Erbitux Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FE
Mechanismus účinku

Cetuximab je chimerická monoklonální IgG1 protilátka specifická proti receptoru epidermálního
růstového faktoru
Signální mechanismy EGFR se účastní řízení přežívání buněk, vývojového cyklu buňky, angiogeneze,
pohybu buněk a buněčné invaze/metastazování.

Afinita vazby cetuximabu na EGFR je přibližně 5 až 10krát vyšší než u endogenních ligandů.
Cetuximab blokuje vazbu endogenních ligandů EGFR, což má za následek inhibici funkce receptoru.
To dále indukuje internalizaci EGFR, což může vést ke snížení stimulace EGFR. Cílem působení
cetuximabu jsou také cytotoxické imunitní efektorové buňky, které působí proti nádorovým buňkám,
které exprimují EGFR
Cetuximab se neváže na jiné receptory patřící do rodiny HER.

Proteinový produkt proto-onkogenu RAS zajišťujícím sestupný přenos signálu v signální kaskádě EGFR. U nádorů aktivace RAS
prostřednictvím EGFR přispívá k EGFR zprostředkovanému zvýšení buněčné proliferace, přežívání
buněk a k produkci proangiogenních faktorů.

RAS je jednou z nejčastěji aktivovaných skupin onkogenů v lidských nádorech. Mutace genů RAS, ke
kterým dochází na některých aktivních bodech exonů 2, 3 a 4, mají za následek konstitutivní aktivaci
proteinů RAS nezávisle na signalizaci EGFR.

Farmakodynamické účinky

Ve zkouškách in vitro a in vivo inhibuje cetuximab proliferaci a indukuje apoptózu u lidských
nádorových buněk exprimujících EGFR. Při in vitro podmínkách inhibuje cetuximab produkci faktoru
angiogeneze nádorovými buňkami a blokuje endoteliální buněčnou migraci. Při in vivo podmínkách
inhibuje cetuximab expresi faktorů angiogeneze nádorovými buňkami a vyvolává snížení nádorové
neovaskularizace a metastazování.

Imunogenicita

Tvorba humánních anti-chimerických protilátek monoklonálních chimerických protilátek omezené. Měřitelné titry HACA byly zaznamenány celkem u 3,4 % pacientů zařazených do studií
s incidencí od 0 % do 9,6 % v cílených indikačních studiích. Dosud nejsou k dispozici žádné
přesvědčivé důkazy o neutralizujícím účinku HACA na cetuximab. Výskyt HACA nekoreloval s
výskytem reakcí z přecitlivělosti nebo s jakýmikoli jinými nežádoucími účinky cetuximabu.

Kolorektální karcinom

Pro imunohistochemickou detekci exprese EGFR v nádorovém materiálu byla používána diagnostická
metoda identifikována jedna obarvená buňka. Přibližně 75 % pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, kteří byli vyšetřeni pro zařazení do klinických studií, mělo nádor exprimující EGFR a
byli tedy zařaditelní do léčby cetuximabem. Účinnost a bezpečnost cetuximabu nebyla
dokumentována u pacientů s karcinomem, u nichž nebyl zjištěn EGFR.

Údaje ze studií prokazují, že pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem a aktivujícími
mutacemi RAS nebudou mít s vysokou pravděpodobností výrazně vyšší šanci na přínos z léčby
cetuximabem nebo cetuximabem v kombinaci s chemoterapií a při přidání k FOLFOX4 byl pozorován
významný negativní účinek na přežívání bez progrese
Cetuximab jako samostatná látka nebo v kombinaci s chemoterapií byl zkoumán v 5 randomizovaných
kontrolovaných klinických studiích a v několika podpůrných studiích. Těchto 5 randomizovaných
studií hodnotilo celkem 3 734 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s detekovatelnou
expresí EGFR a s hodnotou výkonnostního stavu ECOG ≤ 2. Většina zařazených pacientů měla
hodnotu výkonnostního stavu ECOG ≤ 1. Ve všech studiích byl cetuximab podáván způsobem
popsaným v bodu 4.2.

Mutační stav genu KRAS v exonu 2 byl rozpoznán jako predikční faktor pro léčbu přípravkem
cetuximab ve 4 randomizovaných kontrolovaných studiích CA225006 a CA225025analýzy byly provedeny u studií EMR 62 202-013 a EMR 62 202-047, ve kterých byly zjištěny také
jiné mutace genů RAS
Kromě toho byl cetuximab hodnocený v kombinaci s chemoterapií v investigátorem iniciované
randomizované kontrolované studii fáze III INtermittent chemotherapybyly s ohledem na expresi genu KRAS analyzovány vzorky nádorové tkáně asi u 81 % pacientů.

FIRE-3, klinická studie fáze III sponzorovaná investigátorem, srovnávala léčbu FOLFIRI v kombinaci
buď s cetuximabem nebo bevacizumabem v první linii léčby u pacientů s mCRC colorectal cancernež KRAS v exonu 2 byly hodnoceny.

Cetuximab v kombinaci s chemoterapií

• EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých zatím nebylo léčeno metastatické onemocnění,
porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a irinotekanu s infuzí fluoruracilu/kyseliny folinové
pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu v populaci, u které bylo možné
vyhodnotit stav genu KRAS, činil 63 %. Pro vyhodnocení mutačního stavu genů RAS byly ve
všech hodnotitelných vzorcích nádorové tkáně v populaci vykazující gen KRAS divokého typu
v exonu 2 s mutacemi RAS zahrnuje pacienty se známými mutacemi KRAS v exonu 2 a s dodatečně
identifikovanými mutacemi RAS.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Populace vykazující geny RAS
divokého typu
Populace vykazující mutaci genůRAS
Proměnná/statistika Cetuximab a
FOLFIRI
FOLFIRI Cetuximab a
FOLFIRI
FOLFIRI
OS
měsíce, medián 28,4 20,2 16,4 17,Poměr rizik Hodnota p 0,0024 0,PFS
měsíce, medián 11,4 8,4 7,4 7,Poměr rizik Hodnota p 0,0002 0,ORR
% 66,3 38,6 31,7 36,Poměr šancí Hodnota p <0,0001 0,CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan a infuze 5-FU/FA, ORR = objective response
rate, četnost objektivní odpovědi time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

• EMR 62 202-047: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých zatím nebylo léčeno metastatické onemocnění,
porovnávala léčbu kombinací cetuximabu a oxaliplatiny s kontinuální infuzí
fluoruracilu/kyseliny folinové samostatně populaci, u které bylo možné vyhodnotit stav genu KRAS, činil 57 %. Pro vyhodnocení stavu
RAS byly ve všech hodnotitelných vzorcích nádorové tkáně v populaci vykazující gen KRAS
divokého typu zjišťovány jiné mutace než mutace v exonu 2 genu KRAS. Populace s mutacemi
RAS zahrnuje pacienty se známými mutacemi KRAS v exonu 2 a s dodatečně identifikovanými
mutacemi RAS.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Populace vykazující gen RAS
divokého typu
Populace vykazující mutovaný gen
RAS
Proměnná/statistika Cetuximab a
FOLFOXFOLFOX4 Cetuximab a
FOLFOXFOLFOX OS
měsíce, medián 19,8 17,8 13,5 17,Poměr rizik Hodnota p 0,8002 0,PFS
měsíce, medián 12,0 5,8 5,6 7,Poměr rizik Hodnota p 0,0615 0,ORR
% 57,9 28,6 37,0 50,Poměr šancí Hodnota p 0,0084 0,CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFOX4 = oxaliplatina a kontinuální infuze 5-FU/FA,
ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi odpovědíbez progrese, NE = nelze odhadnout

Zvláště byl pozorován negativní účinek přidaného cetuximabu u populace s mutací genů RAS.

• COIN: Toto byla otevřená, 3ramenná, randomizovaná studie u 2 445 pacientů s neoperabilním
metastazujícím nebo lokoregionálním kolorektálním karcinomem, kteří dosud nebyli léčeni pro
metastazující onemocnění a srovnávala oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny fluoruracil/kyselinu folinovou [OxMdG] nebo kapecitabin [XELOX]cetuximabem se stejným režimem chemoterapie v monoterapii. U třetího experimentálního
ramena byl používán intermitentní režim OxMdG nebo XELOX bez cetuximabu. Údaje z
režimu XELOX a třetího experimentálního ramena nejsou uvedeny.

Retrospektivně byly s ohledem na expresi genu KRAS analyzovány vzorky nádorové tkáně asi
u 81 % pacientů, z nichž 55 % vykazovalo gen KRAS divokého typu. Z těchto pacientů
dostávalo 362 cetuximab a oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny 245 pacientů XELOXdostávalo 297 pacientů cetuximab a oxaliplatinu plus fluoropyrimidiny a 196 pacientů XELOX
Údaje o účinnosti z režimu OxMdG získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Populace vykazující gen KRAS divokého
typu
Populace vykazující mutovaný gen
KRAS
Proměnná/ statistika Cetuximab
plus OxMdG
OxMdG Cetuximab
plus OxMdG
OxMdG
OS
měsíce, medián 16,3 18,2 13,1 14,Poměr rizik Hodnota p 0,617 0,PFS
měsíce, medián 9,0 9,2 6,8 8,Poměr rizik Hodnota p 0,056 0,Výskyt nejlepší celkové
odpovědi

% 68 59 47 Poměr šancí Hodnota p 0,171 0,CI = confidence interval, interval spolehlivosti, OxMdG = oxaliplatina plus infuzní 5-FU/FA, OS = overall survival
time, celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

V časově vázaných cílových ukazatelích nebyly prokázány žádné trendy ukazující na klinický
přínos u pacientů, kteří dostávali cetuximab v kombinaci s režimem XELOX.

Došlo k významnému snížení dávek a zpoždění podávání kapecitabinu nebo oxaliplatiny hlavně
v důsledku vyššího výskytu průjmu v ramenu cetuximabu. Kromě toho dostávalo významně
méně pacientů léčených cetuximabem léčbu druhé linie.

FIRE-3 multicentrická, randomizovaná studie fáze III, která přímo porovnávala 5-FU, kyseliny folinové
a irinotekanu metastazujícím kolorektálním karcinomem s genem KRAS divokého typu v exonu 2 metastatic colorectal cancers genem KRAS divokého typu v exonu 2, což činí 69 % celkové populace pacientů s genem
KRAS divokého typu v exonu 2 divokého typu, zatímco mutace RAS byly identifikovány u 65 pacientů. Populace s mutací genů
RAS zahrnuje těchto 65 pacientů spolu se 113 pacienty s nádory s mutacemi v genu KRAS v
exonu 2, kteří podstoupili léčbu ještě předtím, než byl nábor do studie omezen na pacienty
s mCRC s genem KRAS divokého typu v exonu 2.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Populace vykazující geny RAS
divokého typu
Populace vykazující mutaci genů
RAS
Proměnná/statistika Cetuximab a
FOLFIRI
Bevacizumab a
FOLFIRI
Cetuximab a
FOLFIRI
Bevacizumab a
FOLFIRI
OS
měsíce, medián 33,1 25,6 20,3 20,Poměr rizik Hodnota p 0,011 0,PFS
měsíce, medián 10,4 10,2 7,5 10,Poměr rizik Hodnota p 0,54 0,ORR
% 65,5 59,6 38,0 51,Poměr šancí Hodnota p 0,32 0,CI = confidence interval, interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan a infuze 5-FU/FA, ORR = objective response
rate, četnost objektivní odpovědi time- celková doba přežití, PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

U populace s mutací KRAS divokého typu ve studii CALGB/SWOG 80405 prokázána superiorita cetuximabu plus chemoterapie oproti bevacizumabu plus chemoterapie na
základě průběžné analýzy. Pro vhodné vyhodnocení těchto dat jsou nutné analýzy populace s
mutací genů RAS divokého typu.

• CA225006: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, kteří byli úvodně pro metastatické onemocnění léčeni kombinací oxaliplatiny
s fluoropyrimidinem, srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu samotným irinotekanem zacílenými na EGFR u 50 % pacientů v režimu léčby irinotekanem v monoterapii.

V celkové populaci bez ohledu na stav mutace genu KRAS byly výsledky hlášené pro
cetuximab plus irinotekan střední celková doba přežívání progrese
S ohledem na stav mutace genu KRAS byly vzorky nádorové tkáně dostupné pouze od 23 %
pacientů nádory exprimující gen KRAS divokého typu a 108 pacientů mělo KRAS mutace. Na základě
těchto údajů, a jelikož nebylo provedeno žádné nezávislé ověření zobrazovacích údajů, jsou
výsledky související se stavem mutace považovány za neinterpretovatelné.

• EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím
kolorektálním karcinomem, u kterých selhala léčba irinotekanem jako poslední léčba
metastatického onemocnění před zařazením do studie, srovnávala léčbu kombinací cetuximabu
a irinotekanu
Kombinovaná léčba cetuximabem a irinotekanem v porovnání s cetuximabem podávaným
samostatně snížila celkové riziko progrese onemocnění o 46 % a výrazně zvýšila četnost
objektivních odpovědí. V randomizované studii nedosáhlo prodloužení celkové doby přežívání
statistické významnosti; avšak v následné léčbě dostávalo téměř 50 % pacientů ve skupině s
cetuximabem podávaným samostatně po progresi onemocnění kombinaci cetuximabu a
irinotekanu, což mohlo ovlivnit výsledky celkové doby přežívání.

Cetuximab jako samostatná látka

• CA225025: Tato randomizovaná klinická studie s pacienty s metastazujícím kolorektálním
karcinomem, kteří byli předtím pro metastatické onemocnění léčeni oxaliplatinou, irinotekanem
a fluoropyrimidinem, srovnávala přidání cetuximabu jako samostatné látky k nejlepší podpůrné
léčbě Podíl pacientů s nádory vykazující gen KRAS divokého typu v populaci, u které bylo možné
vyhodnotit stav genu KRAS, činil 58 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Populace vykazující gen KRAS
divokého typu
Populace vykazující mutovaný gen
KRAS
Proměnná/statistika Cetuximab a
BSC
BSC Cetuximab a BSC BSC
OS
měsíce, medián 9,5 4,8 4,5 4,Poměr rizik Hodnota p <0,0001 0,PFS
měsíce, medián 3,7 1,9 1,8 1,Poměr rizik Hodnota p <0,0001 0,ORR
% 12,8 0 1,2 Hodnota p <0,001 0,BSC = Best Suportive Care, nejlepší podpůrnéaléčba, CI = confidence interval, interval spolehlivosti,
ORR = objective response rate, četnost objektivní odpovědi odpovědíbez progrese

Spinocelulární karcinom hlavy a krku

Imunohistochemická detekce exprese EGFR nebyla provedena, protože více než 90 % pacientů se
spinocelulárním karcinomem hlavy a krku mají nádory, které exprimují EGFR.

Cetuximab v kombinaci s radiační terapií k léčbě lokálně pokročilého onemocnění

• EMR 62 202-006: Tato randomizovaná studie porovnávala u pacientů s lokálně pokročilým
spinocelulárním karcinomem hlavy a krku kombinaci cetuximabu a radiační terapie
zahájeno jeden týden před radiační terapií a cetuximab byl podáván v dávkách popsaných
v bodě 4.2 až do konce období radiační terapie.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika Radiační terapie a cetuximab Radiační terapie samostatná
Lokoregionální kontrola
měsíce, medián Poměr rizik Hodnota p 0,OS
měsíce, medián Poměr rizik Hodnota p 0,medián pokračování, měsíce 60,0 60,1letá míra OS, % 2letá míra OS, % 3letá míra OS, % 5letá míra OS, % CI = confidence interval, interval spolehlivosti, OS = overall survival time- celková doba přežití, „+“ znamená, že při
ukončení nebylo dosaženo horního mezního limitu

U pacientů s dobrou prognózou danou stádiem nádoru, výkonnostním stavem podle
Karnofského terapii. Nebyl prokázán žádný přínos u pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let nebo starších.

Použití cetuximabu v kombinaci s chemo-radioterapií nebylo dosud přiměřeně zkoumáno. Proto dosud
nebyl stanoven poměr rizika/přínosu pro tuto kombinaci.

Cetuximab v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího
onemocnění

• EMR 62 202-002: Tato randomizovaná studie porovnávala u pacientů s relabujícím a/nebo
metastazujícím spinocelulárním karcinomem hlavy a krku, kterým zatím nebyla podávána
chemoterapie k léčbě tohoto onemocnění, kombinaci cetuximabu a cisplatiny nebo karboplatiny
s infuzí fluoruracilu platiny v kombinaci s cetuximabem, po kterých následovala až do progrese onemocnění
udržovací terapie cetuximabem.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Proměnná/statistika Cetuximab a CTX CTX
OS
měsíce, medián Poměr rizik Hodnota p 0,PFS
měsíce, medián Poměr rizik Hodnota p < 0,ORR
% Hodnota p 0,CI = confidence interval, interval spolehlivosti, CTX = platinum-based chemotherapy, chemoterapie na bázi platiny,
ORR = objective response rate, četnost objektivních odpovědí, OS = overall survival time- celková doba přežití,
PFS = progression-free survival time, doba přežívání bez progrese

U pacientů s dobrou prognózou danou stádiem nádoru, výkonnostním stavem podle
Karnofského k chemoterapii na bázi platiny. Na rozdíl od doby přežívání bez progrese nebyl v celkové době
přežívání prokázán žádný přínos u pacientů s KPS ≤ 80 ve věku 65 let nebo starších.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
cetuximabem u všech podskupin pediatrické populace v indikaci adenokarcinomu tračníku a rekta a
orofaryngeálního, laryngeálního nebo nasálního epitelového karcinomu nasofaryngeálního karcinomu nebo lymfoepiteliomu, informace o použití u dětí viz bod 4.2