Méně časté
Stevensův-Johnsonův syndrom§ Vzácné
Toxická epidermální nekrolýza Velmi vzácné
Léková reakce s eosinofilií a
systémovými příznaky
Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně


Artralgie§ Časté
Lupoidní reakce Velmi vzácné
Poruchy ledvin a močových cest Tubulointersticiální nefritida,
syndrom tubulointersticiální
nefritidy a uveitidy
Není známo
Celkové poruchy a reakce v Únava†, bolest§, bolest zad§ Časté
19
místě aplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků
1Abnormální hematologické nálezy a lymfadenopatie mohou, ale nemusí, být spojeny s lékovou reakcí
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)/syndromem přecitlivělosti (viz Zvláštní upozornění
a opatření pro použití a Poruchy imunitního systému).

2Exantém byl hlášen také jako součást tohoto syndromu, který je známý také jako DRESS. Tento stav
je charakterizován proměnlivým obrazem systémových příznaků zahrnujících horečku,
lymfadenopatii, faciální edém a abnormální hematologické, jaterní a ledvinové nálezy. Tento syndrom
může nabýt nejrůznějších stupňů klinické závažnosti a vzácně může vést k diseminované
intravaskulární koagulaci a multiorgánovému selhání. Je důležité upozornit na to, že časná manifestace
přecitlivělosti (např. horečka, lymfadenopatie) může být přítomna i bez zjevného exantému. Objeví-li
se takovéto příznaky, má být pacient okamžitě vyšetřen, a jestliže nelze prokázat jejich jinou příčinu,
má se zastavit aplikace lamotriginu (viz bod 4.4).

3Tyto nežádoucí účinky byly hlášeny během jiných klinických zkušeností. Existují údaje o tom, že
lamotrigin může zhoršit parkinsonské symptomy u pacientů s již dříve existující Parkinsonovou
chorobou, a ojedinělá hlášení extrapyramidových účinků a choreoatetózy u pacientů bez této diagnózy.

4Jaterní dysfunkci lze obvykle očekávat společně s reakcí přecitlivělosti, ale byl hlášen výskyt
izolovaných případů bez zjevných příznaků přecitlivělosti.

5Vklinických studiích u dospělých pacientů se kožní vyrážka objevovala až u 8-12 % pacientů
užívajících lamotrigin a u 5-6 % pacientů užívajících placebo. Kožní vyrážky vedly k ukončení léčby
lamotriginem u 2 % pacientů. Vyrážka, obvykle makulopapulózní, se obvykle objevovala během osmi
týdnů po zahájení léčby přípravkem Lamictal a vymizela po ukončení této léčby (viz bod 4.4).

Byly hlášeny závažné potenciálně život ohrožující kožní reakce zahrnující Stevens-Johnsonův
syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu (Lyellův syndrom) a léková reakce s eozinofilií a
systémovými příznaky (DRESS). I když u většiny postižených po vysazení lamotriginu tyto syndromy
ustoupily, u některých pacientů zůstalo ireverzibilní zjizvení a vyskytly se vzácné případy úmrtí v
souvislosti s touto komplikací (viz bod 4.4).

Zdá se, že celkové riziko exantému úzce souvisí:
- s vysokými úvodními dávkami lamotriginu a s překročením doporučeného zvyšování jeho dávkování
(viz bod 4.2);
- se současnou aplikací valproátu (viz bod 4.2).

U pacientů dlouhodobě léčených lamotriginem byly hlášeny případy snížené kostní denzity,
osteopenie, osteoporózy a zlomenin. Mechanismus, kterým lamotrigin ovlivňuje kostní metabolismus,
nebyl rozpoznán.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Bylo popsáno akutní požití dávek přesahujících deseti až dvacetinásobek maximální terapeutické
dávky, včetně smrtelných případů. Příznaky předávkování zahrnovaly nystagmus, ataxii, poruchy
20
vědomí, epileptické záchvaty typu grand-mal a kóma. U předávkovaných pacientů bylo také
pozorováno prodloužení komplexu QRS (zpoždění přenosu komorového vzruchu) a
prodlouženíintervalu QT. Prodloužení komplexu QRS na více než 100 ms může být spojeno se
závažnější toxicitou.

Terapie
Pacient, u něhož došlo k předávkování, má být hospitalizován a má mu být poskytována náležitá
podpůrná terapie. Pokud je indikována, má být poskytnuta léčba s cílem snížení absorpce (aktivované
živočišné uhlí). Další léčba se odvíjí od klinického stavu pacienta, s přihlédnutím k potenciálním
účinkům na srdeční převodní systém (viz bod 4.4). Nejsou zkušenosti s hemodialýzou při léčbě
předávkování. U šesti dobrovolníků se selháním ledvin bylo 20 % lamotriginu odstraněno z organismu
v průběhu čtyřhodinové hemodialýzy (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antiepileptika.
ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Výsledky farmakologických studií svědčí o tom, že lamotrigin je frekvenčně a napěťově závislým
(„use- and voltage-dependent”) blokátorem napěťově řízených sodíkových kanálů. Způsobem
závislým na frekvenci a napětí blokuje rychle opakované výboje akčních potenciálů na neuronech a
inhibuje uvolňování glutamátu (neurotransmiter, který hraje klíčovou úlohu ve vzniku epileptických
záchvatů). Tyto účinky pravděpodobně přispívají k antikonvulzivním vlastnostem lamotriginu.

Na rozdíl od toho, nebyl mechanismus, kterým je lamotrigin účinný v léčbě bipolární afektivní
poruchy stanoven, ačkoliv je patrně důležitá interakce se sodíkovými kanály ovládanými napětím.

Farmakodynamické účinky
Ve studiích uspořádaných ke zhodnocení účinků léčivých přípravků na centrální nervový systém se
výsledky získané po aplikaci dávek 240 mg lamotriginu podaných zdravým dobrovolníkům nelišily od
výsledků po aplikaci placeba, zatímco jak fenytoin v dávce 1000 mg, tak diazepam v dávce 10 mg,
významně narušily jemnou vizuálně motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a
navodily subjektivní sedativní příznaky.

V jiné studii jednotlivé perorální dávky 600 mg karbamazepinu významně narušily jemnou vizuálně
motorickou koordinaci a pohyby očí, zvětšily kývání těla a zrychlily srdeční frekvenci, zatímco
výsledky získané po aplikaci lamotriginu v dávkách 150 mg a 300 mg se nelišily od výsledků po
aplikaci placeba.

Studie vlivu lamotriginu na srdeční převodní systém
Studie u zdravých dospělých dobrovolníků hodnotila vliv opakovaných dávek lamotriginu (až mg/den) na srdeční převodní systém pomocí 12svodového EKG. Nedošlo ke klinicky signifikantním
účinkům lamotriginu na interval QT ve srovnání s placebem.


Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou
Účinnost lamotriginu v prevenci výskytu epizod poruchy nálady u pacientů s bipolární afektivní
poruchou typu I byly hodnoceny ve dvou klinických studiích.

Studie SCAB2003 byla multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem a lithiem kontrolovanou,
randomizovanou studií s fixní dávkou zaměřenou na dlouhodobou prevenci relapsů a rekurence
21
výskytu depresí a/nebo výskytu manických projevů u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I,
kterí trpěli nedávnou nebo právě probíhající depresivní fází. Po úvodní stabilizaci lamotriginem v
monoterapií nebo přídatné léčbě byli pacienti náhodně přiřazeni do jedné z pěti terapeutických skupin:
lamotrigin (50, 200, 400 mg/den), lithium (hladina v séru od 0,8 do 1,1 mmol/l) nebo placebo po dobu
maximálně 76 týdnů (18 měsíců). Primárním sledovaným parametrem byla “doba do intervence pro
poruchu nálady”(TIME), kde intervencí byla buď přídatná farmakoterapie, nebo elektrokonvulzivní
léčba (ECT). Studie SCAB2006 měla podobnou strukturu jako studie SCAB2003, ale od studie
SCAB2003 se lišila hodnocením flexibilní dávky lamotriginu (100 až 400 mg/den) a zahrnutím
pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I, u kterých se manická fáze vyskytla v nedávné době
nebo probíhá v současné době. Výsledky jsou znázorněny v tabulce 7.

Tabulka 7: souhrn výsledků ze studií zkoumajících účinnost lamotriginu v prevenci výskytu fází poruch
nálady u pacientů s bipolární afektivní poruchou typu I

„Poměr“ pacientů bez příznaků v 76. týdnu
Studie SCAB2003
Bipolar I
Studie SCAB2006
Bipolar I
Vstupní kritéria Depresivní fáze Manická fáze
lamotrigin lithium placebo lamotrigin lithium placebo
bez intervence 0,22 0,21 0,12 0,17 0,24 0,p-hodnota Log rank
test
0,004 0,006 - 0,023 0,006 -

bez deprese 0,51 0,46 0,41 0,82 0,71 0,p-hodnota Log rank
test
0,047 0,209 - 0,015 0,167 -

bez mánie 0,70 0,86 0,67 0,53 0,64 0,p-value Log rank test 0,339 0,026 - 0,280 0,006 -

Podpůrné analýzy doby do výskytu první depresivní fáze a doby do výskytu prvních příznaků
manické/hypomanické nebo smíšené fáze prokázaly, že pacienti léčení lamotriginem mají výrazně
delší dobu do výskytu první depresivní fáze než pacienti s placebem, a rozdíly léčby z hlediska času
do výskytu manické/hypomanické, nebo smíšené fáze nebyly statisticky významné.

Účinnost lamotriginu v kombinaci s přípravky stabilizujícími náladu nebyly odpovídajícím způsobem
sledovány.

Pediatrická populace

Děti od 1 do 24 měsíců věku
Účinnost a bezpečnost přídatné léčby u pacientů ve věku 1 až 24 měsíců s parciálními záchvaty byly
sledovány v malé dvojitě zaslepené placebem kontrolované vyřazovací studii. Léčba byla zahájena u
177 jedinců s dávkovacím titračním schématem podobným jako u dětí ve věku 2 až 12 let. Lamotrigin
mg tablety jsou nejnižší dostupnou silou, proto bylo standardní dávkovací schéma v některých
případech upraveno během titrační fáze (například podáním 2mg tablety obden, pokud vypočtená
dávka byla nižší než 2 mg). Plazmatické hladiny byly měřeny na konci 2. týdne titrace a následující
dávka byla buď ponechána, nebo byla snížena, pokud koncentrace přesáhla 0,41 μg/ml, tj. očekávanou
koncentraci u dospělých ve stejném čase.

Snížení dávky až o 90 % bylo nutné u některých pacientů na konci 2. týdne. 38 respondérů (> 40%
snížení četnosti výskytu křečí) bylo randomizováno k léčbě placebem nebo k pokračování léčby
lamotriginem. Podíl jedinců, u kterých došlo k selhání léčby, byl 84 % (16/19 jedinců) ve skupině s
placebem a 58 % (11/19 jedinců) ve skupině s lamotriginem. Rozdíl nebyl statisticky významný: 26,%, CI95% - 2,6 % <> 50,2 %; p=0,07.

22
Celkem 256 jedinců ve věku mezi 1 až 24 měsíci bylo léčeno lamotriginem v dávkovacím rozmezí od
do 15 mg/kg/den po dobu až 72 týdnů. Bezpečnostní profil lamotriginu byl u dětí ve věku 1 měsíce
až 2 roky podobný profilu u starších dětí kromě toho, že bylo hlášeno klinicky signifikantní zhoršení
křečí (>= 50 %) častěji u dětí mladších 2 let (26 %) ve srovnání se staršími dětmi (14 %).

Lennox-Gastautův syndrom
Nejsou k dispozici žádné údaje pro monoterapii záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým
syndromem.

Prevence výskytu epizod poruchy nálady u dětí (10-12 let věku) a dospívající (13-17 let)
Multicentrická, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená, randomizovaná, vyřazovací studie s
paralelními skupinami hodnotila účinnost a bezpečnost lamotriginu IR jako přídatné udržovací léčby k
oddálení epizod poruch nálady dětí a dospívajících mužského a ženského pohlaví (ve věku 10-17 let),
kteří byli diagnostikováni s bipolární poruchou typu I a u kterých byla zaznamenána úleva nebo
zlepšení bipolární epizody během léčby lamotriginem v kombinaci s jiným současně podávaným
antipsychotikem nebo jinými náladu stabilizujícími léky. Výsledek primární analýzy účinnosti (doba
do výskytu bipolární epizody - TOBE) nedosáhl statistické významnosti (p = 0,0717), takže účinnost
nebyla prokázána. Kromě toho bezpečnostní výsledky ukázaly nárůst hlášení sebevražedného chování
u lamotriginem léčených pacientů: 5 % (4 pacienti) v lamotriginové větvi v porovnání s 0 u placeba
(viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Lamotrigin se rychle a beze zbytku vstřebává ze střeva a nepodléhá významné metabolizaci při prvním
průchodu játry. Maximálních plazmatických koncentrací dosahuje lamotrigin přibližně 2,5 hodiny po
perorálním podání. Po požití potravy se doba nutná k dosažení maximální koncentrace poněkud
prodlouží, avšak rozsah vstřebávání není ovlivněn. Existuje značné interindividuální kolísání v
hodnotách maximálních koncentrací v ustáleném stavu, na druhé straně se však individuální
koncentrace mění zřídka.

Distribuce
Na plazmatické bílkoviny se váže přibližně 55 % lamotriginu. Je velmi nepravděpodobné, že by
uvolnění z vazby na plazmatické bílkoviny mohlo navodit toxické projevy.

Distribuční objem je 0,92 až 1,22 l/kg.

Biotransformace
UDP-glukuronyltransferázy byly identifikovány jako enzymy odpovědné za metabolismus
lamotriginu.

Lamotrigin navozuje svůj vlastní metabolismus v mírném rozsahu závislém na dávce. Neexistuje však
důkaz o tom, že by lamotrigin ovlivňoval farmakokinetiku ostatních antiepileptik, a údaje svědčí o
tom, že pravděpodobně nedochází k interakcím mezi lamotriginem a přípravky metabolizovanými
enzymy cytochromu P450.

Eliminace
Clearance za ustáleného stavu představuje u zdravých dospělých 30 ml/min. Clearance lamotriginu je
hlavně metabolická s následným vylučováním glukuronidovaných metabolitů do moči. Méně než % lamotriginu se vylučuje močí beze změny. Pouze asi 2 % metabolitů lamotriginu se vylučují stolicí.
Clearance a poločas eliminace nezávisejí na dávce. Průměrný poločas eliminace u zdravého dospělého
člověka je přibližně 33 hodin (v rozsahu 14 až 103 hodin). Ve studii jedinců s Gilbertovým
syndromem se průměrná clearance snížila v porovnání s normálními koncentracemi o 32 %, avšak
hodnoty byly v rozmezí pozorovaném u celkové populace.

Poločas eliminace lamotriginu je do značné míry ovlivňován souběžnou medikací. Průměrný poločas
23
se při souběžném podávání lamotriginu a induktorů lamotriginové glukuronidace, jakými jsou
karbamazepin a fenytoin, snižuje přibližně na 14 hodin a při podávání lamotriginu pouze s valproátem
se zvyšuje v průměru na 70 hodin (viz bod 4.2).

Linearita
Farmakokinetika lamotriginu je lineární až do 450 mg, což byla nejvyšší testovaná dávka.

Zvláštní skupiny pacientů
Děti
Clearance lamotriginu přepočtena na tělesnou hmotnost je vyšší u dětí než u dospělých. Nejvyšší
hodnoty clearance je dosaženo u dětí mladších než 5 let. Poločas lamotriginu je obecně kratší u dětí
než u dospělých, s průměrnou hodnotou přibližně 7 hodin, pokud se lamotrigin podává spolu s léčivy
indukujícími jaterní enzymy, jakými jsou karbamazepin a fenytoin. Při současném podávání pouze
valproátu se u dětí poločas zvyšuje na 45 až 50 hodin (viz bod 4.2).

Kojenci ve věku 2 až 26 měsíců
U 143 pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců, važících 3 až 16 kg, byla clearance snížená ve
srovnání se staršími dětmi se stejnou tělesnou váhou užívajícími podobné perorální dávky, přepočtené
na kg tělesné hmotnosti, jako děti nad 2 roky. Průměrný poločas eliminace byl odhadován na 23 hodin
u kojenců do 26 měsíců léčených induktory enzymů, 136 hodin při souběžném podání s valproátem a
38 hodin u jedinců léčených bez induktorů/inhibitorů enzymů. Interindividuální variabilita perorální
clearance byla vysoká u skupiny pediatrických pacientů ve věku 2 až 26 měsíců (47 %).
Předpokládané sérové koncentrace u dětí od 2 do 26 měsíců byly obecně ve stejném rozsahu jako u
starších dětí, ačkoliv je pravděpodobné, že vyšší hladiny Cmax budou pozorovány u některých dětí s
tělesnou hmotností pod 10 kg.

Starší pacienti
Výsledky farmakokinetických analýz mladších a starších pacientů s epilepsií, zaznamenaných ve
stejných studiích ukazují, že clearance lamotriginu se nezměnila v klinicky významném rozsahu. Po
jednotlivých dávkách klesla předpokládaná clearance o 12 % z 35 ml/min ve věkové skupině 20 let na
31 ml/min ve věkové skupině 70 let. Pokles po 48týdenní léčbě byl 10%, z 41 na 37 ml/min ve
skupině mladších i starších pacientů. Navíc, farmakokinetika lamotriginu byla zkoumána u zdravých starších dobrovolníků po užití jednorázové dávky 150 mg lamotriginu. Průměrná clearance
starších pacientů (0,39 ml/min/kg) se pohybuje v rozsahu průměrných hodnot clearance (od 0,31 do
0,65 ml/min/kg) získaných z proběhlých devíti klinických studií na mladších pacientech po podání
jednorázové dávky 30 až 450 mg.

Porucha funkce ledvin
Dvanácti dobrovolníkům s chronickým renálním selháním a dalším šesti hemodialyzovaným
pacientům byla podána jednotlivá dávka 100 mg lamotriginu. Průměrná clearance byla 0,42 ml/min/kg
(u pacientů s chronickým renálním selháním), 0,33 ml/min/kg (v období mezi hemodialýzami) a 1,ml/min/kg (v průběhu hemodialýzy) ve srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota
0,58 ml/min/kg. Průměrný poločas eliminace byl 42,9 hodin (u pacientů s chronickým renálním
selháním), 57,4 hodin (v období mezi hemodialýzami) a 13,0 hodin (v průběhu hemodialýzy) ve
srovnání se zdravými dobrovolníky, kde byla tato hodnota 26,2 hodin. Z celkového množství
lamotriginu v těle bylo v průměru 20 % (rozmezí = 5,6 až 35,1) eliminováno hemodialýzou v průběhu
čtyř hodin. Úvodní dávka lamotriginu pro tyto pacienty se má řídit průvodní medikací. Udržovací
dávka má být snížená u pacientů s významnou poruchou renálních funkcí (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Byly provedeny farmakokinetické studie s jednorázovou dávkou na 24 pacientech s různým stupněm
poruchy funkce jater a na 12 zdravých dobrovolnících sloužících jako kontrolní skupina. Střední
hodnota clearence lamotriginu byla 0,31; 0,24 nebo 0,10 ml/min/kg ve skupinách se stupněm jaterního
poškození třídy A, B nebo C (Child–Pughova klasifikace) ve srovnání s 0,34 ml/min/kg ve skupině
zdravých dobrovolníků. Úvodní vzestupné a udržovací dávky mají obecně být snížené u pacientů se
středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

24

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje, získané na základě farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném
podání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka

Studie reprodukční a vývojové toxicity u hlodavců a králíků neprokázaly teratogenní účinky, ale bylo
pozorováno snížení hmotnosti plodu a opožděná osifikace skeletu při vystavení nižším nebo stejným
dávkám očekávaným u klinické expozice. Vyšší expoziční hladiny nemohly být testovány na zvířatech
vzhledem k maternální toxicitě, teratogenní potenciál lamotriginu nebyl u dávek přesahujících
klinickou expozici stanoven.

Při podání lamotriginu v pozdějším období gestace a brzy po narození byla pozorována u potkanů
zvýšená fetální a postnatální mortalita. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách nižších než
očekávané klinické expozici.

U mladých potkanů byl pozorován vliv na učení v Bielově testu bludiště, mírné zpoždění v oddělení
žaludu od předkožky, na průchodnost vagíny a snížení postnatálního tělesného váhového přírůstku u
F1 generace zvířat při expozici nižší než u terapeutických expozicí u dospělých lidí, na základě plochy
povrchu těla.

V experimentálních studiích na zvířatech nebylo pozorováno zhoršení fertility způsobené
lamotriginem. Lamotrigin snížil u potkanů hladiny kyseliny listové u plodu. Nedostatek kyseliny
listové je pravděpodobně spojen se zvýšeným rizikem výskytu vrozených malformací u zvířat i u lidí.

Lamotrigin způsobil inhibici závislou na dávce u koncového hERG kanálu u lidských zárodečných
ledvinných buněk. IC50 bylo přibližně devětkrát vyšší než maximální terapeutická koncentrace.
Lamotrigin nezpůsobil prodloužení intervalu QT u zvířat při vystavení přibližně dvojnásobku
maximální terapeutické koncentrace. V klinické studii nebyl přítomen žádný klinicky významný
účinek lamotriginu na interval QT u zdravých dospělých dobrovolníků (viz bod 5.1).

Studie in vitro ukazují, že lamotrigin vykazuje antiarytmickou aktivitu třídy IB v terapeuticky
relevantních koncentracích. Inhibuje lidské srdeční sodíkové kanály s rychlým nástupem a
kompenzací kinetiky a silnou závislostí na napětí, stejně jako jiná antiarytmika třídy IB. Při
terapeutických dávkách lamotrigin nezpomalil komorové vedení (nedošlo k rozšíření QRS) u zdravých
jedinců v důkladné studii QT; nicméně u pacientů s klinicky významným strukturálním nebo
funkčním srdečním onemocněním by mohl lamotrigin potenciálně zpomalit vedení komor (rozšířit
QRS) a vyvolat proarytmii (viz bod 4.4).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulosa
monohydrát laktosy
hlinitý lak oranžové žluti (E110) (pouze pro 100 mg)
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
magnesium-stearát
povidon K
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky
25

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Průhledné PVC/Al blistry:
Velikosti balení: 1, 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 42, 46, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 200, 250, 500 tablet

HDPE lahvičky s PP víčkem a vatovou výplní:
Velikosti balení: 60, 90, 100, 250, 500, 1000 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aurovitas, spol. s r.o.
Karlovarská 161 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Lamotrigin Aurovitas 25 mg tablety: 21/655/10-C
Lamotrigin Aurovitas 50 mg tablety: 21/656/10-C
Lamotrigin Aurovitas 100 mg tablety: 21/657/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 08. 09. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 3.