Ebymect Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva kléčbě diabetes mellitus, kombinace perorálních antidiabetik,ATC
kód: A10BDMechanismus účinku
Přípravek Ebymectkombinuje dva antihyperglykemické léčivé přípravky srůzným akomplementárním
mechanismem účinku ke zlepšení glykemickékontroly upacientů sdiabetes mellitus2. typu: dapagliflozin,
inhibitorSGLT2ametformin hydrochlorid, zástupce ze skupiny biguanidů.
Dapagliflozin
Dapagliflozin je velmi účinný renálním tubulu při souběžném snížení reabsorpce sodíku,což má za následekvylučování glukózy močí a
osmotickou diurézu. Dapagliflozin proto zvyšuje přísunsodíku do distálního tubulu,kterýzvyšuje
tubulo-glomerulárnízpětnou vazbu asnižuje intraglomerulární tlak. To vkombinaci sosmotickou diurézou
vede kesnížení objemového přetížení, snížení krevního tlaku a snížení předtížení patřízvýšení hematokritu a snížení tělesné hmotnosti. Přínosy dapagliflozinu pro srdce a ledviny nezávisí
pouze na účinkusnižujícímhladinu glukosyvkrvi.
Dapagliflozin zlepšuje plazmatické koncentrace glukosy jak na lačno,tak po jídle tím, že snižuje reabsorpci
glukosy vledvinách vedoucí kvylučování glukosy močí.Toto vylučování glukosy pozorovat po podání první dávky, přetrvává po celý 24hodinový dávkový interval a udržuje se po dobu
trvání léčby. Množství glukosy odstraněné tímto mechanismem ledvinami závisí na koncentraci glukosy a
GFR. Usubjektů snormální glykemií má dapagliflozin nízkou tendenci vyvolávat hypoglykemii.
Dapagliflozin nemá vliv na normální endogenní tvorbu glukosy jako reakci na hypoglykemii. Dapagliflozin
účinkujenezávisle na sekreci inzulinu a účinku inzulinu. Vklinických studiích sdapagliflozinem bylo
pozorováno zlepšení vmodelu homeostázy hodnotícímfunkci beta buněk SGLT2 jsou selektivně exprimovány vledvinách.Dapagliflozin neinhibuje jiné transportéry pro glukosu
důležité pro transport glukosy do periferních tkání a je >1400krát selektivnější pro SGLT2 než pro SGLT1,
hlavní transportér vzažívacím traktu zodpovědný za absorpciglukosy.
Metformin
Metformin je biguanid santihyperglykemickými účinky, snižuje jakbazální, tak postprandiální plazmatickou
hladinu glukosy. Metformin nestimuluje sekreci inzulinu, a tak nedochází khypoglykemii.
Metformin může působit třemi mechanismy:
-snížením tvorby glukosy vjátrech inhibicí glukoneogenezea glykogenolýzy;
-mírným zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního příjmu glukosy a utilizací glukosy ve
svalech;
-zpožděním absorpce glukosy vtenkém střevě.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu aktivací glykogensyntetázy. Metformin zvyšuje
transportní kapacitu specifických typů membránových transportérů pro glukosu Farmakodynamické účinky
Dapagliflozin
Uzdravých dobrovolníků a upacientů sdiabetesmellitus 2. typu bylo po podání dapagliflozinu pozorováno
zvýšené množství vyloučené glukosy do moče. Po podání dapagliflozinu 10mg denně po dobu 12týdnů
subjektům sdiabetes mellitus 2. typubylo pozorováno vylučování přibližně 70g glukosy do moči za den
typu, kterým byl podáván dapagliflozin 10mg po dobu 2let.
Tato exkrece glukosy do moči po podávání dapagliflozinu usubjektů sdiabetes mellitus 2.typu má za
následek též osmotickou diurézu a zvýšení objemu moči. Zvýšeníobjemumoči usubjektů sdiabetes
mellitus 2. typu léčených dapagliflozinem 10mgbylo po12týdnech trvalé a dosahovalo přibližně
375ml/den. Zvýšení objemu moči bylo doprovázenomalým a přechodným zvýšením vylučování sodíku do
moči, které nemělo za následek změny sérových koncentrací sodíku.
Přechodně trvalým snížením sérové koncentrace kyseliny močové. Po 24týdnech bylo snížení sérové koncentrace
kyseliny močové vrozmezí –48,3 až –18,3mikromolů/l Farmakodynamika dapagliflozinu 5mg dvakrát denněa dapagliflozinu 10mg jednou denně byla srovnávána
uzdravých dobrovolníků. Inhibice reabsorpce glukosy vledvinách vustáleném stavu a množství vyloučené
glukosy za 24hodin bylo vobou dávkovacích režimech stejné.
Metformin
Metformin má, bez ohledu nasvůj vliv na glykemii, pozitivní vliv na metabolismus lipidů.Tobylo
prokázáno vterapeutických dávkách vkontrolovanýchstřednědobých nebodlouhodobých klinických
studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Použití metforminu vklinických studiích bylo doprovázeno buďstabilní tělesnou hmotností, nebo mírným
úbytkem tělesnéhmotnosti.
Klinická účinnost a bezpečnost
Nedílnou součástí léčby diabetu 2. typu je jak zlepšení glykemické kontroly, tak snížení kardiovaskulární
morbidity a mortality.
Souběžné podávání dapagliflozinu a metforminu bylo studováno usubjektů sdiabetesmellitus 2. typu
neadekvátněkontrolovanýchpouze dietou a cvičeníma usubjektů,ukterých nebyla glykemie adekvátně
upravena samotným metforminem nebo vkombinaci metforminu sDPP-4 inhibitoremsulfonylmočovinou nebo sinzulinem. Léčba dapagliflozinem plus metformin ve všech dávkách měla ve
srovnání skontrolouza následek klinicky relevantní a statisticky významné zlepšení HbA1c a hladiny
plazmatické glukosy na lačnosledování až 104týdnů. Snížení HbA1c bylo pozorováno vpodskupinách zahrnujících pohlaví, věk, rasu,
trvání nemoci a výchozí hodnotu indexu tělesné hmotnosti metformin ve srovnání skontrolou bylo navíc vtýdnu 24pozorováno klinicky relevantní a statisticky
významné zlepšení průměrné změny tělesné hmotnosti ve srovnání svýchozí hodnotou. Snížení tělesné
hmotnosti bylo trvalé vdlouhodobém sledování až 208týdnů. Podávání dapagliflozinu dvakrát denně
přidaného kmetforminu subjektůmsdiabetes mellitus 2. typu bylo účinné a bezpečné. Dále byly provedeny
dvě 12týdenní, placebem kontrolované studie upacientů sneadekvátně kontrolovaným diabetem a
hypertenzí.
Ve studii DECLAREsnížil dapagliflozin jako doplněkke standardní léčběkardiovaskulární a renální
příhody upacientů sdiabetem 2. typu.
Kontrola glykemie
Přídavná kombinovaná léčba
V52týdenní studii non-inferiority saktivní kontrolou hodnocen dapagliflozin10mgjako přídavná léčba kmetforminu ve srovnání se sulfonylmočovinou
Výsledky ukázaly podobné průměrné snížení HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou vtýdnu 52 ve srovnání
sglipizidem, tedy byla potvrzena noninferiorita HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou –0,32%, resp. –0,14% pro dapagliflozin, resp. glipizid. Vtýdnu byla upravená průměrná změna HbA1c vesrovnání svýchozí hodnotou –0,10% pro dapagliflozina 0,pro glipizid. Vtýdnu 52, resp. 104, resp. 208 zaznamenal významně nižší podíl subjektů ve skupině léčené
dapagliflozinem skupinou léčenou glipizidem 104. týdnu,resp. 208týdnu byl 56,2%, resp. 39,7% ve skupině léčené dapagliflozinem a 50,0%, resp.
34,6% ve skupině léčené glipizidem.
Tabulka3.Výsledky v52. týdnu dapagliflozin a glipizid jako přídavnou léčbu kmetforminu
Parametr
Dapagliflozin +
metformin
Glipizid + metformin
NbHbA1c Výchozí hodnota Změna ve srovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metforminc
7,-0,0,00d
Výchozí hodnota Změna ve srovnání svýchozí hodnotouc
Rozdíl vs. glipizid+metformin
88,-3,-4,bRandomizované a léčené subjekty svýchozí a alespoň jednou další naměřenou hodnotou účinnosti
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
dNení inferiornívůči glipizid + metformin
*hodnota p<0,Vtýdnu 24 bylo prokázáno statisticky významné průměrné snížení HbA1c po podávání dapagliflozinu jako
přídavné léčby ksamotnému metforminu, metforminu vkombinaci se sitagliptinem, sulfonylmočovinou
nebo inzulinemkterým bylo podáváno placebo vedlo ke statisticky významnému snížení HbA1c vtýdnu 16 ve srovnání se subjekty, kterým bylo podáváno
placebo Snížení hodnotHbA1c pozorované ve 24. týdnu bylo trvalé ve studiích skombinovanou léčbou. Ve studii
přidání kmetforminu bylo snížení HbA1c trvalé i ve 102. týdnu průměrnou změnu ve srovnání svýchozí hodnotou pro dapagliflozin 10mg, resp. placebometformin plus sitagliptin byla upravená průměrná změna ve srovnání svýchozí hodnotou –0,44%, resp.
0,15% pro dapagliflozin 10mg, resp. placebo. Ve 104. týdnu pro inzulin antidiabetikvčetně metforminudapagliflozin 10mg, resp. placebo. Ve 48. týdnu, resp. 104. týdnu byla dávka inzulinu usubjektů léčených
dapagliflozinem 10mg ve srovnání svýchozí dávkou stabilnína průměrné dávce 76IU/den. Ve skupině
placebové bylo ve 48.týdnu, resp. 104. týdnu zaznamenáno zvýšení průměrné dávky o10,5IU/den, resp.
18,3IU/denve srovnání svýchozí hodnotou pokračujích ve studii ve 104. týdnu byl ve skupině sdapagliflozinem 10mg72,4%, resp. 54,8% ve skupině
placebové.
Voddělené analýze subjektů na inzulinu plusmetformin bylo usubjektů léčených dapagliflozinem
sinzulinem plus metformin pozorováno podobné snížení HbA1c jako vcelkové populaci. Ve 24. týdnu byla
změna HbA1c ve srovnání svýchozí hodnotou usubjektů léčených dapagliflozinem sinzulinem plus
metformin –0,93%.
Tabulka4.Výsledky 24týdenních přidaným kmetforminu nebo metforminu a sitagliptinu
Kombinacepřidání k
Metformin1r.č7,PG:10mg QD
PlaceboQDDapagliflozin
5mg BID
Placebo
BID
Dapagliflozin
10mg QD
Placebo
QD
NbHbA1cVýchozí hodnota
Změna vs. výchozí
hodnotad
Rozdíl vs.
placebod
7,-0,-0,které dosáhly:
HbA1c
výchozí hodnotu40,6**25,9*38,2**
Výchozí hodnota
Změna vs. výchozí
hodnota
Rozdíl vs.
placeboc
86,-2,-1,1Metformin ≥1500mg/den; 2sitagliptin 100mg/den
aLOCF: Posledníprovedené sledování b16týdenní placebem kontrolovaná studie
cVšechny randomizované subjekty, kterým byla podána alespoň jedna dávka studijníléčby ve dvojitě zaslepeném
uspořádání vprůběhu krátkodobé dvojitě zaslepené části klinické studie
drůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukosy
**hodnota p<0,05 vs. placebo+perorální přípravek snižující hladinu glukosy
***Procentuální změna tělesné hmotnosti byla analyzována jako klíčový sekundární cílový parametr
Tabulka5.Výsledky 24týdenní placebem kontrolované studie sdapagliflozinem přidaným ke
kombinaci metformin a sulfonylmočovina
Kombinace přidání k
Sulfonylmočovině
+metforminuDapagliflozin
10mg
Placebo
NaHbA1cVýchozíhodnota Změna vs. výchozí hodnotacRozdíl vs. placeboc
8,-0,−0,dosáhly:
HbA1c <7%
Upraveno na výchozí
hodnotu
31,8*11,Tělesná hmotnost Výchozí hodnota Změna vs. výchozí hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
88,-2,−2,≥1500mg/den plus maximální tolerovaná dávka, která musí být alespoň polovinou maximální dávky
sulfonylmočoviny, po dobu nejméně 8týdnů před zařazením.aRandomizovaní a léčení pacienti svýchozí hodnotou a nejméně jednou další měřenou hodnotou
účinnosti.
b HbA1c analyzován za použití LRM c Průměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu.
* hodnota p<0,0001 vs. placebo+perorální antidiabetikumTabulka6.Výsledky ve 24. týdnu sdapagliflozinem vkombinaci sinzulinem včetně metforminu)
Paramet
Dapagliflozin 10mg
+inzulin
±perorální antidiabetikaPlacebo
+inzulin
±perorální antidiabetikaNŘHbA1c žpHŮDFC ŮDEKDAJ nÚMěLkMv
úLkKJ V2e VpHŮDFC ŮDEKDAJc
Rozdíl vs. placeboc
8,-0,-0,Výchozí hodnota Změna vs. výchozí hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
94,-1,-1,inzulinu Změna vs. výchozí hodnotac
Rozdíl vs. placeboc
Subjekty sprůměrným
snížením denní dávky
inzulinu alespoň o10%77,-1,-6,73,5,11,aLOCF: Posledníprovedené sledování nahoru, pokud bylo třebazaslepeném uspořádání vprůběhu krátkodobédvojitě zaslepené části klinické studie
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu a přítomnostléčivého přípravku
snižujícího hladinu glukosy
*hodnota p<0,0001 vs. placebo+inzulin±perorální antidiabetikum
**hodnota p<0,05 vs. placebo+inzulin±perorální antidiabetikum
1Režimy titrace inzulinu směrem nahorua základního inzulinuFPG.
2Na počátku bylo 50%subjektů pouze na monoterapii inzulinem; 50% bylo na 1 nebo 2perorálních
antidiabeticích vkombinaci sinzulinem: ztéto druhé skupiny bylo 80% na samotném metforminu,
12% na metforminu vkombinaci se sulfonylmočovinoua zbytek na jiných perorálních
antidiabeticích.
Vkombinaci smetforminem udříve neléčenýchpacientů
Celkem 1236dříve neléčených pacientů sneadekvátní kontrolou diabetu 2. typu se zúčastnilo dvou studií saktivní kontrolou trvajících24týdnů, které hodnotily účinnost a bezpečnost
dapagliflozinu sléčbou jednotlivými léčivými látkami.
Léčba dapagliflozinem 10mg vkombinacismetforminem hodnoty HbA1c ve srovnání spodáváním jednotlivýchsložeksrovnání spodáváním jednotlivýchsložekTabulka7.Výsledkyve 24. týdnu dapagliflozinem a metforminem udříve neléčených pacientů
Parametr
Dapagliflozin 10mg
+
Metformin
Dapagliflozin10mgMetformin
Nb211b219b208b
cHtéř LSKVýchozí hodnotaZměna ve srovnánísvýchozí
hodnotouc
Rozdíl ve srovnání
sdapagliflozinemc
Rozdíl ve srování smetforminemc
9,-1,-0,bVšichni randomizovaní pacienti, kteří užili alespoňjednu dávku dvojitě zaslepeného studijíního léčivého
přípravkuběhem krátkodobého dvojitě zaslepeného období.
cPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozíhodnotu.
*Hodnota p<0,Kombinovaná léčba sexenatidem sprodlouženým uvolňováním
Ve 28týdenní dvojitě zaslepené studii saktivní kontrolou byla srovnávána kombinace dapagliflozinu a
exenatidu sprodlouženým uvolňováním samotným exenatidem sprodlouženým uvolňováním usubjektů snedostatečnou kontrolou glykemie na
samotném metforminu HbA1c ve srovnání svýchozíhodnotou. Skupina skombinovanou léčbou dapagliflozinem 10mg a
exenatidem sprodlouženým uvolňováním vykazovala vyšší snížení hodnoty HbA1c od výchozí hodnoty ve
srovnání spodáním samotného dapagliflozinu, resp. spodáním samotného exenatidu sprodlouženým
uvolňováním Tabulka8.Výsledky jedné28týdenní studie sdapagliflozinem a exenatidem sprodlouženým
uvolňováním ve srovnání se samotným dapagliflozinem, resp. se samotným exenatidem
sprodlouženým uvolňováním, vkombinaci smetforminem Parametr
Dapagliflozin 10mg
QD
+
exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
Dapagliflozin 10mg
QD
+
Placebo QW
Exenatid 2mg
sprodlouženým
uvolňováním QW
+
Placebo QD
NHbA1c Výchozí hodnota srovnání svýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotné
léčivé látky -0,HbA1c7% Výchozí hodnota hodnotoua-3,55-2,22-1,Průměrný rozdíl změny ve
srovnání svýchozí hodnotou
pro kombinaci a samotné
léčivé látky -1,aUpravené průměry nejmenších čtverců srovnání svýchozí hodnotou ve 28. týdnu jsou modelovány za pomoci smíšeného modelu
sopakovaným měřením kovariační faktory.
*p<0,001, **p<0,Všechnyhodnoty p jsou upraveny na multiplicitu.
Analýza nezahrnuje měření po záchranné léčbě a po předčasném ukončení léčby studijním léčivým
přípravkem.
Hladina plazmatické glukosy na lačno
Léčba dapagliflozinem po přidání ksamotnému metforminu 5mg BIDvýznamnému snížení FPGv1. týdnu léčby a byl trvalý vestudiích pokračujících až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem10mg a exenatidemsprodlouženým uvolňováním vedla kvýznamně
většímusnížení FPGve 28. týdnu: -3,66mmol/l -2,73 mmol/l Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení FPG ve 24. týdnu: -1,19mmol/l Postprandiální hladina glukosy
Léčba dapagliflozinem 10mg přidaným ksitagliptinu plusmetformin vedla ke statisticky významnému
snížení hladiny glukosy 2hodinypo jídle po 24týdnech a účinek byl trvalý i po 48týdnech.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem10mg a exenatidemsprodlouženým uvolňováním vedla ve 28. týdnu
kvýznamně většímu sníženípostprandiální hladiny glukosy 2hodiny po jídle ve srovnání skteroukoliv
léčivou látkou samotnou.
Tělesná hmotnost
Léčba dapagliflozinem přidaným ksamotnému metforminu nebo metforminu plus sitagliptin,
sulfonylmočovina nebo inzulin včetně metforminutabulky 4, 5a 6mezi dapagliflozinem přidaným kmetforminu plus sitagliptin ve srovnání splacebem –2,07kg. Po
102týdnech byl rozdíl pro dapagliflozin přidaný kmetforminu ve srovnání splacebem, resp. přidaný
kinzulinu –2,14, resp. –2,88kg.
Podávání dapagliflozinu jako přídavné léčby kmetforminu ve studii non-inferiority saktivní kontrolou vedlo
kvýznamnému snížení tělesné hmotnosti o–4,65kg po 52týdnechve srovnání sglipizidem tabulka3Kombinace dapagliflozinu 10mg a exenatidu sprodlouženým uvolňováním prokázalavýznamněvětší
snížení tělesné hmotnosti ve srovnání skteroukoliv léčivou látkou samotnouVe 24týdenní klinickéstudii se 182diabetiky za použití dvouenergetické rentgenové absorpciometrie khodnocení složení těla bylo ukombinace dapagliflozin 10mg plus metformin ve srovnání splacebem plus
metformin prokázáno snížení tělesné hmotnosti a hmotnosti tělesného tuku měřeného metodou DXA, nešlo
oztrátu svalové tkáně nebo ztrátu tekutin. Vpodstudii za použití zobrazení magnetickou rezonancí vedla
léčba dapagliflozinem 10mg plus metformin kčíselnému snížení viscerální tukové tkáně ve srovnání
sléčbou placebemplus metformin.
Krevní tlak
Vpředem specifikované celkové analýze 13placebem kontrolovaných klinických studií vedla léčba
dapagliflozinem 10mg ve 24. týdnu ke změně systolického, resp. diastolického krevního tlaku ve srovnání
svýchozí hodnotouo–3,7mm Hg, resp.o–1,8mm Hg vs. –0,5mm Hg, resp. –-0,5mm Hg ve skupině, které
bylo podáváno placebo. Podobný pokles byl pozorován po dobu až 104týdnů.
Kombinovaná léčba dapagliflozinem 10mg a exenatidemsprodlouženým uvolňovánímvedla kvýznamně
většímusnížení systolického krevního tlaku ve 28.týdnu dapagliflozinemVe dvou 12týdenních, placebem kontrolovaných studiích bylo celkem 1062pacientů sneadekvátně
kontrolovaným diabetem typu 2 a hypertenzí blokátory receptoru pro angiotenzin vjedné studii a ACE inhibitory nebo blokátory receptoru pro
angiotenzinplus jedno další antihypertenzívum vdalší studiiLéčba dapagliflozinem 10mg plus obvyklá antidiabetická léčba vedla vtýdnu 12 uobou studií ke zlepšení
HbA1c a ke snížení systolického krevního tlaku korigovaného na placebo vprůměru o3,1, resp. 4,3mmHg.
Ve studii zaměřené na pacienty sdiabetem seGFR≥45 až<60ml/min/1,73m2, vedla léčba
dapagliflozinem ke snížení systolického krevního tlaku vsedě ve 24. týdnu: -4,8mmHg ve srovnání
s-1,7mmHg pro placebo Pacienti sbazální hodnotou HbA1c≥Podle předem specifikované analýzy subjektů sbazální hodnotou HbA1c≥9,0% vedla léčba
dapagliflozinem 10mg přidaného kmetforminu ke statisticky významnému snížení HbA1c ve24. týdnu
Kontrola glykemie upacientů se středně těžkouporuchoufunkce ledvin CKD 3A
dapagliflozinem vedla ke snížení HbA1c a tělesné hmotnosti ve srovnání splacebem Tabulka9. Výsledky placebem kontrolované studie dapagliflozinu upacientů sdiabetem seGFR≥až<60ml/min/1,73 m2 ve 24. týdnu
Dapagliflozina
éAGT
Exář.H,a
0bHbA1c -0,žpHŮDFC ŮDEKDAJ nÚMěLkMvhdoIÁRRoáN
rMDHOKATa.KC FLkKJ DE VpHŮDFC ŮDEKDAÍc-3,42-2,Rozdíl vprocentuální změně od placebac
-1,Metformin nebo metformin hydrochlorid byly součástí obvyklé péče u69,4%, resp. 64,0% pacientů
nadapagliflozinu, resp. placebu.bPrůměr nejmenších čtverců upravený na výchozí hodnotu
c Odvozeno od průměru nejmenších čtverců upravených na výchozí hodnotu
*p<0.Kardiovaskulární a renální „outcomes“
Vliv dapagliflozinu na kardiovaskulární „outcomes“ randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná klinická studie provedená za účelem zjištění vlivu
dapagliflozinuna kardiovaskulární „outcomes“ ve srovnání splacebem, když byl dapagliflozin přidán ke
standardní léčbě. Všichni pacienti měli diabetes mellitus 2. typu a buďto nejméně dva další kardiovaskulární
rizikové faktory dyslipidemie, hypertenze nebo současné používání tabákuZcelkového počtu 17160randomizovaných pacientů mělo 6974pacientů kardiovaskulární onemocnění a 10186pacientů 8582pacientů bylo randomizováno do ramene sdapagliflozinem 10mg a 8578pacientů do ramene
splacebem a pacienti byli sledováni po dobu 4,2let Průměrný věkstudované populace byl 63,9let; 37,4% ženského pohlaví. Celkem 22,4% mělo diabetes po
dobu≤5let, průměrné trvání diabetu bylo 11,9let. Průměrná hodnota HbA1c byla 8,3% a průměrná
hodnota BMI byla 32,1kg/mNa začátku studie mělo 10,0% pacientůvanamnéze srdeční selhání. Průměrná hodnota eGFR byla
85,2ml/min/1,73 m2; 7,4% pacientů mělo hodnotu eGFR<60ml/min/1,73 m2a 30,3%pacientů mělo
mikro-nebo makroalbuminurii nebo>300mg/gNa začátku studie většina pacientů metforminu Primárními cílovými parametry byly čas do první složené příhody úmrtízkardiovaskulárních příčin, infarkt
myokardu nebo ischemická cévní mozková příhoda pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin. Sekundárními cílovými parametry byly složený
renální cílovýparametr a úmrtí ze všech příčin.
Závažné kardiovaskulární příhody
Byla prokázána non-inferiorita dapagliflozinu 10mg ve srovnání splacebem usloženého parametru úmrtí
zkardiovaskulárních příčin, infarktu myokardu nebo ischemické cévní mozkové příhodyhodnota p<0,001Srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin 10mg prokázal superioritu ve srovnání splacebem vprevenci kombinované hospitalizace pro
srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin akcentován hospitalizacemi pro srdeční selhání a nebyl zjištěnpro úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Prospěch zléčby dapagliflozinem ve srovnání splacebem byl pozorován upacientů spotvrzeným
kardiovaskulárním onemocněním i bez kardiovaskulárního onemocnění, upacientů se srdečním selháním i
bezsrdečního selhání na počátku léčby a byl konzistentní ve všech klíčových podskupinách zahrnujících
věk, pohlaví, funkci ledvin Obrázek1: Čas doprvní hospitalizace pro srdeční selhání nebo úmrtí zkardiovaskulárních příčin
Dapagliflozin:
Placebo:
Rizikoví pacienti
NsÁdÁRd5áNás5d5RI5sN
Měsíce od randomizace
Patients with event Placebo
DapagliflozinLéčebná skupina
Pac
ien
ti s
pří
hod
am
i)
Placebo
Dapagliflozin
0,83 Dapagliflozin vs. Placebo
Rizikoví pacienti zahrnují počet ohrožených pacientů na začátku sledovaného období.
HR=poměr rizik CI=interval spolehlivosti.
Výsledky týkající se primárních a sekundárních cílových parametrů jsou uvedeny na Obrázku2. Pro MACE
nebyla prokázána superiorita dapagliflozinu ve srovnání splacebem parametr a mortalita ze všech příčin proto nebyly testovány jako součást konfirmační vyšetřovacímetody.
Obrázek2: Vliv léčby na primární složené cílové parametry a jejich komponenty, resp. sekundární
cílové parametry a jejich komponenty
Složený renální cílový parametr definovaný jako: trvale potvrzený pokles≥40% eGFR na
eGFR<60ml/min/1,73m2a/nebo konečné stádium renálního onemocnění transplantace ledvin,potvrzená hodnota eGFR<15ml/min/1,73m2 trvalekardiovaskulárních příčin.
Hodnoty p jsou oboustranné. Hodnoty p pro sekundární složené renální cílové parametry a jednotlivé
komponenty jsou nominální.Nominální hodnoty p jsou také uvedeny pro jednotlivé komponenty. Čas do
první příhody byl analyzován vmodelu proporcionálních rizik dle Coxe. Počet prvních příhod pro jednotlivé
komponenty jeskutečný počet prvních příhod pro každou komponentu a nezvyšujepočet příhod ve
složeném cílovém parametru.
CI=interval spolehlivosti.
Nefropatie
Dapagliflozin snížil výskyt příhod složeného parametrupotvrzeného trvalého poklesu eGFR, konečného
stadiarenálního onemocnění a úmrtí zrenálních nebo kardiovaskulárních příčin. Rozdíl mezi skupinami byl
ovlivněn zejména snížením výskytu příhod zrenálních příčin; trvalým poklesem eGFR, konečným stádiem
renálního onemocnění a úmrtím zrenálních příčinPoměr rizik pro dobu do nefropatie zrenální příčinyDále dapagliflozin snížil nový výskyt trvalé albuminurie květší regresi makroalbuminurie Metformin
Prospektivní randomizovaná studie glukosy upacientů sdiabetes mellitus 2. typu. Analýza výsledků upacientů snadváhou léčených
metforminem po selhání samotné diety ukázala:
-významné snížení absolutního rizika komplikací závislých na diabetes mellitus ve skupině
smetforminem monoterapie sulfonyureou a inzulinem 7,5příhod/1000pacientů léčených 1rok, samotná dieta 12,7příhod/1000pacientů léčených 1rok,
p=0,-významné sníženíabsolutního rizika celkové mortality: metformin 13,5příhod/1000pacientů
léčených 1rokvs samotná dieta 20,6příhod/1000pacientů léčených 1rok, spojenými skupinami monoterapie sulfonyureou a inzulinem 18,9příhod/1000pacientů léčených
1rok,-významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11příhod/1000pacientů léčených
1rok, samotná dieta 18příhod/1000pacientů léčených 1rok, Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Ebymectuvšech podskupin pediatrické populace při léčbě diabetes mellitus 2. typu opoužití udětí viz bod4.2