Fulvestrant cipla Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii, antiestrogeny
ATC kód: L02BA03

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky
Fulvesterant je kompetitivní antagonista estrogenového receptoru (ER) s afinitou srovnatelnou s
estradiolem. Fulvestrant blokuje trofický účinek estrogenů bez projevů částečného agonistického (tj.
estrogenům podobného) účinku. Mechanismus účinku je spojen s down regulací proteinu estrogenového
receptoru. Klinické studie u postmenopausálních žen s primárním karcinomem prsu prokázaly, že
fulvestrant vede k významné down regulaci proteinu ER v ER pozitivních nádorech ve srovnání s
placebem. Docházelo také k významnému poklesu exprese progesteronového receptoru bez vnitřního
agonistického estrogenního účinku. Bylo prokázáno, že fulvestrant 500 mg zpôsobuje down regulaci ER
a proliferaci markeru Ki67 ve větší míře než fulvestrant 250 mg u postmenopauzálních žen s
karcinomem prsu v neoadjuvantním uspořádání.

Klinická účinnost a bezpečnost u pokročilého karcinomu prsu
Monoterapie
Klinické studie fáze 3 byla provedena u 736 postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, u
kterých nastal relaps onemocnění při adjuvantní endokrinní léčbě nebo po této léčbě nebo nastala
progrese po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Ve studii bylo zařazeno 423 pacientek s
relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě antiestrogeny (podskupina AE) a 313 pacientek
s relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě inhibitory aromatázy (podskupina AI). Toto

klinické hodnocení srovnávalo účinnost a bezpečnost fulvestrantu 500 mg (n = 362) s fulvestrantem
250 mg (n = 374). Primárním cílovým parametrem bylo přežití bez progrese (PFS), klíčové sekundární
cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt objektivní odpovědi (ORR), klinickou míru prospěšnosti
(CBR) a celkové přežití (OS). Výsledky účinnosti ze studie CONFIRM jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3 Souhrn výsledků primárních cílových parametrů účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti ze studie CONFIRM

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby
Fulvestrant
500 mg
(n=362)

Fulvestrant
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Poměr rizik 95% CI p- hodnota
PFS K-M
medián v
měsících;
poměr rizik

Všechny
pacientky
6,5 5,5 0,80 0,68;0,94 0, -AE podskupina (n=423) 8,6 5,8 0,76 0,62; 0,94 0, -AI podskupina (n=313)a 5,4 4,1 0,85 0,67; 1,08 0,OSb K-M
medián
v měsících;
poměr rizik

Všechny
pacientky
26,4 22,3 0,81 0,69; 0,96 0,016c
-AE podskupina (n=423) 30,6 23,9 0,79 0,63; 0,99 0,038c
-AI podskupina (n=313)a 24,1 20,8 0,86 0,67; 1,11 0,241c

Proměnná Druh
odhadu;
Srovnání
léčby
Fulvestran
t 500 mg
(n=362)

Fulvestrant
250 mg
(n=374)

Srovnání mezi skupinami
(Fulvestrant 500 mg/Fulvestrant 250 mg)
Absolutní rozdíl v
%
95% CI
ORRd % pacientek
s OR;
Absolutní
rozdíl v %

Všechny
pacientky
13,8 14,6 -0,8 -5,8; 6,3
-AE podskupina (n=296) 18,1 19,1 -1,0 -8,2; 9,3
-AI podskupina (n=205)a 7,3 8,3 -1,0 -5,5; 9,8
CBRe % pacientek
s CB;
Absolutní
rozdíl v %

Všechny pacientky 45,6 39,6 6,0 -1,1; 13,3
-AE podskupina (n=423) 52,4 45,1 7,3 -2,2; 16,6
-AI podskupina (n=313)a 36,2 32,3 3,9 -6,1; 15.2
a Fulvestrant je indikován u pacientek s relabujícím nebo progredujícím onemocněním při léčbě antiestrogeny.
Výsledky v podskupině AI jsou neprůkazné.
b OS je uvedeno pro finální analýzu celkového přežití při 75% úplnosti dat.
c Nominální hodnota p bez úpravy na opakované hodnoty mezi původní analýzou celkového přežití při 50%
úplnosti dat a aktualizovanou analýzou celkového přežití při 75% úplnosti dat.

d ORR byl hodnocen u pacientek, u kterých byla hodnotitelná odpověď při vstupu do studie (tj. ty s měřitelnou
nemocí při vstupu do studie: 240 pacientek ve skupině fulvestrant 500 mg a 261 pacientek ve skupině
fulvestrant 250 mg).
e Pacientky s nejlepší objektivní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu
> 24 týdnů.
PFS: přežití bez progrese; ORR: výskyt objektivní odpovědi; OR: objektivní odpověď; CBR: míra klinické
prospěšnosti; CB: klinická prospěšnost; OS: celkové přežití; K-M: Kaplan-Meier; CI: interval spolehlivosti, AI:
inhibitor aromatázy, AE: antiestrogen.

Byla provedena randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě matoucí (double-dummy), multicentrická
klinická studie fáze 3 s fulvestrantem 500 mg vs. anastrozol 1 mg u postmenopauzálních žen s lokálně
pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou ER a/nebo pozitivitou PgR, které nebyly
dosud léčeny hormonální terapií. Celkem bylo postupně randomizováno 462 pacientek v poměru 1:1,
které dostávaly buď fulvestrant 500 mg nebo anastrozol 1 mg.
Randomizace byla stratifikována podle stavu onemocnění (lokálně pokročilé nebo metastazující),
předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění a měřitelnosti onemocnění.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie bylo přežití bez progrese (PFS) hodnocené
zkoušejícím podle kritérií RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Kritéria pro
hodnocení odpovědi u solidních tumorů). Klíčový sekundární cílový parametr účinnosti zahrnoval
celkové přežití (OS) a výskyt objektivní odpovědi (ORR).

Medián věku pacientek zařazených do této studie byl 63 let (rozmezí 36-90 let). Většina pacientek
(87,0 %) měla na začátku léčby metastatické onemocnění. Padesát pět procent (55,0 %) pacientek mělo
na začátku léčby viscerální metastázy. Celkem 17,1 % pacientek byla již dříve podávána chemoterapie
pro pokročilé onemocnění; 84,2 % pacientek mělo měřitelné onemocnění.

Ve většině předem specifikovaných podskupin pacientek byly pozorovány konzistentní výsledky. Pro
podskupinu pacientek s onemocněním omezeným na neviscerální metastázy (n = 208) byl HR 0,(95 % CI: 0,419; 0,837) pro rameno s fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Ve skupině
pacientek s viscerálními metastázami (n = 254) byl HR 0,993 (95 % CI: 0,740; 1,331) pro rameno s
fulvestrantem ve srovnání s ramenem s anastrozolem. Výsledky účinnosti studie FALCON jsou uvedeny
v tabulce 4 a na obrázku 1.

Tabulka 4 Souhrn výsledků primárního cílového parametru účinnosti (PFS) a klíčových
sekundárních cílových parametrů účinnosti (hodnocení zkoušejícího, populace se záměrem léčit)
– studie FALCON
Fulvestrant
500 mg
(n=230)
Anastrozol
mg
(n=232)
Přežití bez progrese
Počet událostí PFS (%) 143 (62,2 %) 166 (71,6 %)
PFS poměr rizik (95% CI) a
hodnota p
HR 0,797 (0,637–0,999)
p = 0,0486
PFS medián [měsíce (95% CI)] 16,6 (13,8; 21,0) 13,8 (12,0; 16,6)
Počet událostí* 67 (29,1 %) 75 (32,3 %)
OS poměr rizik (95% CI) a HR 0,875 (0,629–1,217)
hodnota p p = 0,4277
ORR** 89 (46,1 %) 88 (44,9 %)
ORR poměr rizik (95% CI) a OR 1,074 (0,716–1,614)
hodnota p p = 0,7290

Medián trvání odpovědi (měsíce) 20,0 13,2
CBR 180 (78,3 %) 172 (74,1 %)
CBR poměr rizik (95% CI) a OR 1,253 (0,815–1,932)
hodnota p p = 0,3045
*(31 % úplnosti dat) - analýza OS není konečná
** u pacientek s měřitelným onemocněním

Obrázek 1. Kaplan-Meierova křivka pro přežití bez progrese (hodnocení zkoušejícím,
populace se záměrem léčit) – studie FALCON

Doba od randomizace (měsíce)

Léčba ——— Fulvestrant 500 mg (n=230) Anastrozole 1 mg (n=232)


Počet pacientek v riziku
FUL500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 ANAS1 232 194 162 139 120 102 84 60 45 31 22 10 0
Byly provedeny dvě klinické studie fáze 3. Bylo do nich zařazeno celkem 851 postmenopauzálních žen
s pokročilým karcinomem prsu, u kterých došlo k relapsu onemocnění při nebo po adjuvantní endokrinní
léčbě nebo k progresi po endokrinní léčbě pokročilého onemocnění. Sedmdesátsedm procent (77 %)
populace ve studii mělo karcinom prsu s pozitivitou estrogenového receptoru. V těchto klinických
hodnoceních byla porovnávána bezpečnost a účinnost podávání fulvestrantu 250 mg jednou měsíčně s
podáváním 1 mg anastrozolu (inhibitor aromatázy) jednou denně. Celkově byl fulvestrant v dávce
250 mg měsíčně nejméně stejně účinný jako anastrozol, pokud jde o přežití bez progrese, výskyt
objektivní odpovědi a doby přežití. Mezi oběma léčenými skupinami nebyly u primárních cílových
parametrů studie žádné statisticky významné rozdíly. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití
bez progrese. Kombinovaná analýza obou studií prokázala, že k progresi došlo u 83 % pacientek, které
dostávaly fulvestrant, oproti 85 % pacientek, které užívaly anastrozol. Kombinovaná analýza obou studií
ukázala, že poměr rizik přípravku fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro přežití bez progrese je 0,95 (95 %
CI 0,82 až 1,10). Výskyt objektivní odpovědi na fulvestrant 250 mg byl 19,2 % ve srovnání s 16,5 % na
anastrozol. Střední doba přežití činila 27,4 měsíce u pacientek léčených fulvestrantem a 27,6 měsíce u
pacientek léčených anastrozolem. Poměr rizik fulvestrant 250 mg vs anastrozol pro dobu přežití byl 1,(95% CI 0,86 až 1,19).

Kombinovaná léčba s palbociklibem
Byla provedena mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, multicentrická studie fáze 3, s
paralelními skupinami, s fulvestrantem 500 mg a palbociklibem 125 mg vs. fulvestrant 500 mg a
Pravděpodobnost PFS

placebo u žen s HR-pozitivním, HER2-negativním lokálně pokročilým karcinomem prsu
nevhodným k provedení resekce nebo ke kurativní radiační léčbě nebo metastatickým karcinomem
prsu, bez ohledu na stav menopauzy, u nichž nastala progrese onemocnění po předchozí endokrinní
léčbě v (neo) adjuvantním nebo metastatickém nastavení léčby.

Celkem 521 pre/peri- a postmenopauzálních žen, u kterých nastala progrese onemocnění při adjuvantní
endokrinní léčbě nebo během 12 měsíců od jejího dokončení, při endokrinní léčbě nebo během 1 měsíce
od předchozí endokrinní léčby u pokročilého onemocnění, bylo randomizováno v poměru 2:1 do ramene
s fulvestrantem a palbociklibem nebo do ramene s fulvestrantem a placebem a stratifikováno podle
dokumentované citlivosti na předchozí hormonální léčbu, stavu menopauzy při vstupu do studie
(pre/peri- vs. postmenopauzální) a podle přítomnosti viscerálních metastáz. Pre/perimenopauzální ženy
dostávaly agonistu LHRH goserelin. Pacientky s pokročilým/metastatickým, symptomatickým
onemocněním s viscerálním postižením, které měly v krátkodobém horizontu riziko život ohrožujících
komplikací (zahrnující pacientky s masivními nekontrolovanými výpotky [pleurální, perikardiální,
peritoneální], plicní lymfangiitidou a více než s 50% postižením jater), nebyly způsobilé pro zařazení
do studie.

Pacientky nadále dostávaly přiřazenou léčbu až do objektivní progrese onemocnění, symptomatického
zhoršení, nepřijatelné toxicity, úmrtí nebo odvolání souhlasu s účastí ve studii, podle toho, co nastalo
dříve. Přesun mezi léčebnými rameny nebyl povolen.

Pacientky byly dobře srovnatelné z pohledu výchozích demografických a prognostických charakteristik
v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a rameni s fulvestrantem a placebem. Medián věku pacientek
zařazených do této studie byl 57 let (rozmezí 29, 88). V každém léčebném rameni byla většina pacientek
bělošek, které měly zdokumentovanou citlivost na předchozí hormonální léčbu a byly
postmenopauzální. Přibližně 20 % pacientek bylo pre/perimenopauzálních. Všechny pacientky byly
dříve léčeny systémově a většina pacientek v obou léčebných ramenech byla léčena chemoterapií pro
základní diagnózu. Více než polovina (62 %) pacientek měla skóre výkonnostního stavu dle ECOG 0,
60 % mělo viscerální metastázy a 60 % bylo dříve léčeno více než 1 hormonálním režimem pro základní
diagnózu.

Primárním cílovým parametrem studie bylo zkoušejícím stanoveno PFS, vyhodnoceno podle RECIST
1.1. Podpůrné analýzy PFS vycházely z nezávislého centrálního radiologického posouzení. Sekundární
cílové parametry zahrnovaly OR, CBR, celkové přežití (OS), bezpečnost a čas do zhoršení (time-to-
deterioration, TTD) bolesti, jako cílového parametru.

Studie dosáhla primárního cílového parametru prodloužení PFS hodnoceného zkoušejícím, při průběžné
analýze provedené při dosažení 82 % plánovaných příhod PFS; výsledky překročily předem stanovenou
hranici účinnosti podle Haybittle-Peto (α = 0,00135), což prokázalo statisticky významné prodloužen
PFS a klinicky významný léčebný účinek. Úplnější aktualizace údajů o účinnosti je uvedena v tabulce 5.

Závěrečná analýza OS byla provedena pro medián 45 měsíců následného sledování u 310 událostí (60 %
randomizovaných pacientů). Byl pozorován rozdíl 6,9 měsíce v mediánu OS v rameni palbociklib +
fulvestrant ve srovnání s ramenem placebo + fulvestrant; tento výsledek nebyl statisticky významný na
předem stanovené hladině významnosti 0,0235 (jednostranná hodnota). V rameni placebo + fulvestrant
dostávalo 15,5 % randomizovaných pacientů palbociklib a další inhibitory CDK jako následnou léčbu
po progresi onemocnění.
Výsledky PFS podle posouzení zkoušejícím a konečné údaje OS ze studie PALOMA3 jsou uvedeny
v tabulce 5. Příslušné Kaplan-Meierovy křivky jsou uvedeny na obrázcích 2, respektive 3.

Tabulka 5 Výsledky účinnosti – studie PALOMA3 (posouzení zkoušejícím, populace se
záměrem léčit)

Aktualizovaná analýza
(podle údajů z 23. října 2015)

Fulvestrant a palbociclib
(n=347)
Fulvestrant a placebo
(n=174)
Přežití bez progrese
Medián [měsíce (95% CI)] 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5; 5,6)
Poměr rizik (95% CI) a
hodnota p
0,497 (0,398; 0,620), p <0,000001
Sekundární cílové parametry*
OR [% (95% CI)] 26,2 (21,7; 31,2) 13,8 (9,0; 19,8)
OR (měřitelná nemoc) [%
(95% CI)]
33,7 (28,1; 39,7) 17,4 (11,5; 24,8)
CBR [% (95% CI)] 68,0 (62,8; 72,9) 39,7 (32,3; 47,3)
Závěrečné údaje celkového přežití (OS)
(podle údajů z 13. dubna 2018)
Počet událostí ( %) 201 (57,9) 109 (62,6)
Medián [měsíce (95% CI)] 34,9 (28,8; 40,0) 28 (23,6; 34,6)
Poměr rizik (95% CI) a
hodnota p†
0,814 (0,644; 1,029)
p=0,0429†*
CBR = míra klinické prospěšnosti; CI = interval spolehlivosti; n = počet pacientů; OR = objektivní odpověď
Výsledky sekundárních cílových parametrů jsou založeny na potvrzených a nepotvrzených odpovědích podle RECIST
1.1.
* Není statisticky významné.
† Jednostranná hodnota p z log-rank testu stratifikovaného při randomizaci na přítomnost viscerálních metastáz a citlivost na
předchozí endokrinní terapii.

Obrázek 2 Kaplan-Meierova křivka přežití bez progrese (posouzení zkoušejícím, populace se
záměrem léčit) - studie PALOMA3 (podle údajů z 23. října 2015)

FUL=fulvestrant; PAL=palbociklib; PCB=placebo.
Snížení rizika progrese onemocnění nebo úmrtí v rameni s fulvestrantem a palbociklibem bylo
pozorováno ve všech jednotlivých podskupinách pacientek předdefinovaných stratifikačními faktory a
výchozími charakteristikami. Bylo to zřejmé u žen v pre/perimenopauze (HR 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75])
i žen po menopauze (HR 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]) i pacientek s viscerálními metastázami (HR 0,[95% CI: 0,38; 0,65]), a s neviscerálními metastázami (HR 0,48 [95% CI: 0,33; 0,71]). Prospěch z léčby
Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)
palbociclib + fulvestrant
placebo + fulvestrant
Čas (měsíc) Počet pacientek v riziku
PAL + FUL PCB + FUL

byl rovněž pozorován u metastatického onemocnění bez ohledu na počet linií předchozí léčby, tj. 0 (HR
0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]), nebo
≥ 3 linie (HR 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]) léčby.

Obrázek 3. Kaplan-Meierova křivka celkového přežití (populace se záměrem léčit) - studie
PALOMA3 (podle údajů ze dne 13. dubna 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo.

Další údaje o účinnosti (OR a TTR) hodnocené u podskupin pacientů s viscerálním onemocněním
nebo bez viscerálního onemocnění jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6 Výsledky účinnosti u pacientek s viscerálním a neviscerálním onemocněním ve
studii PALOMA3 (populace se záměrem léčit)
Viscerální onemocnění Neviscerální onemocnění
Fulvestrant a
palbociklib
(n=206)
Fulvestrant a
placebo
(n=105)
Fulvestrant a
palbociklib
(n=141)
Fulvestrant a
placebo
(n=69)
OR [% (95% CI)] 35,(28,5; 41,9)
13,(7,5; 21,4)
13,(8,3; 20,2)
14,(7,2; 25,0)
TTR*, Medián
[měsíce (rozmezí)]
3,(3,5; 16,7)
5,(3,5; 16,7)
3,(1,9; 13,7)
3,(3,4; 3,7)

*Výsledky odpovědí podle potvrzených a nepotvrzených odpovědí.
n = počet pacientů; CI = interval spolehlivosti; OR = objektivní odpověď; TTR = doba do první odpovědi
nádoru.

Příznaky hlášené pacientkami byly vyhodnoceny pomocí dotazníku na kvalitu života (QLQ)-C30 a jeho
modulu pro rakovinu prsu (EORTC QLQ-BR23) Evropské organizace pro výzkum a léčbu rakoviny
(EORTC). Celkový počet 335 pacientek v rameni s fulvestrantem a palbociklibem a 166 pacientek v
rameni s fulvestrantem a placebem vyplnilo dotazník při výchozí návštěvě a nejméně při jedné
následující návštěvě.

Doba do zhoršení byla předem stanovena jako doba mezi výchozím stavem a prvním výskytem zvýšení
skóre o ≥ 10 bodů na škále symptomů bolesti oproti výchozímu stavu. Přidání palbociklibu k
Pravděpodobnost celkového přežití (%)
Počet pacientek v riziku
Čas (měsíc)

fulvestrantu vedlo ke zlepšení symptomů vzhledem k významnému prodloužení doby do zhoršení
symptomů bolesti ve srovnání s fulvestrantem plus placebo (medián 8,0 měsíců vs. 2,8 měsíce, HR 0,[95% CI: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Účinky na endometrium v menopauze
Předklinické údaje nenaznačují stimulační účinek fulvestrantu na endometrium u
postmenopauzálních žen (viz bod 5.3). Dvoutýdenní studie u zdravých žen po menopauze, léčených
20 μg ethinylestradiolu denně, prokázala, že předchozí podávání fulvestrantu 250 mg vedlo k
významně snížené stimulaci endometria u žen po menopauze ve srovnání s předchozím podáváním
placeba podle ultrazvukového měření tloušťky endometria.

Neoadjuvantní léčba po dobu až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buď
fulvestrantem 500 mg nebo fulvestrantem 250 mg nevedla ke změně tloušťky děložní sliznice, což
svědčí pro absenci agonistického účinku. Neexistuje důkaz pro nežádoucí účinky na děložní sliznici
u sledovaných pacientek s karcinomem prsu. Nejsou k dispozici údaje týkající se morfologie
endometria.

Ve dvou krátkodobých studiích (1 a 12 týdnů) u premenopauzálních žen s benigním
gynekologickým onemocněním nebyly pozorovány žádné signifikantní změny tloušťky
endometria (měřeno ultrazvukem) při srovnání skupin s fulvestrantem a placebem.

Účinky na kosti
Nejsou k dispozici dlouhodobé údaje o účinku fulvestrantu na kosti. Neoadjuvantní léčba po dobu
až 16 týdnů u pacientek s karcinomem prsu léčených buďto fulvestrantem 500 mg nebo
fulvestrantem 250 mg nevedla k významným změnám sérových markerů kostního metabolismu.

Pediatrická populace
Fulvestrant Cipla není indikován k použití u dětí. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla
o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s fulvestrantem u všech podskupin pediatrické
populace s karcinomem prsu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

Otevřená studie fáze 2 zjišťovala bezpečnost, účinnost a farmakokinetiku fulvestrantu u 30 dívek ve
věku 1 až 8 let s progresivní předčasnou pubertou ve spojení s McCuneovým-Albrightovým
syndromem (MAS). Pediatrické pacientky dostávaly jednou měsíčně dávku 4 mg/kg fulvestrantu
intramuskulárně. Tato 12měsíční studie hledala odpověď na řadu MAS cílových parametrů a
prokázala snížení frekvence vaginálního krvácení a snížení rychlosti předčasného zrání kostí.
Nejnižší koncentrace fulvestrantu v ustáleném stavu u dětí v této studii byly konzistentní s
koncentracemi u dospělých (viz bod 5.2). V této malé studii nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní
údaje, ale 5letá data ještě nejsou k dispozici.