Ebymect Vedlejší a nežádoucí účinky

Bylo prokázáno, že přípravek Ebymectje bioekvivalentní ksouběžnému podávání dapagliflozinu a
metforminu Dapagliflozin plus metformin
Souhrn bezpečnostního profilu
Vanalýze 5placebem kontrolovaných studií sdapagliflozinem přidaným kmetforminu byly výsledky
bezpečnosti podobné jako vpředem specifikované souhrnné analýze 13placebem kontrolovaných klinických
studií sdapagliflozinem plus metformin nebyly zjištěny žádné další nežádoucí účinky ve srovnání snežádoucími účinky hlášenými
pro jednotlivé složky. Voddělené souhrnné analýze dapagliflozinu přidaného kmetforminubylo
623subjektů léčeno dapagliflozinem 10mg přidaného kmetforminu a 523subjektů bylo léčeno placebem
plusmetformin.
Dapagliflozin
Souhrn bezpečnostního profilu
Vklinických studiích udiabetu 2. typu bylo léčeno dapagliflozinem více než 15000pacientů.
Primární hodnocení bezpečnosti a snášenlivosti bylo provedeno vpředem specifikované souhrnné analýze
13placebem kontrolovaných krátkodobýchdapagliflozinem 10mg a 2295subjektů, kterýmbylo podáváno placebo.
Ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ sdapagliflozinem 8574pacientů dapagliflozin 10mg a 8569pacientůdostávalo placebo po střední dobu expozice 48měsíců.
Celkem expozice dapagliflozinu dosáhla 30623pacientoroků.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem vklinických studiích byly infekce pohlavních orgánů.
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Vplacebem kontrolovanýchklinických studiích sdapagliflozinem plus metformin, klinických studiích
sdapagliflozinem, klinických studiích smetforminem a vporegistračním sledování byly identifikovány
následující nežádoucí účinky. Žádný znich nebyl závislý na podávané dávce. Nežádoucí účinky uvedené
níže jsou seřazeny podle frekvence a tříd orgánových systémů. Kategorie frekvencí jsou definovány podle
následující konvence: velmi časté vzácné Tabulka2. Nežádoucí účinky dapagliflozinu a metforminu sokamžitým uvolňováním vklinickém
hodnocení a poregistračním sledovánía
Třída
orgánových
systémů
Velmi častéČastéMéně častéVzácnéVelmi
vzácné
Infekce a
infestace
Vulvovaginitida,
balanitida a
příbuzné infekce
pohlavních
orgánů*,b,c
Infekce
močových
cest*,b,d
Plísňové
infekce**
Nekrotizující
fasciitida
perinea
gangrénaPoruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykemie
SU nebo
inzulinemObjemová
depleceb,e
Žízeň**
Diabetická
ketoacidózab,
k, l
Laktátová
acidóza
Deficit
vitamínu
B12h,§
Poruchy
nervového
systému
Poruchy chuti§
Závrať
Gastrointestinální
poruchy
Gastrointestinální
symptomyi, §
Zácpa**
Sucho
vústech**
Poruchy jater a
žlučových cest
Poruchy
funkce
jater§
Hepatitida§
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
VyrážkalKopřivka§
Erytém§
Svědění§
Poruchysvalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolestzad*
Poruchy ledvin a
močových cest
Dysurie
Polyurie*,f
Nykturie**
Poruchy
reprodukčního
systému aprsu
Vulvovaginální
pruritus**
Pruritus
genitálu**
VyšetřeníZvýšený
hematokritg
Sníženárenální
clearance
kreatininu
během zahájení
léčbyb
Dyslipidémiej
Zvýšený
kreatinin vkrvi
během zahájení
léčby**,b
Zvýšená
močovina
vkrvi**
Snížená tělesná
hmotnost**
aTabulka ukazuje nežádoucí účinky identifikované važ 24týdenních kompenzaci glykemie, kromě těch, které jsou označeny § a ukterých jsou nežádoucí účinky a kategorie
frekvencí odvozeny od informací zSmPC pro metformin dostupných vEvropské unii.
bViz odpovídající podbod níže sdalšími informacemi.
cVulvovaginitida,balanitida a příbuzné infekce pohlavních orgánů zahrnují např. tyto předem definované
preferenční termíny:vulvovaginální mykotické infekce, vaginální infekce, balanitida, plísňové infekce
pohlavních orgánů, vulvovaginální kandidóza, vulvovaginitida, kandidová balanitida, genitální kandidóza,
genitální infekce, infekce mužských pohlavních orgánů, infekce penisu, vulvitida, vaginální bakteriální
infekce, absces vulvy.
dInfekce močových cest zahrnují následující preferenční termíny seřazené podle frekvence hlášení: infekce
močových cest,cystitida, Escherichia infekce močových cest, infekce močopohlavních cest, pyelonefritida,
trigonitida, uretritida, infekce ledvin a prostatitida.
eObjemová deplece zahrnuje např. následující předem definované preferenční termíny: dehydratace,
hypovolémie, hypotenze.
fPolyurie zahrnuje preferenční termíny: polakisurie, polyurie, zvýšená tvorba moče.
gPrůměrnázměnahematokrituproti výchozí hodnotě byla 2,30% pro dapagliflozin 10mg, vs -0,33%pro
placebo. Hodnoty hematokritu >55% byly hlášeny u1,3% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg vs
0,4% usubjektů, kterým bylo podáváno placebo.
hDlouhodobá léčba metforminem byla spojena se snížením absorpce vitaminu B12, která může velmi vzácně
vést keklinicky významnému deficitu vitamínu B12iGastrointestinální příznaky jako je nauzea, zvracení, průjem, bolest břicha a ztrátachuti kjídlu se objevují
nejčastěji při zahajování léčby a ve většině případů se spontánně upravují.
jPrůměrná procentuální změna proti výchozí hodnotě pro dapagliflozin 10mg, resp. placebo byla: celkový
cholesterol 2,5% vs 0,0%; HDL cholesterol 6,0% vs 2,7%; LDL cholesterol 2,9% vs -1,0%; triglyceridy
–2,7% vs -0,7%.
k.Viz bod4.lHlášeno ve studii kardiovaskulárních „outcomes“ upacientů sdiabetem 2. typuFrekvence je uvedena na základě ročního výskytu.
mNežádoucí účinek byl zjištěn na základě poregistračního sledování.Vyrážka zahrnuje následující
preferenční termíny, které jsou uvedeny vpořadí podle frekvence výskytu vklinickýchstudiích: vyrážka,
generalizovaná vyrážka, svědivá vyrážka, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, pustulózní vyrážka,
vezikulární vyrážka a erytematózní vyrážka. Vklinických studiích kontrolovaných placebem a saktivní
kontrolou udapagliflozinu *Hlášené u≥2% subjektů a o≥1% častěji a alespoňu3subjektůnavíc léčených dapagliflozinem 10mg ve
srovnání splacebem.
**Hlášené řešitelem jako možná související, pravděpodobně souvisejícínebo související se studijní léčbou a
hlášenéu≥0,2% subjektů a o≥0,1% častěji a alespoň u3subjektů navíc léčených dapagliflozinem 10mg
ve srovnání splacebem.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Dapagliflozin plus metformin
Hypoglykemie
Ve studiíchsdapagliflozinempřidanýmkmetforminubyla frekvence menšíchhypoglykemických epizod
vléčebných skupinách podobná ve skupině léčené dapagliflozinem10mg plus metformin skupině placebo plus metformin pozorování byla provedena pro kombinaci dapagliflozinu smetforminem udříve neléčených pacientů.
Ve studii přidání kmetforminu a sulfonylmočovině trvající po dobu 24týdnů byly hlášeny menší epizody
hypoglykemie u12,8% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg plus metformin a
sulfonylmočovina a u3,7% subjektů, kterým bylopodáváno placebo plus metformin a sulfonylmočovina.
Nebyly hlášeny žádné větší příhody hypoglykemie.
Dapagliflozin
Vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční onemocnění pohlavních orgánů
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbyly hlášeny vulvovaginitida, balanitida a příbuzná infekční
onemocnění pohlavních orgánů byly hlášeny u5,5%, resp. 0,6% subjektů, kterým byl podáván
dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Většinainfekcí byla mírných až středně závažnýcha odpovídala na
úvodnístandardní léčebné opatření a vzácně došlo kpřerušení léčby dapagliflozinem. Infekce byly častěji
hlášeny užen pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studiiDECLAREbyl počet pacientů se závažnými nežádoucímipříhodami genitálních infekcí malý a
vyvážený: 2pacienti vkaždé skupině sdapagliflozinem a placebem.
Nekrotizující fasciitida perinea Upacientů užívajících inhibitory SGLT2, včetně dapagliflozinu, byly hlášeny případy Fournierovy gangrény
Ve studii DECLAREbylo u17160pacientů sdiabetem2. typu a střední dobouexpozice 48měsícůhlášeno
celkem 6případů Fournierovy gangrény, jeden ve skupině léčené dapagliflozinem a 5ve skupině
splacebem.
Hypoglykemie
Frekvence hypoglykemie závisí na typu základní léčby používané vkonkrétnístudii.
Ve studiích sdapagliflozinem přidaným kmetforminu nebo sitagliptinu metforminuvčetně placeba až do 102týdnů léčby. Větší hypoglykemické příhody byly vrámci všech studií méně časté a
srovnatelnéve skupinách léčených dapagliflozinem nebo placebem. Ve studii spřidaným inzulinem byla
pozorována vyšší frekvence hypoglykemie Ve studii, ve které byl dapagliflozin přidán kinzulinu, byly větší hypoglykemické epizody hlášeny u0,5%,
resp. 1,0% subjektů léčených dapagliflozinem 10mg plus inzulin vtýdnu 24, resp. týdnu 104 a u0,5%
subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin vtýdnu24, resp. 104. Menší hypoglykemické epizody
vtýdnu 24, resp. 104 byly hlášeny u40,3%, resp.53,1% subjektů, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg
plus inzulin a u34,0%, resp. 41,6% subjektů, kterým bylo podáváno placebo plus inzulin.
Ve studii DECLAREnebylo pozorováno zvýšené riziko závažné hypoglykemie při léčbědapagliflozinem ve
srovnání splacebem. Závažné příhody hypoglykemie byly hlášeny u58 dapagliflozinem a u83 Objemová deplece
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbyly nežádoucí účinkyspodezřením na objemovoudepleci
byl podáván dapagliflozin 10mg, resp.placebo. Závažné nežádoucí účinky se objevily u<0,2% subjektůa
byly stejnoměrně rozdělené mezi dapagliflozin 10mg a placebo Vestudii DECLAREbyl počet příhod spodezřením na objemovou depleci mezi léčebnými skupinami
vyvážený:213 nežádoucí příhody byly hlášeny u81pacientů sdapagliflozinem, resp. placebem. Příhody byly obecně vyvážené mezi léčebnými skupinami a vrámci
podskupinvěk, užívání diuretik, krevní tlak a užívání ACE-I/ARB. Upacientů svýchozí hodnotu
eGFR<60ml/min/1,73m2bylo 19závažných příhod podezřelých zobjemové deplece ve skupině
sdapagliflozinem a 13příhod ve skupině splacebem.
Diabetická ketoacidóza
Ve studii DECLAREse střední dobou expozice 48měsíců, byly hlášeny příhody DKA u27pacientů ve
skupině léčené dapagliflozinem 10mg a u12pacientůve skupině splacebem. Příhody se vyskytovaly
rovnoměrně pocelou dobu studie. Z27pacientů spříhodami DKA ve skupině sdapagliflozinem bylo včase
příhody 22pacientů léčeno současně inzulinem. Spouštěcí faktory pro výskyt DKA byly očekávané pro
populaci sdiabetes mellitus 2.typu Infekce močových cest
Vsouhrnné analýze 13bezpečnostních studiíbylyinfekce močových cest častěji hlášeny udapagliflozinu
10mg ve srovnání splacebem závažná a subjekty hodnocení reagovaly naúvodní podávání standardní léčby a vzácně došlo kpřerušení
léčby dapagliflozinem. Tytoinfekce byly častější užen a usubjektů spředchozí anamnézou byla vyšší
pravděpodobnost rekurence infekce.
Ve studii DECLAREbylyhlášeny závažné příhody infekcímočových cest méně často udapagliflozinu
10mg vesrovnání splacebem, 79Zvýšený kreatinin
Nežádoucí účinky související se zvýšeným kreatininem byly seskupeny kreatininu, renální insuficience, zvýšený kreatinin vkrvi a snížená glomerulární filtrační rychlostseskupené nežádoucí účinky byly hlášeny u3,2%, resp. 1,8% pacientů, kterým byl podáván dapagliflozin
10mg, resp. placebo. Upacientů snormální funkcí ledvin nebo slehkou poruchoufunkce ledvin hodnota eGFR ≥60ml/min/1,73m2pacientů, kteříužívali dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Tyto nežádoucí účinky byly častější upacientů
svýchozí hodnotou eGFR ≥30a <60ml/min/1,73m2Další vyšetření pacientů, ukterých se projevily renální nežádoucí účinky, prokázalo, že uvětšiny znich
došlo ke změně sérovéhokreatininu≤44mikromolů/lvzestup kreatininu byl obvykle přechodný vprůběhu probíhající léčby nebo reverzibilní po přerušení léčby.
Ve studii DECLARE, zahrnující starší pacienty a pacienty sporuchou funkce ledvin 60ml/min/1,73 m2hodnotaeGFR mírně nižší a po 4letech bylaprůměrná hodnotaeGFR mírně vyšší ve skupině
sdapagliflozinemvesrovnání se skupinou splacebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
vesledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného
vDodatkuV.