Doxorubicin pharmagen Užívání po expiraci, upozornění a varování

Obecné: Doxorubicin se má podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s cytotoxickou
léčbou.
Pacienti se mají před zahájením léčby doxorubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické
léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).
Systémová clearance doxorubicinu je snížena u obézních pacientů (> 130 % ideální tělesné
hmotnosti), (viz bod 4.2).

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními změnami.

Časné (akutní) změny. Časná kardiotoxicita doxorubicinu je představována především sinusovou
tachykardií a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly
popsány také tachyarytmie, včetně předčasných komorových stahů a komorové tachykardie,
bradykardie, stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou
nepředznamenávají rozvoj pozdní toxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují
důvod k přerušení léčby doxorubicinem.

Pozdní (opožděné) změny. Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje pozdě v průběhu léčby
doxorubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé
komory (LVEF) a/nebo příznaky kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém,
gravitační otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galop. Byly
popsány i změny subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční
selhání je nejzávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku přípravku.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu doxorubicinem, se mají zhodnotit jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou
ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu
srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými
faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF by mělo být
prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí má
být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.

Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, odhadovaná kolem 1 % až 2 % při
kumulativní dávce 300 mg/m2, pomalu roste až do celkové kumulativní dávky 450 – 550 mg/m2, poté
se riziko srdečního selhání prudce zvyšuje - nedoporučuje se tedy překračovat maximální kumulativní
dávku 550 mg/m2.
Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony a současné užívání léčivých přípravků potlačujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab) a věk nad 70 let. Antracykliny včetně doxorubicinu nemají
být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce
pečlivě monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby
jinými kardiotoxickými přípravky, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je
trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Hlášený biologický
poločas trastuzumabu je proměnlivý. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až 7 měsíců. Proto se
lékaři mají vyhnout zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení terapie trastuzumabem,
pokud je to možné. Pokud toto není možné, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.
U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita doxorubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.
Děti a dospívající mají zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity po léčbě doxorubicinem. Ženy
mají vyšší riziko než muži. Ke sledování těchto účinků se doporučuje následné pravidelné sledování
srdečních funkcí.
Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Stejně jako ostatní cytotoxické látky i doxorubicin může vést k myelosupresi. Před každým cyklem
terapie doxorubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil pacienta, včetně
diferenciálního počtu leukocytů. Hlavním projevem hematologické toxicity doxorubicinu je přechodná
na dávce závislá leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější
akutní toxicitu limitující dávku tohoto přípravku. Leukopenie a neutropenie obecně dosahují svého
maxima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci. Počet leukocytů/neutrofilů se ve většině případů navrací k
normálním hodnotám do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a anémie. Klinické důsledky
závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický šok, krvácení, hypoxii
tkání či úmrtí.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny
(včetně doxorubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu
s cytostatickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií či pokud byli pacienti
předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinu postupně zvyšovány. Tyto
leukemie mohou mít 1 až 3letou latenci.

Gastrointestinální
Doxorubicin je emetogenní. Mukozitida/stomatitida se obecně objevují časně po podání přípravku a
pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací. Většina pacientů
se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Jaterní funkce
Hlavní cestou eliminace doxorubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou doxorubicinem a během
ní má být sledována sérová hladina celkového bilirubinu. Pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu
mohou mít nižší clearance léku, která může vést k vyšší celkové toxicitě. U takovýchto pacientů jsou
doporučovány nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti s těžkým jaterním postižením nesmí být
doxorubicinem léčeni (viz bod 4.3).

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučeného způsobu
aplikace (viz bod 4.2).

Extravazace
Extravazace doxorubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolesti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání doxorubicinu objeví příznaky či známky extravazace, musí být infuze okamžitě ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Doxorubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku, fosfátu a
kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou
snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním
chemoterapeutických látek včetně doxorubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce.
Pacienti užívající doxorubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované
vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být zmenšená.

Ostatní
Doxorubicin může potencovat toxicitu ostatní protinádorové léčby. Byla popsána exacerbace
cyklofosfamidové hemoragické cystitidy a zvýraznění hepatotoxicity merkaptopurinu. Též byla
popsána postradiační toxicita (myokard, sliznice, kůže a játra).
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby doxorubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolické příhody, včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Další varování a upozornění pro ostatní způsoby aplikace

Intravezikální podání
Podání doxorubicinu intravezikálně může vést k příznakům chemické cystitidy (jako je dysurie,
polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, potíže s močovým měchýřem, nekróza stěny měchýře) a
konstrikci měchýře. Obtíže při katetrizaci vyžadují zvláštní pozornost (např. uretrální obstrukce
rozsáhlým intravezikálním tumorem).

Intraarteriální podání
Intraarteriální podání doxorubicinu (transkatetrová arteriální embolizace) může být použito
k lokalizované nebo regionální léčbě primárního hepatocelulárního karcinomu nebo jaterních
metastáz. Intraarteriální podání může vést (kromě systémové toxicity kvalitativně srovnatelné
s toxicitou pozorovanou po intravenózním podání doxorubicinu) ke vzniku gastroduodenálních vředů
(pravděpodobně refluxem léku do arteria gastrica) a k zúžení žlučovodu sklerotizující cholangitidou
vyvolanou lékem. Tento způsob podání může vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně.

Doxorubicin Pharmagen obsahuje 3,54 mg (< 1 mmol) sodíku v 1 ml koncentrátu. Vzhledem k různé
velikosti dávky je to nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.