Sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Enstilar 50 mikrogramů/g + 0,5 mg/g kožní pěna


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram kožní pěny obsahuje calcipotriolum 50 mikrogramů (jako calcipotriolum monohydricum)
a betamethasonum 0,5 mg (jako betamethasoni dipropionas).

Pomocná látka se známým účinkem
butylhydroxytoluen (E 321) 50 mikrogramů/g kožní pěny.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Kožní pěna.

Po stlačení aplikátoru se tvoří bílá až téměř bílá pěna.
Pěna má podobu neexpandující pěny, která postupně po nastříkání klesá.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Topická léčba psoriasis vulgaris u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Léčba vzplanutí
Enstilar se má nanášet jednou denně na postižená místa. Doporučená délka trvání léčby jsou 4 týdny.
Pokud je po této době nutné v léčbě pokračovat nebo ji znovu zahájit, má léčba pokračovat až po
lékařském vyšetření a pod pravidelným dohledem.

Dlouhodobá udržovací léčba
Pacienti, kteří reagovali ve 4 týdnech na léčbu přípravkem Enstilar jednou denně, jsou vhodní pro
dlouhodobou udržovací léčbu. Přípravek Enstilar má být aplikován dvakrát týdně ve dvou po sobě
nenásledujících dnech na oblasti dříve postižené psoriasis vulgaris. Mezi aplikacemi mají být 2-3 dny
bez léčby přípravkem Enstilar.

Pokud se objeví známky relapsu, má být znovu zahájena léčba vzplanutí, jak je popsáno výše.

Maximální dávka
Maximální denní dávka přípravku Enstilar nemá překročit 15 g, tj. jedna 60g nádobka má vystačit na
nejméně 4 dny léčby. 15 g odpovídá množství, které je z nádobky aplikováno, pokud je aplikátor zcela
stlačen po dobu přibližně jedné minuty. Dvousekundová aplikace odpovídá přibližně množství 0,5 g.
Pro představu, 0,5 g pěny má pokrýt plochu kůže odpovídající zhruba velikosti dlaně dospělého
člověka.

Pokud jsou kromě přípravku Enstilar používány další topické přípravky s obsahem kacipotriolu,
nesmí celková denní dávka kalcipotriolu obsaženého ve všech přípravcích překročit 15 g.

Celková ošetřená plocha těla nemá překročit 30 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Porucha funkce ledvin a jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Enstilar u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo
závažnými poruchami funkce jater nebyla hodnocena.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Enstilar u dětí do 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné
údaje u dětí od 12 do 17 let věku jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Kožní podání.

Před použitím je třeba nádobku protřepat po dobu několika sekund. Přípravek Enstilar se aplikuje ze
vzdálenosti nejméně 3 cm od kůže. Pěnu lze aplikovat držením nádobky v jakékoli poloze kromě
horizontální.

Enstilar se má aplikovat přímo na postižené oblasti kůže a jemně vmasírovat.
V případě použití na vlasovou pokožku má být přípravek Enstilar nastříkán do dlaně a poté konečky
prstů aplikován na postižená místa vlasové pokožky. Pokyny k umytí vlasů jsou uvedeny v příbalové
informaci.

Po použití přípravku Enstilar je třeba si umýt ruce (pokud nejsou ruce ošetřovanou oblastí), aby se
zamezilo neúmyslnému rozšíření na jiné části těla stejně jako neúmyslnému vstřebávání přípravku na
rukou. Je nutné se vyhnout aplikaci pod okluzivní obvaz, jelikož s tím zvyšuje systémová absorpce
kortikosteroidů. Sprchování ani koupání bezprostředně po aplikaci přípravku Enstilar se nedoporučuje.
Nechte pěnu působit na vlasové pokožce a/nebo na kůži během noci nebo v průběhu dne.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Enstilar je kontraindikován u erytrodermní a pustulózní psoriázy.

Vzhledem k obsahu kalcipotriolu je Enstilar kontraindikován u pacientů se zjištěnými poruchami
metabolismu vápníku (viz bod 4.4).

Vzhledem k obsahu kortikosteroidu je Enstilar kontraindikován při následujících stavech ošetřované
oblasti: virové (např. herpetické infekce nebo varicella) kožní léze, mykotické nebo bakteriální kožní
infekce, parazitární infekce, kožní projevy tuberkulózy, periorální dermatitida, atrofická kůže,
atrofické strie, fragilita kožních žil, ichthyóza, acne vulgaris, acne rosacea, rosacea, vředy a rány (viz
bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinky na endokrinní systém
Kvůli systémové absorpci se mohou objevit i během topické léčby kortikosteroidy nežádoucí účinky,
které byly pozorovány u systémové léčby kortikosteroidy, jako je suprese kůry nadledvin nebo
porucha kompenzace diabetu mellitu.

Je nutné se vyhnout aplikaci pod okluzivní obvaz, jelikož se tím zvyšuje systémová absorpce
kortikosteroidů. Je nutné se vyhnout aplikaci na velké plochy poškozené kůže, na sliznice nebo do
kožních záhybů, protože se tím zvyšuje systémová absorpce kortikosteroidů (viz bod 4.8).

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidu může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Účinky na metabolismus vápníku
Vzhledem k obsahu kalcipotriolu v přípravku Enstilar se může vyskytnout hyperkalcemie. Po
přerušení léčby se hladina vápníku v séru normalizuje. Pokud není překročena maximální denní dávka
přípravku Enstilar (15 g), je riziko hyperkalcemie minimální. (viz bod 4.2).

Místní nežádoucí účinky
Enstilar obsahuje silný steroid skupiny III, a proto se musí vyloučit současná léčba jinými steroidy ve
stejné ošetřované oblasti.

Kůže obličeje a genitálií je velmi citlivá na kortikosteroidy. Tento léčivý přípravek se nemá na tyto
oblasti používat.

Pacient musí být poučen o správném použití léčivého přípravku, aby se vyhýbal aplikaci a náhodnému
přenosu na obličej, do úst a do očí. Aby se zabránilo náhodnému zanesení do těchto míst, stejně jako
neúmyslnému vstřebávání přípravku na rukou, je nutné si po každé aplikaci umýt ruce.

Souběžné infekce kůže
Pokud jsou léze sekundárně infikovány, mají být léčeny antibiotiky. Zhorší-li se však infekce, léčba
kortikosteroidy má být ukončena (viz bod 4.3).

Přerušení léčby
Při léčbě psoriázy topickými kortikosteroidy existuje po přerušení léčby možné riziko rebound
fenoménu. Lékařský dohled má proto pokračovat i po přerušení léčby.

Dlouhodobé používání
Dlouhodobé používání kortikosteroidů může zvyšovat riziko lokálních a systémových nežádoucích
účinků. V případě nežádoucích účinků spojovaných s dlouhodobým používáním kortikosteroidu se
má léčba přerušit (viz bod 4.8).

Nehodnocené použití
Neexistují zkušenosti s použitím přípravku Enstilar u kapkovité psoriázy.

Nežádoucí reakce na pomocnou látku
Enstilar obsahuje pomocnou látku butylhydroxytoluen (E 321), který může způsobit místní kožní
reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Enstilar.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání přípravku Enstilar těhotným ženám není dostatek údajů. Při perorálním podávání u zvířat
studie s kalcipotriolem neodhalily teratogenní účinky, avšak prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod
5.3). Studie s glukokortikoidy na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3), ale řada
epidemiologických studií (méně než 300 ukončených těhotenství) neodhalila vrozené anomálie u dětí
narozených ženám léčených kortikosteroidy během těhotenství. Potenciální riziko pro člověka není jisté.
Proto se Enstilar může používat během těhotenství pouze, pokud očekávaný přínos převáží případné
riziko.

Kojení
Betamethason přechází do mateřského mléka, nicméně riziko nežádoucích účinků u kojence je při
terapeutických dávkách velmi malé. O vylučování kalcipotriolu do mateřského mléka nejsou
k dispozici žádné údaje. Při předepisování přípravku Enstilar kojícím ženám je zapotřebí opatrnosti.
Pacientka má být upozorněna, že během kojení nemá aplikovat Enstilar na pokožku prsou.

Fertilita
Studie s perorálními dávkami kalcipotriolu nebo betamethason-dipropionátu na potkanech
neprokázaly poškození samčí ani samičí fertility (viz bod 5.3). Údaje týkající se vlivu na fertilitu
u člověka nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Enstilar nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Odhad četností výskytu nežádoucích účinků je založen na souhrnné analýze údajů z klinických studií.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě jsou reakce v místě aplikace.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) dle MedDRA a jednotlivé
nežádoucí účinky jsou uvedeny počínaje nejčastěji hlášenými. V rámci každé skupiny četnosti se
nežádoucí účinky uvádějí v pořadí podle klesající závažnosti.

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Velmi vzácné (< 1/10 000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 folikulitida
Poruchy imunitního systému
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 hyperkalcemie*
Poruchy oka
Není známo rozmazané vidění**
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 kožní hypopigmentace
Není známo změny barvy vlasů***
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100 rebound fenomén
svědění v místě aplikace
podráždění v místě aplikace
bolest v místě aplikace****
Není známo erytém v místě aplikace*****
* Byla pozorována mírná hyperkalcemie.
** Viz bod 4.4.
*** U kombinovaných přípravků s obsahem kalcipotriolu a betamethasonu bylo hlášeno přechodné
zbarvení bílých nebo šedivých vlasů dožluta v místě aplikace.
**** V bolesti v místě aplikace je zahrnuto pálení v místě aplikace.
***** Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh.

Pediatrická populace
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly mezi bezpečnostními profily u dospělých a
dospívajících pacientů. V jedné otevřené klinické studii bylo léčeno celkem 106 dospívajících
pacientů. Další podrobnosti týkající se této studie jsou uvedeny v bodě 5.1.

Následující nežádoucí účinky jsou považovány za související s farmakologickou třídou kalcipotriolu a
betamethasonu, v uvedeném pořadí:

Kalcipotriol:
Nežádoucí účinky zahrnují reakce v místě aplikace, pruritus, podráždění kůže, pocit pálení a bodání,
suchou kůži, erytém, vyrážku, dermatitidu, zhoršení psoriázy, fotosenzitivitu a hypersenzitivní reakce
včetně velmi vzácných případů angioedému a faciálního edému.
Po topickém podání se mohou velmi vzácně objevit systémové účinky způsobující hyperkalcemii
nebo hyperkalciurii (viz bod 4.4).

Betamethason (jako dipropionát):
Po topickém podání, zejména při dlouhodobém používání, se mohou vyskytnout lokální reakce včetně
atrofie kůže, teleangiektázie, strií, folikulitidy, hypertrichózy, periorální dermatitidy, alergické
kontaktní dermatitidy, depigmentace a koloidních milií.

Při léčbě psoriázy lokálními kortikosteroidy existuje riziko vzniku generalizované pustulózní
psoriázy.

Systémové nežádoucí účinky po topickém použití kortikosteroidů jsou u dospělých vzácné, avšak
mohou být závažné. Zejména po dlouhodobé léčbě se může vyskytnout suprese kůry nadledvin,
katarakta, infekce, poruchy kompenzace diabetu mellitu a zvýšení nitroočního tlaku. Systémové
nežádoucí účinky se vyskytují častěji při aplikaci pod okluzi (plastová fólie, kožní záhyby), při
aplikaci na velké kožní plochy a při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Používání vyšších než doporučených dávek může způsobit zvýšení hladiny vápníku v séru, která se
upraví po přerušení léčby. Symptomy hyperkalcemie zahrnují polyurii, zácpu, svalovou slabost,
zmatenost a kóma.

Nadměrné dlouhodobé používání topických kortikosteroidů může vést k supresi kůry nadledvin, která
je obvykle reverzibilní. V těchto případech může být indikována symptomatická léčba.

V případě chronické toxicity se musí léčba kortikosteroidy ukončovat postupně.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antipsoriatika, jiná antipsoriatika pro lokální aplikaci, kalcipotriol,
kombinace, ATC kód: D05AX
Mechanismus účinku
Kožní pěna Enstilar kombinuje farmakologické účinky monohydrát-kalcipotriolu jakožto
syntetického analoga vitaminu D3 a betamethason-dipropionátu jakožto syntetického kortikosteroidu.

Účinek vitaminu D a jeho analog u psoriázy spočívá zejména v potlačení proliferace keratinocytů a
indukci diferenciace keratinocytů. Základní antiproliferativní mechanismus vitaminu D
v keratinocytech zahrnuje indukci faktoru inhibice růstu transformujícího růstového faktoru TGF-β a
inhibitorů cyklin-dependentních kináz s následným pozastavením růstu ve fázi G1 buněčného cyklu a
„down“ regulací dvou proliferačních faktorů časné růstové odpovědi egr-1 a polo-like kinázy PLK-2.

Navíc má vitamin D imunomodulační účinek, potlačuje aktivaci a diferenciaci Th17/Th1 buněk
zatímco indukuje odpověď Th2/Treg.

U psoriázy kortikosteroidy potlačují imunitní odpověď, zejména prozánětlivých cytokinů a
chemokinů, a tím inhibují aktivaci T buněk. Na molekulární úrovni kortikosteroidy působí
prostřednictvím intracelulárního receptoru pro glukokortikoidy a působí protizánětlivě díky
transrepresi prozánětlivých transkripčních faktorů jako je nukleární faktor κB, aktivační protein AP-1,
a interferon regulující faktor IRF-3.

Kombinací monohydrátu kalcipotriolu a betamethason-dipropionátu je dosaženo vyšších
protizánětlivých a antiproliferativních účinků než u každé z látky samostatně.

Farmakodynamické účinky

Krátkodobé údaje
U pacientů s rozsáhlou psoriázou na těle a v kapiliciu, kteří byli léčeni maximálními dávkami po dobu
až 4 týdnů, byla odpověď nadledvin na ACTH stanovena měřením hladin sérového kortizolu. Žádný
z 35 pacientů neměl snížené hladiny sérového kortizolu 30 nebo 60 minut po ACTH stimulaci. Proto
se dá, že riziko adrenální suprese při používání přípravku Enstilar u rozsáhlé psoriasis vulgaris po
dobu 4 týdnů je nízké. Stejně tak nebyly zaznamenány žádné abnormality metabolismu vápníku při
používání přípravku Enstilar v léčbě rozsáhlé psoriasis vulgaris po dobu 4 týdnů.

Dlouhodobé údaje
Odpověď nadledvin na stimulaci ACTH byla hodnocena u dospělých subjektů se středně závažnou až
závažnout psoriasis vulgaris postihující alespoň 10 % plochy těla. Pacienti byli randomizováni
k podávání přípravku Enstilar nebo pěnového vehikula dvakrát týdně po dobu až 52 týdnů
(dlouhodobá udržovací léčba). Pacienti, u kterých došlo k relapsu, byli léčeni přípravkem Enstilar
jednou denně po dobu 4 týdnů, poté pokračovali v randomizované léčbě.

Výsledky studie byly v souladu s nízkým rizikem adrenální suprese u pacientů se závažnou psoriázou
(BSA 10–30 %), kteří používali přípravek Enstilar dvakrát týdně, a jak je uvedeno, po dobu až
52 týdnů. V této studii nebyl žádný klinicky významný účinek na metabolismus vápníku.

Klinická účinnost

Krátkodobé údaje
Účinnost přípravku Enstilar při aplikaci jednou denně byla sledována ve třech randomizovaných,
dvojitě zaslepených nebo trojitě zaslepených, čtyřtýdenních klinických studiích zahrnujících více než
100 subjektů s alespoň mírnou formou psoriázy (stanoveno dle Physician’s Global Assessment of
disease severity (PGA)) na těle (a též kapiliciu ve Studii 2), postihující alespoň 2 % plochy těla (BSA)
s modifikovaným indexem PASI – Psoriasis Area Severity Index (m-PASI) nejméně 2. Globální
hodnocení lékaře vychází z 5bodové škály (nepřítomné, téměř nepřítomné, mírné, středně závažné a
závažné) založené na průměrné psoriatické lézi.

Primárním cílovým parametrem byli pacienti s „úspěšnou léčbou“ („nepřítomné“ nebo „téměř
nepřítomné“ u pacientů s alespoň středně závažným onemocněním na počátku sledování,
„nepřítomné“ u pacientů s mírným onemocněním na počátku sledování) podle PGA v týdnu 4.
Výchozí charakteristiky související s onemocněním
Studie 1 Studie 2 Studie (n = 426) (n = 302) (n = 376)

Výchozí závažnost
onemocnění
(PGA): Mírné
Středně závažné
Závažné



65 (15,3 %)
319 (74,9 %)
42 (9,9 %)



41 (13,6 %)
230 (76,2 %)
31 (10,3 %)



63 (16,8 %)
292 (77,7 %)
21 (5,6 %)
Střední hodnota BSA
(rozmezí)

7,5 % (2-30 %)

7,1 % (2-28 %)

7,5 % (2-30 %)
Střední hodnota
m-PASI (rozmezí)

7,5 (2,0-47,0)

7,6 (2,0-28,0)

6,8 (2,0-22,6)

Procento pacientů s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) na těle v týdnu


Enstilar


Pěnové
vehikulum
Betamethason
-dipropionát
v pěnovém
vehikulu

Kalcipotriol
v pěnovém
vehikulu


Daivobet
mast


Masťové
vehikulum
(n = 323) (n = 103)
Studie 1 53,3 % 4,8 % - - - -
(n = 100) (n = 101) (n = 101)
Studie 2 45,0 % - 30,7 % 14,9 % - -
(n = 141) (n = 49) (n = 135) (n = 51)
Studie 3 54,6 % 6,1 % - - 43,0 % 7,8 %

Výsledky pro primární cílový parametr „úspěšná léčba“ (PGA) těla v týdnu 4 ukázaly, že přípravek
Enstilar je statisticky významně účinnější než všechny srovnávané přípravky a odpovědi byly
zaznamenány ve všech kategoriích závažnosti onemocnění na počátku sledování.

Ve Studii 2 byl zkoumán účinek přípravku Enstilar na psoriázu v kapiliciu jako procento pacientů
s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) v kapiliciu v týdnu 4.

Procento pacientů s „úspěšnou léčbou“ (podle PGA) v kapiliciu v týdnu

Enstilar
Betamethason-
dipropionát
v pěnovém vehikulu

Kalcipotriol
v pěnovém vehikulu

Studie (n = 100)
53,0 %
(n = 100)
47,5 %
(n = 101)
35,6 %

Enstilar byl statisticky významně účinnější ve srovnání s kalcipotriolem a byl také spojený s vyšší
účinností léčby než betamethason-dipropionát, ale srovnání s ním nebylo statisticky významné.

Účinek přípravku Enstilar na svědění a spánek ovlivněný svěděním byl sledován ve Studii s použitím vizuální analogové škály (VAS) v rozmezí od 0 mm (žádné svědění/žádná ztráta spánku
z důvodu svědění) až 100 mm (nejhorší svědění, jaké si lze představit/největší možná ztráta spánku).
Statisticky významný vyšší počet pacientů ve skupině léčené přípravkem Enstilar dosáhlo 70% snížení
svědění a ztráty spánku v souvislosti se svěděním v porovnání s vehikulem ode dne 3 až po celou
dobu léčby.

Vliv přípravku Enstilar na kvalitu života byl hodnocen ve Studii 1 za použití obecného dotazníku EQ-
5D-5L a dermatologicky specifického dotazníku DLQI. Bylo prokázáno statisticky významně větší
zlepšení kvality života u přípravku Enstilar v DLQI od týdnu 1 až po celou dobu léčby a v EQ-5D-5L
v týdnu 4.

Dlouhodobé údaje
Účinnost a bezpečnost léčby přípravkem Enstilar byla zkoumána v randomizované, dvojitě zaslepené
studii kontrolované vehikulem (Studie 4). Pacienti byli léčeni jednou denně nezaslepeným přípravkem
Enstilar po dobu 4 týdnů a ti, kteří na léčbu reagovali, byli poté randomizováni k používání přípravku
Enstilar (dlouhodobá udržovací léčba), nebo pěnového vehikula dvakrát týdně po dobu až 52 týdnů.
Pacienti v obou léčebných ramenech, u kterých došlo k relapsu, byli léčeni jednou denně přípravkem
Enstilar po dobu 4 týdnů a pacienti, kteří na léčbu reagovali, poté pokračovali v randomizované léčbě.

Výchozí charakteristiky související s onemocněním (všichni randomizovaní pacienti)
Studie 4 (n = 545)
Výchozí závažnost onemocnění (PGA)
Mírné
Středně závažné
Závažné

58 (10,6 %)
447 (82,0 %)
40 (7,3 %)
Střední hodnota BSA (rozmezí) 8,3 (1,0-38,0)
Střední hodnota m-PASI (rozmezí) 7,8 (2,0-28,0)

Pacienti na dlouhodobě udržovací léčbě přípravkem Enstilar měli delší dobu do prvního relapsu, větší
poměr dní v remisi během studie a méně relapsů než subjekty používající pěnové vehikulum. Níže
uvedená tabulka uvádí přehled účinku na relaps v této studii.

Shrnutí účinnosti dlouhodobé udržovací léčby až 52 týdnů (Studie 4)

Cílový
parametr
Pozorované údaje ve studii Výsledky statistické analýzy (n = 521)*
Dlouhodobá
udržovací léčba +
léčba relapsů
(n = 256)
Vehikulum +
léčba relapsů
(n = 265)

Odhady [95% CI]

p-hodnota
Primární:
Doba do
prvního
relapsu
Střední doba do
prvního
relapsu = 56 dní
Střední doba do
prvního
relapsu = 30 dní

HR = 0,57 [0,47; 0,69]
(Snížení o 43 % [31 %; 53 %])

p < 0,Sekundární:
Poměr dní
v remisi
Střední poměr
dní = 69,3 %
Střední poměr
dní = 56,6 %
DP = 11 % [8 %;14 %]
(Nárůst o 41 [29; 53] dní)

p < 0,Sekundární:
Počet relapsů
Střední počet
relapsů = 2,Střední počet
relapsů = 3,RR = 0,54 [0,46; 0,63]
(Snížení o 46 % [37 %; 54 %]) p < 0,* Statistická analýza porovnávající dlouhodobou udržovací léčbu + léčbu relapsů s vehikulem +
léčbou relapsů
CI: Interval spolehlivosti; DP: Rozdíl v poměru dnů za rok; HR: Poměr rizika; n: Počet subjektů
v plném analytickém setu; RR: Poměr výskytu

Pediatrická populace
Účinky na metabolismus vápníku byly zkoumány v nekontrolované otevřené čtyřtýdenní studii u dospívajících od 12 do 17 let věku s psoriázou v kapiliciu a na těle. Pacienti používali až 105 g
přípravku Enstilar týdně. Nebyly hlášeny žádné případy hyperkalcemie ani žádné klinicky významné
změny obsahu vápníku v moči.

Odpověď nadledvin na stimulaci ACTH byla měřena v podskupině u 33 subjektů s extenzivní
ložiskovou psoriázou postihující nejméně 20 % kapilicia a 10 % plochy povrchu těla. Po 4 týdnech
léčby přípravkem Enstilar měli 2 pacienti 30 minut po stimulaci ACTH hladinu kortizolu ≤ mikrogramů/dl, avšak po 60 minutách měli odpověď normální. Třetí pacient měl při testu stimulace
ACTH ve výchozím stavu minimální kortizolovou odpověď, což vedlo k neprůkazným výsledkům po
léčbě. Nikdo z těchto případů nevykazoval jakékoliv klinické projevy.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po systémové expozici jsou obě léčivé látky – kalcipotriol a betamethason-dipropionát – rychle a ve
velkém rozsahu metabolizovány.

Hlavní cestou vylučování kalcipotriolu je stolice (potkani a miniprasata) a betamethason-dipropionátu
moč (potkani a myši). U potkanů ukázaly studie tkáňové distribuce s radioaktivně značeným
kalcipotriolem a betamethason-dipropionátem, že ledviny a játra vykazují nejvyšší hodnoty
radioaktivity.

Rozsah perkutánní absorpce dvou léčivých látek po lokální aplikaci přípravku Enstilar byl stanoven ve
studii osy hypothalamus-hypofýza-nadledviny u subjektů s rozsáhlým postižením psoriasis vulgaris
(viz bod 5.1). Kalcipotriol a betamethason-dipropionát byly pod dolní hranicí měřitelnosti u většiny
vzorků 35 pacientů, u kterých byla jednou denně po dobu 4 týdnů léčena rozsáhlá psoriáza postihující
tělo a kapilicium. Kalcipotriol byl měřitelný v určitém časovém období u jednoho pacienta,
betamethason-dipropionát u 5 pacientů a metabolity kalcipotriolu byly detekovatelné u 3 pacientů a
metabolity betamethason-dipropionátu u 27 pacientů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie s kortikosteroidy na zvířatech vykazovaly reprodukční toxicitu (rozštěp patra, malformace
kostry). Ve studiích reprodukční toxicity při dlouhodobém perorálním podávání kortikosteroidů
potkanům byla zjištěná prodloužená březost a prodloužený a těžký porod. Navíc byl pozorován pokles
přežívání potomstva, snížení tělesné hmotnosti a nižší přírůstek tělesné hmotnosti. Nedošlo k žádnému
narušení fertility. Význam pro člověka není znám.

Kalcipotriol vykazoval maternální a fetální toxicitu u potkanů a králíků při podávání perorálních
dávek 54 μg/kg/den resp. 12 μg/kg/den. Fetální abnormality pozorované u současné maternální
toxicity zahrnovaly známky nedostatečné skeletální zralosti (neúplná osifikace pubických kostí a
článků prstů předních končetin, zvětšená fontanela) a zvýšený výskyt nadpočetných žeber.

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Studie dermální kancerogenity kalcipotriolu a betamethason-dipropionátu na myších a perorální
kancerogenity na potkanech neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Enstilar způsobil mírné až středně závažné podráždění kůže ve studii lokální snášenlivosti na
miniprasatech.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

tekutý parafin
stearopolypropylenglykol tokoferol-alfa
bílá vazelína
butylhydroxytoluen (E 321)
butan
methylether

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Po prvním otevření: 6 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Varování:
Extrémně hořlavý aerosol.
Tlaková nádobka: může se roztrhnout, pokud je vystavena horku.
Chraňte před slunečním zářením.
Nevystavujte teplotám nad 50 °C.
Nepropichujte a nepalte ani po vyprázdnění.
Nestříkejte do otevřeného ohně nebo jiného zdroje vznícení.
Neuchovávejte v blízkosti vzniku jisker, otevřeného ohně nebo jiných zdrojů vznícení.
10
V blízkosti nádobky nekuřte.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníková nádobka s vnitřní stranou potaženou polyamid-imidovým lakem, opatřená kontinuálním
ventilem a aplikátorem.
Nádobka obsahuje 60 g pěny, nejsou zahrnuty hnací plyny.
Velikosti balení: 60 g, 2x 60 g.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S
Industriparken 2750 Ballerup
Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

46/254/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 6. Datum posledního prodloužení registrace: 8. 2.
10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 10.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).