Doxorubicin pharmagen Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Úvodní poločas distribuce, který je přibližně 5 minut, ukazuje na rychlý uptake doxorubicinu do tkání,
zatímco v jeho terminálním poločasu 20 až 48 hodin se odráží jeho pomalá eliminace z tkání.
Distribuční objem v rovnovážném stavu, který se pohybuje od 809 do 1 214 l/m2, též ukazuje na
intenzivní ukládání v tkáních. Vazba doxorubicinu a jeho hlavního metabolitu doxorubicinolu na
plazmatické proteiny je přibližně 74 až 76 % a je až do hodnot 1,1 μg/ml nezávislá na plazmatické
koncentraci doxorubicinu.

Doxorubicin byl u jedné kojící pacientky vylučován do mateřského mléka s maximální koncentrací
v mléku za 24 hodin po podání léku, která byla přibližně 4,4x vyšší než odpovídající plazmatická
koncentrace. Doxorubicin byl v mléce detekovatelný až 72 hodin po léčbě 70 mg/m2 doxorubicinu
podaného 15minutovou nitrožilní infuzí a 100 mg/m2 cisplatiny podané jako 26hodinová nitrožilní
infuze. Maximální koncentrace doxorubicinolu v mléce za 24 hodin byla 0,11 μg/ml a AUC do hodin byla 9 μg.h/ml, zatímco AUC doxorubicinu byla 5,4 μg.h/ml.

Doxorubicin nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Enzymatická redukce na pozici 7 a odštípnutí daunosaminového cukru dává aglykony doprovázené
tvorbou volných radikálů, jejichž lokální tvorba může přispívat ke kardiotoxicitě doxorubicinu. Obsah
doxorubicinolu (DOX-OL) v těle pacienta je limitován mírou tvorby, jeho terminální poločas je
podobný poločasu doxorubicinu. Relativní expozice DOX-OL, tedy poměr mezi AUC DOX-OL a
AUC doxorubicinu, se ve srovnání s doxorubicinem pohybuje mezi 0,4 a 0,6.

Eliminace
Plazmatická clearance je mezi 324 a 809 ml/min/m2 a je představována především metabolizací a
biliární exkrecí. Zdá se, že přibližně 40 % dávky je vyloučeno žlučí během 5 dní, zatímco jen 5 až
12 % léku a jeho metabolitů se objeví v té samé době v moči. Během 7 dnů bylo v moči detekováno
< 3% podané dávky ve formě DOX-OL.

Systémová clearance doxorubicinu je významně snížena u obézních žen s tělesnou hmotností větší než
130 % ideální hmotnosti. Ve srovnání s normálními pacienty s méně než 115 % ideální tělesné
hmotnosti bylo u obézních pacientů pozorováno významné snížení clearance bez změny distribučního
objemu (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u zvláštních populací
Pediatrická populace
Po podání dávky doxorubicinu 10 až 75 mg/m2 60 dětem a dospívajícím ve věkovém rozmezí měsíce až 20 let byla průměrná clearance doxorubicinu 1 443 ± 114 ml/min/m2. Další analýza ukázala,
že clearance u 52 dětí nad 2 roky (1 540 ml/min/m2) byla ve srovnání s dospělými vyšší. Nicméně
clearance u dětí do 2 let (813 ml/min/m2) byla nižší ve srovnání se staršími dětmi a blížila se clearance
stanovené u dospělých (viz body 4.2 a 4.4).

Geriatričtí pacienti
Farmakokinetika u starších pacientů (65 let) byla studována, žádná úprava dávky v závislosti na věku
však není zapotřebí.

Pohlaví
Publikovaná klinická studie zahrnující 6 mužů a 21 žen bez předchozí antracyklinové léčby popisuje
signifikantně vyšší medián clearance doxorubicinu u mužů ve srovnání se ženami (1 088 ml/min/moproti 433 ml/min/m2). Nicméně terminální poločas doxorubicinu byl u mužů delší než u žen (oproti 35 hodinám).

Rasa
Vliv rasy na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl studován.

Porucha funkce jater
Clearance doxorubicinu a doxorubicinolu byla u pacientů se zhoršenou funkcí jater snížena (viz 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vliv renálních funkcí na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl sledován.