Exparel liposomal Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek EXPAREL liposomal je bupivakain enkapsulovaný v multivezikálním liposomálním
lékovém aplikačním systému. Po podání je bupivakain pomalu uvolňován z lipozomů po delší časové
období.

Absorpce

Podávání přípravku EXPAREL liposomal vede k detekovatelným systémovým plazmatickým
hladinám bupivakainu do 96 hodin po lokální infiltraci a do 120 hodin po nervovém bloku. Bloky
periferních nervů obecně vykazovaly systémové plazmatické hladiny bupivakainu po delší dobu ve
srovnání s lokální infiltrací. Systémové plazmatické hladiny bupivakainu po podání přípravku
EXPAREL liposomal nekorelují s místní účinností. Rychlost systémové absorpce bupivakainu závisí
na celkové dávce podaného léčiva, způsobu podání a vaskularitě místa podání.

Popisná statistika farmakokinetických parametrů reprezentativních dávek přípravku EXPAREL
liposomal v okrskovém bloku a periferního nervového bloku u dospělých je uvedena v tabulce 5, a
v tabulce 6, v tomto pořadí.

Typ bloku / typ
operace
Dávka přípravku
EXPAREL liposomal /
kontrola
3RXåLWtPHGLNDFH
Subjekty bez
opioidů
Femorální nervový
bloka /
TKA
266 mg / placebo
geometrického průměru LS
během 72 KRGLQäiGQpRSLRLG
$v žádné skupině
Nervový blok
brachiálního plexu /
TSA/RCR
133 mg / placebo㄰㤬 
⠀77% redukce poměru
geometrického průměru LS
během 48 hodin; p<0,0001Bez opioidů během
㐸
s přípravkem
EXPAREL liposomal
vs s SODFHEHP Tabulka 5 Souhrn farmakokinetických parametrů pro bupivakain po podání jednorázových
dávek přípravku EXPAREL liposomal prostřednictvím okrskového bloku
u dospělých

Parametry
Podání do operačního místa 
Bunionektomie
106 mg Hemoroidektomie
266 mg CmaxTmaxAUC⠰AUCt봀AUC0-t = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace;
AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 extrapolované do nekonečna;
Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Tmax = čas do dosažení Cmax; t1/2 = zjevný terminální poločas eliminace.

Tabulka 6 Souhrn farmakokinetických parametrů pro bupivakain po podání jednorázových
dávek přípravku EXPAREL liposomal prostřednictvím periferního nervového
bloku u dospělých

Parametery
Periferní nervový blok Femorální nervový blok 
Nervový blok brachiálního plexu 
133 mg CmaxTmaxAUC⠰K‡ng/mlAUCK‡ng/mlt봀AUC0-t = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace;
AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas od času 0 extrapolované do nekonečna;
Cmax = maximální plazmatická koncentrace; Tmax = čas do dosažení Cmax; t1/2 = zjevný terminální poločas eliminace.

Distribuce

U přípravku EXPAREL liposomal se bupivakain uvolňuje z liposomální matrix komplexním
mechanismem zahrnujícím reorganizaci bariéry lipidových membrán a následně difuzi léku během
prodlouženého časového období. Po uvolnění bupivakainu z přípravku EXPAREL liposomal a
systémovém vstřebání se očekává, že bude distribuce bupivakainu stejná jako u jakéhokoliv lékové
formy s bupivakain hydrochloridem.

Bupivakain se distribuuje ve určitém rozsahu ve všech tělesných tkáních s vysokými koncentracemi
nalezenými ve vysoce perfundovaných orgánech, jako jsou játra, plíce, srdce a mozek. Rychlost a
stupeň difuze se řídí stupněm vazby na plazmatické proteiny, stupněm ionizace a stupněm rozpustnosti
v tuku. Bupivakain má vysokou vazebnou kapacitu na proteiny glykoprotein a také albumin ve vyšších koncentracích. Vazba bupivakainu na plazmatické proteiny
závisí na koncentraci. Pro bupivakain byl v literatuře udáván podíl jaterní extrakce 0,37 po i.v. podání.
Pro bupivakain byl hlášen distribuční objem v ustáleném stavu 73 l.

Metabolizmus

Lokální anestetika amidového typu, jako je bupivakain, jsou metabolizována primárně v játrech
prostřednictvím konjugace s glukoronovou kyselinou. Bupivakain je extenzivně metabolizován,
o čemž svědčí minimální množství původní látky v moči. Pipekolylxylidin bupivakainu, asi 5 % bupivakainu se konvertuje na PPX. Bylo prokázáno, že primární jaterní enzym
pro vznik PPX je CYP3A4 s využitím jaterních mikrosomů, i když CYP2C19 a CYP2D6 mohou hrát
malou roli. Hydroxylace aromatického kruhu je také základní cestou metabolismu vedoucí k menším
metabolitům. Předpokládá se, že lipidové složky liposomu procházejí podobnou metabolickou cestou
jako přirozeně se vyskytující lipidy.

Eliminace

Ledviny jsou hlavní vylučovací orgán pro většinu lokálních anestetik a jejich metabolity. Pouze 6 %
bupivakainu se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Různé farmakokinetické parametry lokálních
anestetik mohou být významně změněny přítomností onemocnění ledvin, faktory ovlivňujícími
močové pH a průtokem krve ledvinami. Na základě této informace mají být kliničtí pracovníci
u pacientů s onemocněním ledvin opatrní při podávání jakýchkoliv lokálních anestetik včetně
přípravku EXPAREL liposomal. Z modelů populační farmakokinetiky založených na klinických
studiích přípravku EXPAREL liposomal se zdánlivá clearance pohybuje od 22,9 l/h pro studie
infiltrace rány do 10,6 l/h při regionální analgezii a díky kinetice klopného obvodu odráží rychlost
absorpce.

Speciální populace

Pediatrická populace
Farmakokinetické profily bupivakainu po podání jednorázové dávky přípravku EXPAREL jako
okrskového bloku byly podobné u pediatrických a dospělých subjektů při odpovídajících
chirurgických zákrocích. Souhrn farmakokinetických parametrů bupivakainu při podání přípravku
EXPARELí jako okrskového bloku při spinálních nebo kardiotorakálních zákrocích u pediatrických
pacientů ve věku od 6 let je uveden v tabulce 7.

Tabulka 7 Souhrn farmakokinetických parametrů bupivakainu u přípravku EXPAREL a
bupivakainu HCl

Studie č.
Populace
Studované léčivo
Globalní Cmax
Globální
TmaxAUC AUC Průměr maxPrůměr Spinal Procedures



Skupina<17䔀塐䅒䔀䰀 
㐀㌵⠰Ⰰ㌬′㘀Ⰰㄩ 
Skupina<17Bupivakain 
㔶㐠⠀㌲㄀⠰Ⰰ㔀Skupina<12EXPAREL
mg/kg
320 10 250 Cardiothoracic procedures 
㌱<12EXPAREL
mg/kg
447 16 776
Starší pacienti
V populačních farmakokinetických modelech založených na klinických studiích nervového bloku a
infiltrace rány, bylo pozorováno přibližně 29% snížení clearance u starších pacientů, což nebylo
považováno za klinický relevantní.

Porucha funkce jater
Různé farmakokinetické parametry lokálních anestetik mohou být významně změněny přítomností
onemocnění jater. Studie podávání přípravku EXPAREL liposomal u pacientů s mírným až středně
těžkým onemocněním jater zjistily, že úprava dávky u těchto pacientů není nutná. Nicméně na základě
toho, co je známo o lokálních anestetikách amidového typu, jako je bupivakain, mají lékaři uvážit, že
pacienti s jaterním onemocněním, zejména ti se závažným jaterním onemocněním, mohou být
citlivější na potenciální toxicitu lokálních anestetik amidového typu.

Porucha funkce ledvin
Populační FK analýza údajů z klinických studií pro přípravek EXPAREL liposomal v nastavení
nervového bloku neukázala žádný vliv mírné nebo středně těžké poruchy funkce ledvin. Přípravek
EXPAREL liposomal nebyl studován u subjektů se závažným poškozením ledvin.

Populační farmakokinetika
Na základě populační FK analýzy pro periferní nervovou blokádu, věk, pohlaví, tělesnou hmotnost a
rasu se neprokázal žádný významný vliv na farmakokinetiku přípravku EXPAREL liposomal.