Ebymect Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Léčivé přípravky Ebymecttablety obsahující fixní kombinaci jsou považovány za bioekvivalentní
kpodávání odpovídajících dávek dapagliflozinu a metformin hydrochloridu vjednotlivých tabletách
podávaných současně.
Farmakokinetika dapagliflozinu 5mg dvakrát denně a dapagliflozinu 10mg jednou denně byla srovnávána
uzdravých jedinců. Podání dapagliflozinu 5mg dvakrát denně vedlo kpodobné celkové expozici vprůběhu 24hodinového intervalu jako podání dapagliflozinu 10mg jednou denně. Dapagliflozin 5mg
dvakrát denně vesrovnání sdapagliflozinem 10mg jednou denně vedl podle očekávání knižší maximální
plazmatické koncentraci Interakce spotravou
Podávání tohoto léčivého přípravku zdravým dobrovolníkům po jídle svysokým obsahem tuků ve srovnání
spodánímna lačno vedlo ke stejné expozici jak dapagliflozinu i metforminu. Jídlo mělo za následek
oddálení maximální plazmatické koncentrace o1 až 2hodiny a snížení maximálních plazmatických
koncentrací o29% pro dapagliflozin a o17% pro metformin. Tyto změny nejsou považovány za klinicky
významné.
Pediatrická populace
Upediatrické populacenebyla farmakokinetika studována.
Následující tvrzení reflektují farmakokinetické vlastnosti jednotlivých léčivých látek tohoto léčivého
přípravku.
Dapagliflozin
Absorpce
Dapagliflozin se po perorálním podání rychle a dobře vstřebává. Maximální plazmatické koncentrace
dapagliflozinu rovnovážných hodnot pro Cmax, resp. AUCtpo podávání 10mg dapagliflozinu jednou denně byl 158ng/ml,
resp. 628ng.h/ml. Absolutní hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání 10mg dapagliflozinu je
78%.
Distribuce
Dapagliflozin se zpřibližně 91% váže nabílkoviny. Vazba na bílkoviny není ovlivněna různými
onemocněními dapagliflozinu vrovnovážném stavu je 118litrů.
Biotransformace
Dapagliflozin je intenzívně metabolizován, především za vzniku dapagliflozin3-O-glukuronidu, který je
neaktivním metabolitem. Dapagliflozin3-O-glukuronid nebo jiné metabolity nepříspívají ke snižování
hladiny glukosy. Tvorba dapagliflozin3-O-glukuronidu je zprostředkována UGT1A9, enzymu, který je
přítomen vledvinách a játrech. Metabolismus zprostředkovaný CYP představuje ulidí minoritní
metabolickou cestu.
Eliminace
Průměrný plazmatický terminální poločas eliminace 10mg zdravým jedincům byl 12,9hodiny. Průměrná celková clearancedapagliflozinu po intravenózním
podání byla 207ml/min. Dapagliflozin a jeho metabolity jsou primárně eliminovány ledvinami a méně než
2% se vyloučí jako nezměněný dapagliflozin. Po podání dávky 50mg [14C]-dapagliflozinu bylo nalezeno
celkem 96%dávky,75% vmoči a 21% ve stolici. Přibližně 15% dávky ve stolici se vyloučilo jako
mateřská látka.
Linearita
Expozice dapagliflozinu se proporcionálně zvyšuje se zvyšováním dávky vdávkovém rozmezí 0,1 až
500mg afarmakokinetika se nemění po opakovaném podání denní dávky až po dobu 24týdnů.
Zvláštní skupiny pacientů
Poruchafunkce ledvin
Subjekty sdiabetes mellitus 2. typu a lehkou, středně těžkoua těžkouporuchoufunkce ledvin na podkladě plazmatické clearance iohexoludobu 7dnůmellitus 2. typu a normální funkcí ledvin. Vylučování glukosy vrovnovážném stavu ledvinami za 24hodin
jevelmi závislé na funkci ledvin a usubjektů snormální funkcí ledvin, resp. lehkou, středně těžkou nebo
těžkou poruchou funkceledvin se vyloučilo 85, 52, 18, resp. 11g glukosy/den. Vliv hemodialýzy na
expozici dapagliflozinu není znám.
Porucha funkce jate
Usubjektů stěžkounebo středně těžkou poruchoufunkce jater hodnota Cmax, resp. AUC dapagliflozinu až o12%, resp. 36% vyšší než uzdravých kontrolních subjektů.
Tyto rozdíly nebyly považovány za klinicky významné. Usubjektů s těžkou poruchou funkce jater
uzdravých kontrolních subjektů.
Starší pacienti Nebylo zjištěno klinicky významné zvýšení expozice dapagliflozinu pouze na základě věku až do 70let. Lze
však očekávat zvýšení expozice vdůsledku snížení funkce ledvin vzávislosti na věku. Ve věkové kategorii
>70let není utěchto pacientů dostatek údajů kformulaci závěrů oexpozici.
Pohlaví
Odhaduje se, že průměrná hodnota AUCssdapagliflozinu je užen o22% vyšší než umužů.
Rasa
Neexistují klinicky relevantní rozdíly vsystémové expozici mezi bělochy, černochy a asiaty.
Tělesná hmotnost
Bylo zjištěno, že expozice dapagliflozinu klesá se zvyšující se tělesnou hmotností. Ztoho vyplývá, že
pacienti snízkou tělesnou hmotností mohou mít poněkud vyšší expozici dapagliflozinu a pacienti svelkou
tělesnou hmotností poněkud nižší expozici. Rozdíly vexpozicivšak nebyly považovány za klinicky
významné.
Pediatrická populace
Farmakokinetikaa farmakodynamika podobnájakoudospělýchpacientůsdiabetes mellitus 2. typu
Metformin
Absorpce
Po perorálním podání metforminu je tmaxdosaženo vprůběhu 2,5hodiny. Absolutní biologická dostupnost
z500mgnebo 850mg tablet smetforminem je uzdravých jedinců 50-60%. Po perorálním podání tvoří
neabsorbovaná frakce ve stolici 20-30% dávky.
Po perorálním podání je absorpce metforminu saturovatelná a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika
absorpce metforminu je nelineární. Při obvyklých dávkách metforminu a obvyklých dávkových schématech
je dosaženo ustálených plazmatických koncentrací vprůběhu 24-48hodin a jsou obvykle nižší než 1μg/ml.
Vkontrolovaných klinických studiích nepřesáhly maximální plazmatické koncentrace maximálních dávkách.
Distribuce
Vazba na bílkoviny plazmy je zanedbatelná. Metforminse rozděluje do erytrocytů. Maximální koncentrace
vkrvi jenižší než maximální koncentrace vplazmě a je dosahována vpřibližně stejnou dobu. Červené
krvinky velmi pravděpodobně představují sekundární distribuční prostor. Průměrná hodnota Vdkolísá
vrozmezí 63-276l.
Biotransformace
Metformin se vylučuje vnezměněné formě do moče. Ulidí nebyly identifikovány žádné metabolity.
Eliminace
Renální clearance metforminu je>400ml/min, což svědčí oeliminaci glomerulární filtrací a tubulární
sekrecí. Po podání perorální dávky je zdánlivý terminální poločas eliminace přibližně 6,5hodiny.
Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkceledvin
Upacientů se sníženou funkcí ledvin vkrvi metforminuprodlužuje a renální clearance se snižuje úměrně snížení clearance kreatininu, což vede ke
zvýšení plazmatických koncentrací metforminu.