Icatibant universal farma Bezpečnost (v těhotenství)

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u psů.
U potkanů i psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů,
a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dospívání.

V 9měsíční studii u psů byla maximální denní expozice definována plochou pod křivkou (AUC) při
dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect Levels,
NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve studii
u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala buď plně
nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na potkanech byla
pozorována hypertrofie nadledvin. Bylo pozorováno, že hypertrofie nadledvin po ukončení léčby
ikatibantem odezněla. Klinický význam nálezů souvisejících s nadledvinami není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (nejvyšší dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů (nejvyšší
dávka 10 mg/kg/den).

Během dvouleté studie, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní
dávky na úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou
u člověka, žádný vliv na výskyt nebo morfologii nádorů. Výsledky nenaznačují kancerogenní potenciál
ikatibantu.

Standardní série testů in vitro a in vivo neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní účinky při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům
(v maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých
dávkách může ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství. Tento
vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky ikatibantu,
což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých dávkách
(10 mg/kg/den) perinatální úmrtí.

Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů
identifikovala dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity
u mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů, byla

pozorována atrofie varlat a nadvarlat; pozorované mikroskopické nálezy byly částečně reverzibilní.
Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně dospělých potkanů a psů.
Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a během následného
období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nezpůsobil žádnou změnu srdečního vedení in vitro (kanál hERG) nebo in vivo u zdravých
psů, ani u různých psích modelů (stimulace komor, fyzická námaha a ligatura koronární artérie), kde
nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno, že ikatibant zhoršuje
vyvolanou srdeční ischemii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní ischemie nebyl
konzistentně zjišťován škodlivý účinek