Fulvestrant cipla Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po podání intramuskulární injekce fulvestrantu s dlouhou dobou účinku se fulvestrant pomalu vstřebává
a maximálních koncentrací v plazmě (Cmax) je dosaženo přibližně po 5 dnech. Po podání fulvestrantu
500 mg je dosaženo hladin na úrovni rovnovážné koncentrace nebo blízké rovnovážné koncentraci první
měsíc po podání (průměr [CV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dny/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,[25,9 %] ng/ml). V ustáleném stavu se udržují koncentrace fulvestrantu v plazmě v relativně úzkém
rozmezí s přibližně až 3násobným rozdílem mezi maximální a minimální koncentrací. Po
intramuskulárním podání je expozice v rozsahu dávek 50 až 500 mg zhruba úměrná dávce.

Distribuce
Fulvestrant podléhá rozsáhlé a rychlé distribuci. Velký zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu
(Vdss) přibližně 3 až 5 l/kg signalizuje, že distribuce je většinou extravaskulární.

Fulvestrant je ve velké míře (99 %) vázán na bílkoviny plazmy. Váže se hlavně na lipoproteinové frakce
velmi nízké denzity (VLDL), nízké denzity (LDL) a vysoké denzity (HDL). Nebyly provedeny
interakční studie kompetitivní vazby na bílkoviny. Role globulinu vázajícího pohlavní hormon (sex
hormone-binding globulin, SHBG) nebyla stanovena.

Biotransformace
Metabolismus fulvestrantu nebyl dosud úplně zhodnocen, ale zahrnuje kombinaci celé řady
možných biotransformačních cest, které odpovídají cestám endogenních steroidů. Identifikované
metabolity (zahrnující metabolity 17-keton, sulfon, 3-sulfát, 3- a 17-glukuronid) jsou v
antiestrogenových modelech buď méně účinné nebo vykazují podobný účinek jako fulvestrant.
Studie na preparátech z lidských jater a rekombinantních lidských enzymech ukazují, že na oxidaci
fulvestrantu se podílí pouze CYP3A4 cytochromu P450; in vivo se však zdá, že převládají cesty,
které nevyužívají cytochromu P450. Údaje in vitro naznačují, že fulvestrant neinhibuje izoenzymy
CYP450.

Eliminace
Fulvestrant je vylučován především v metabolizované formě. Hlavní cestou exkrece je stolice, močí
se vylučuje méně než 1 %. Fulvestrant má vysokou clearance, 11±1,7 ml/min/kg, což předpokládá
vysoký hepatální extrakční poměr. Terminální poločas eliminace (t½) po intramuskulární aplikaci se
řídí rychlostí absorpce a odhaduje se na 50 dnů.

Zvláštní skupiny pacientek
V populační farmakokinetické analýze dat ze studií fáze 3, nebyly u fulvestrantu nalezeny žádné
rozdíly ve farmakokinetickém profilu s ohledem na věk (rozmezí 33 až 89 let), tělesnou hmotnost
(40-127 kg) nebo rasu.

Porucha funkce ledvin
Lehká až středně těžká porucha funkce ledvin neovlivnila v klinicky významném rozsahu
farmakokinetiku fulvestrantu.

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fulvestrantu byla sledována v klinickém hodnocení po jednorázovém podání u žen
s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (třída Child-Pugh A a B). Byla použita vysoká
intramuskulární dávka krátkodoběji působícího fulvestrantu. AUC u žen s poruchou funkce jater
bylo 2,5krát vyšší než u zdravých jedinců. Předpokládá se, že toto zvýšení expozice po podání
fulvestrantu bude dobře tolerováno. Hodnocení u žen s těžkou poruchou funkce jater (třída Child-
Pugh C) nebylo provedeno.

Pediatrická populace
V klinické studii provedené u 30 dívek s progresivní předčasnou pubertou spojenou s McCuneovým-
Albrightovým syndromem (MAS) byla hodnocena farmakokinetika fulvestrantu (viz bod 5.1).
Pacientky byly ve věku 1 až 8 let a jednou za měsíc jim byla podávána dávka 4 mg/kg fulvestrantu
intramuskulárně. Geometrický průměr (směrodatná odchylka) ustálených minimálních koncentrací
(Cmin, ss) byly 4,2 (0,9) ng/ml a AUCss 3680 (1020) ng.h/ml. Ačkoliv jsou získaná data omezená, zdá
se, že minimální ustálené koncentrace fulvestrantu u dětí jsou konzistentní s koncentracemi u
dospělých.