DOXORUBICIN PHARMAGEN - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Doxorubicin Pharmagen 2 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ ̈

Jeden ml obsahuje doxorubicini hydrochloridum 2 mg.

Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 10 mg.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 20 mg.
Jedna 25ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 50 mg.
Jedna 50ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 100 mg.
Jedna 75ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 150 mg.
Jedna 100ml injekční lahvička obsahuje doxorubicini hydrochloridum 200 mg.

Pomocná látka se známým účinkem: sodík 3,54 mg/ml koncentrátu (0,154 mmol/ml).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok.
Čirý červený roztok s pH 3 (2,8-3,2) a osmolalitou 286 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Doxorubicin Pharmagen je určen k léčbě následujících nádorů:

- akutní lymfoblastická leukemie
- akutní myeloidní leukemie
- chronická leukemie
- Hodgkinova nemoc a non-Hodgkinovy lymfomy
- mnohočetný myelom
- osteosarkom
- Ewingův sarkom
- sarkom měkkých tkání
- neuroblastom
- rabdomyosarkom
- Wilmsův tumor
- karcinom prsu včetně užití jako součásti adjuvantní terapie u žen se známkami postižení axilárních
lymfatických uzlin po resekci primárního tumoru prsu
- karcinom endometria
- karcinom vaječníků
- testikulární neseminomy
- karcinom prostaty
- karcinom močového měchýře z přechodných buněk
- karcinom plic
- karcinom žaludku
- primární hepatocelulární karcinom
- nádory hlavy a krku
- karcinom štítné žlázy

4.2 Dávkování a způsob podání

Doxoubicin Pharmagen se podává intravenozně. V určitých indikacích může být použita též
intravezikální a intraarteriální cesta podání.


Intravenózní (i.v.) podání:
Celková dávka doxorubicinu v jednom cyklu se může lišit v závislosti na konkrétním léčebném režimu
(např. podávání v monoterapii nebo v kombinaci s dalšími cytotoxickými látkami) a v závislosti na
indikaci.
Roztok se podává do infuzního setu s volně tekoucí nitrožilní infuzí (0,9% chlorid sodný nebo 5%
glukóza) ne kratší dobu, než jsou 3 minuty, a ne déle než 10 minut, aby se minimalizovalo riziko
trombózy nebo perivenózní extravazace. Přímé podání se nedoporučuje vzhledem k riziku
extravazace, ke které může dojít i v přítomnosti dostatečného návratu krve při aspiraci (viz bod 4.4).

Standardní iniciální dávkovací režimy
Doporučovaná standardní iniciální dávka doxorubicinu na jeden cyklus v monoterapii u dospělých
pacientů je 60-90 mg/m2 plochy povrchu těla. Celková počáteční dávka na jeden cyklus může být
podána jako jednorázová dávka, nebo rozdělena do 3 následujících dnů, nebo podána 1. a 8. den.
V případě normálního zotavení z lékové toxicity (především z útlumu kostní dřeně a stomatitidy) je
možno léčebný cyklus opakovat vždy každé 3 až 4 týdny. Bylo prokázáno, že podávání doxorubicinu
v týdenním režimu 10-20 mg/m2 je také účinné. Pokud je doxorubicin používán v kombinaci s jinými
cytotoxickými látkami s potenciálně se překrývajícími toxicitami, je doporučená dávka podaná během
jednoho cyklu v rozmezí 30-60 mg/m2.

Adjuvantní terapie
Ve velké randomizované studii B-15 provedené National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project
(NSABP) sledující pacienty s časnou rakovinou prsu postihující axilární lymfatické uzliny (viz bod 4.a 5.1) byl v 1. dni každého 21denního cyklu intravenózně podáván kombinovaný režim AC
(doxorubicin 60 mg/m2 a cyklofosfamid 600 mg/m2). Byly podány 4 cykly léčby.

Úprava dávkování
Porucha funkce jater
Redukce dávky se doporučuje u pacientů s následujícími sérovými hodnotami:
• bilirubin 20 až 50 μmol/l (1,2 až 3 mg/dl): polovina doporučené úvodní dávky
• bilirubin > 50 μmol/l (>3 mg/dl): čtvrtina doporučené úvodní dávky

Doxorubicin se nesmí podávat pacientům s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Ostatní zvláštní skupiny pacientů.
U intenzivně předléčených pacientů, dětí, starších pacientů, obézních pacientů či pacientů s
neoplastickou infiltrací kostní dřeně může být nutné zvážit nižší úvodní dávky či delší intervaly mezi
cykly (viz bod 4.4).

Intravezikální podání:
Intravezikálně podaný doxorubicin se může použít k léčbě superficiálních tumorů močového měchýře
nebo jako profylaxe ke snížení rekurence po transuretrální resekci (TUR). Intravezikální podání není
vhodné k léčbě invazivních tumorů, které penetrovaly svalovou vrstvu stěny močového měchýře.
Doporučuje se instilace 30-50 mg v 25-50 ml fyziologického roztoku. V případě lokální toxicity
(chemická cystitida) by dávka měla být podána v 50-100 ml fyziologického roztoku. Pacienti mohou
dostávat instilace v týdenních až měsíčních intervalech (viz bod 4.4).
Doxorubicin by měl být instilován za použití katetru a ponechán v měchýři 1 až 2 hodiny. Během
instilace má pacient měnit polohu, aby bylo zajištěno, že pánevní sliznice močového měchýře bude
nejvíce vystavena působení roztoku. Aby se předešlo nepřiměřenému naředění močí, má být pacient
poučen, aby 12 hodin před instalací nepil žádné tekutiny. Pacient má být instruován, aby se na konci
instilace volně vymočil.

Intraarteriální podání:
Doxorubicin je také používán cestou intraarteriálního podání ve snaze dosáhnout vysoké lokální
aktivity při omezené systémové toxicitě u pacientů s hepatocelulárním karcinomem. Protože tato
technika je potenciálně riziková a může vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně, měl by být
intraarteriální způsob podání prováděn jen lékaři dostatečně vyškolenými v této technice. Pacientům
může být infuze v dávce 30 až 150 mg/m2 aplikována do hlavní jaterní arterie v intervalech 3 týdnů až
měsíců, užití vyšších dávek je přitom rezervováno pro podávání při současné extrakorporální
eliminaci léku. Nižší dávky jsou vhodné pro aplikaci doxorubicinu s jodizovaným olejem.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony.

Intravenózní (i.v.) podání:
- přetrvávající myelosuprese
- těžká porucha funkce jater
- těžká insuficience myokardu
- nedávný infarkt myokardu
- závažné arytmie
- předchozí léčba s maximální kumulativní dávkou doxorubicinu, daunorubicinu, epirubicinu,
idarubicinu a/nebo jiných antracyklinů či antracendionů (viz bod 4.4)

Intravezikální podání:
- infekce močového traktu
- záněty močového měchýře
- hematurie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné: Doxorubicin se má podávat pouze pod dohledem lékaře se zkušenostmi s cytotoxickou
léčbou.
Pacienti se mají před zahájením léčby doxorubicinem zotavit z akutní toxicity předchozí cytotoxické
léčby (jako je stomatitida, neutropenie, trombocytopenie a generalizované infekce).
Systémová clearance doxorubicinu je snížena u obézních pacientů (> 130 % ideální tělesné
hmotnosti), (viz bod 4.2).

Srdeční funkce
Kardiotoxicita představuje riziko léčby antracykliny, které se může manifestovat časnými (tedy
akutními) nebo pozdními změnami.

Časné (akutní) změny. Časná kardiotoxicita doxorubicinu je představována především sinusovou
tachykardií a/nebo abnormalitami na EKG, jako jsou nespecifické změny ST úseku a T vlny. Byly
popsány také tachyarytmie, včetně předčasných komorových stahů a komorové tachykardie,
bradykardie, stejně tak atrioventrikulární a raménkové blokády. Tyto změny většinou
nepředznamenávají rozvoj pozdní toxicity, zřídka jsou klinicky významné a obecně nepředstavují
důvod k přerušení léčby doxorubicinem.

Pozdní (opožděné) změny. Pozdní kardiotoxicita se většinou objevuje pozdě v průběhu léčby
doxorubicinem nebo 2 až 3 měsíce po jejím ukončení, byly však popsány i změny pozdější, několik
měsíců až let po ukončení terapie. Pozdní kardiomyopatie se projevuje snížením ejekční frakce levé
komory (LVEF) a/nebo příznaky kongestivního srdečního selhání, jako jsou dyspnoe, plicní edém,
gravitační otoky, kardiomegalie a hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a galop. Byly
popsány i změny subakutní, jako je perikarditida/myokarditida. Život ohrožující městnavé srdeční
selhání je nejzávažnější formou antracykliny vyvolané kardiomyopatie a představuje toxicitu limitující
kumulativní dávku přípravku.

Předtím, než pacienti podstoupí léčbu doxorubicinem, se mají zhodnotit jejich srdeční funkce, které
pak musí být sledovány po celou dobu terapie, aby se snížilo riziko vzniku závažného srdečního
postižení. Riziko může být sníženo pravidelným monitorováním LVEF v průběhu léčby s jejím
okamžitým přerušením v případě prvního příznaku zhoršení funkce. Příslušné kvantitativní metody
pro opakované hodnocení srdečních funkcí (hodnocení LVEF) zahrnují radionuklidovou
ventrikulografii (MUGA) nebo echokardiografii (ECHO). Doporučuje se zhodnocení výchozího stavu
srdeční funkce pomocí EKG a buď MUGA nebo ECHO vyšetření, hlavně u pacientů s rizikovými
faktory pro zvýšenou kardiotoxicitu. Opakované ECHO nebo MUGA zhodnocení LVEF by mělo být
prováděno hlavně u vyšších kumulativních dávek antracyklinů. Technika užitá k hodnocení funkcí má
být konzistentní po celou dobu sledování pacienta.

Pravděpodobnost rozvoje městnavého srdečního selhání, odhadovaná kolem 1 % až 2 % při
kumulativní dávce 300 mg/m2, pomalu roste až do celkové kumulativní dávky 450 – 550 mg/m2, poté
se riziko srdečního selhání prudce zvyšuje - nedoporučuje se tedy překračovat maximální kumulativní
dávku 550 mg/m2.
Rizikové faktory pro srdeční toxicitu zahrnují aktivní či latentní kardiovaskulární onemocnění,
předchozí či současnou radioterapii mediastinální/perikardiální oblasti, předchozí terapii antracykliny
nebo antracendiony a současné užívání léčivých přípravků potlačujících srdeční kontraktilitu nebo
kardiotoxických léků (např. trastuzumab) a věk nad 70 let. Antracykliny včetně doxorubicinu nemají
být podávány v kombinaci s dalšími kardiotoxickými léky, pokud nejsou pacientovy srdeční funkce
pečlivě monitorovány (viz bod 4.5). Pacienti, kterým jsou podávány antracykliny po ukončení léčby
jinými kardiotoxickými přípravky, zvláště takovými, které mají dlouhý biologický poločas, jako je
trastuzumab, mohou být také vystaveni zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Hlášený biologický
poločas trastuzumabu je proměnlivý. Trastuzumab může přetrvávat v oběhu až 7 měsíců. Proto se
lékaři mají vyhnout zahájení terapie antracykliny až 7 měsíců po ukončení terapie trastuzumabem,
pokud je to možné. Pokud toto není možné, mají být srdeční funkce pacienta důkladně monitorovány.
U pacientů léčených vysokými kumulativními dávkami a u těch s rizikovými faktory musí být srdeční
funkce pečlivě sledovány. Kardiotoxicita doxorubicinu se však může projevit i při nižších
kumulativních dávkách či u pacientů bez rizikových faktorů.
Děti a dospívající mají zvýšené riziko rozvoje pozdní kardiotoxicity po léčbě doxorubicinem. Ženy
mají vyšší riziko než muži. Ke sledování těchto účinků se doporučuje následné pravidelné sledování
srdečních funkcí.
Je pravděpodobné, že toxicita doxorubicinu a ostatních antracyklinů a antracendionů se sčítá.

Hematologická toxicita
Stejně jako ostatní cytotoxické látky i doxorubicin může vést k myelosupresi. Před každým cyklem
terapie doxorubicinem a během něj má být vyhodnocen hematologický profil pacienta, včetně
diferenciálního počtu leukocytů. Hlavním projevem hematologické toxicity doxorubicinu je přechodná
na dávce závislá leukopenie a/nebo granulocytopenie (neutropenie), které představují nejčastější
akutní toxicitu limitující dávku tohoto přípravku. Leukopenie a neutropenie obecně dosahují svého
maxima mezi 10. a 14. dnem po aplikaci. Počet leukocytů/neutrofilů se ve většině případů navrací k
normálním hodnotám do 21. dne. Může se též objevit trombocytopenie a anémie. Klinické důsledky
závažné myelosuprese zahrnují horečku, infekce, sepsi/septikémii, septický šok, krvácení, hypoxii
tkání či úmrtí.

Sekundární leukemie
Sekundární leukemie, s preleukemickou fází či bez ní, byla popsána u pacientů léčených antracykliny
(včetně doxorubicinu). Sekundární leukemie je častější, pokud jsou tyto léky podávány spolu
s cytostatickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci s radioterapií či pokud byli pacienti
předléčeni cytotoxickými látkami, případně pokud byly dávky antracyklinu postupně zvyšovány. Tyto
leukemie mohou mít 1 až 3letou latenci.

Gastrointestinální
Doxorubicin je emetogenní. Mukozitida/stomatitida se obecně objevují časně po podání přípravku a
pokud jsou závažné, mohou během několika dnů progredovat do slizničních ulcerací. Většina pacientů
se z těchto nežádoucích účinků zotaví do třetího týdne terapie.

Jaterní funkce
Hlavní cestou eliminace doxorubicinu je hepatobiliární systém. Před léčbou doxorubicinem a během
ní má být sledována sérová hladina celkového bilirubinu. Pacienti se zvýšenou hladinou bilirubinu
mohou mít nižší clearance léku, která může vést k vyšší celkové toxicitě. U takovýchto pacientů jsou
doporučovány nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti s těžkým jaterním postižením nesmí být
doxorubicinem léčeni (viz bod 4.3).

Účinky v místě aplikace
Aplikace do malé žíly či opakovaná aplikace do téže žíly mohou vést ke vzniku flebosklerózy. Riziko
vzniku flebitidy/tromboflebitidy v místě injekce lze snížit dodržováním doporučeného způsobu
aplikace (viz bod 4.2).

Extravazace
Extravazace doxorubicinu během intravenózního podání může vést k lokální bolesti, závažnému
poškození tkání (tvorba puchýřů, závažná celulitida) a nekróze. Pokud se během intravenózního
podávání doxorubicinu objeví příznaky či známky extravazace, musí být infuze okamžitě ukončena.

Syndrom nádorového rozpadu
Doxorubicin může způsobovat hyperurikemii jako důsledek rozsáhlého katabolismu purinů, který
doprovází lékem způsobenou rychlou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Po
zahájení léčby mají být vyhodnoceny krevní hladiny kyseliny močové, draslíku, vápníku, fosfátu a
kreatininu. Hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem k prevenci hyperurikemie mohou
snížit riziko možných komplikací syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky/zvýšená vnímavost vůči infekcím
Podání živých či atenuovaných vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním
chemoterapeutických látek včetně doxorubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce.
Pacienti užívající doxorubicin se mají vyvarovat vakcinací živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované
vakcíny mohou být použity, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být zmenšená.

Ostatní
Doxorubicin může potencovat toxicitu ostatní protinádorové léčby. Byla popsána exacerbace
cyklofosfamidové hemoragické cystitidy a zvýraznění hepatotoxicity merkaptopurinu. Též byla
popsána postradiační toxicita (myokard, sliznice, kůže a játra).
Stejně jako u ostatních cytotoxických látek byly během léčby doxorubicinem hlášeny případy
tromboflebitidy a trombembolické příhody, včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Další varování a upozornění pro ostatní způsoby aplikace

Intravezikální podání
Podání doxorubicinu intravezikálně může vést k příznakům chemické cystitidy (jako je dysurie,
polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, potíže s močovým měchýřem, nekróza stěny měchýře) a
konstrikci měchýře. Obtíže při katetrizaci vyžadují zvláštní pozornost (např. uretrální obstrukce
rozsáhlým intravezikálním tumorem).

Intraarteriální podání
Intraarteriální podání doxorubicinu (transkatetrová arteriální embolizace) může být použito
k lokalizované nebo regionální léčbě primárního hepatocelulárního karcinomu nebo jaterních
metastáz. Intraarteriální podání může vést (kromě systémové toxicity kvalitativně srovnatelné
s toxicitou pozorovanou po intravenózním podání doxorubicinu) ke vzniku gastroduodenálních vředů
(pravděpodobně refluxem léku do arteria gastrica) a k zúžení žlučovodu sklerotizující cholangitidou
vyvolanou lékem. Tento způsob podání může vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně.

Doxorubicin Pharmagen obsahuje 3,54 mg (< 1 mmol) sodíku v 1 ml koncentrátu. Vzhledem k různé
velikosti dávky je to nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Použití trastuzumabu v kombinaci s antracykliny (jako je doxorubicin-hydrochlorid) je spojeno se
zvýšeným rizikem kardiotoxicity. Kombinace trastuzumabu a antracyklinů se v současné době nemá
používat, s výjimkou dobře kontrolovaných klinických studií s monitorováním srdečních funkcí (viz
bod 4.4)

Doxorubicin je hlavním substrátem cytochromu P450 CYP3A4 a CYP2D6 a P-glykoproteinu (P-gp).
Byly hlášeny klinicky významné interakce s inhibitory CYP3A4, CYP2D6, a/nebo P-gp (např,
verapamil) vedoucí ke zvýšené koncentraci a zvýšenému klinickému účinku doxorubicinu. Induktory
CYP3A4 (např. fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) a induktory P-gp mohou snížit koncentraci
doxorubicinu.

Přidání cyklosporinu k doxorubicinu může vést ke zvýšení plochy pod křivkou plazmatické
koncentrace v čase (AUC) jak u cyklosporinu tak u doxorubicinolu, pravděpodobně vzhledem
k snížené clearance doxorubicinu a zvýšení metabolismu doxorubicinolu. Literární údaje naznačují, že
přidání cyklosporinu k doxorubicinu vede k hematologické toxicitě silnější a delší než té, která byla
pozorována u doxorubicinu samotného. Při současném podání cyklosporinu a doxorubicinu byly
rovněž zaznamenány kóma a epileptické záchvaty.
Doxorubicin je užíván především v kombinacích s jinými cytotoxickými látkami. Může dojít k aditivní
toxicitě postihující především kostní dřeň, krev a zažívací trakt (viz bod 4.4). Použití doxorubicinu v
kombinované chemoterapii s jinými potenciálně kardiotoxickými látkami, podobně jako souběžná
léčba léky ovlivňujícími srdce (např. blokátory vápníkového kanálu) vyžaduje sledování srdečních
funkcí v celém průběhu terapie. Změny jaterních funkcí vyvolané současnou terapií jinými léky
mohou ovlivnit metabolismus doxorubicinu, jeho farmakokinetiku a terapeutickou účinnost a/nebo
toxicitu.

Paklitaxel, pokud je podán dříve než doxorubicin, může způsobit zvýšení plazmatických koncentrací
doxorubicinu a/nebo jeho metabolitů. Určité údaje ukazují, že tento účinek se sníží, je-li antracyklin
podán dříve než paklitaxel.

Při současné léčbě sorafenibem v dávce 400 mg dvakrát denně byly pozorovány jak zvětšení plochy
pod koncentrační křivkou AUC (21% - 47%) doxorubicinu, tak hodnota AUC beze změny. Klinický
význam těchto nálezů není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
U žen může podávání doxorubicinu způsobit neplodnost. Doxorubicin může způsobit amenoreu.
Ovulace a menstruace se po ukončení terapie může upravit, ale může dojít i k předčasné menopauze.

U mužů je doxorubicin mutagenní a může způsobit poškození chromozomů v lidských spermiích.
Oligospermie nebo azoospermie mohou být trvalé, i když v některých případech byl popsán návrat
počtu spermií do normálních hodnot. K tomu může dojít i několik let po ukončení léčby. Muži léčení
doxorubicinem mají používat účinné antikoncepční metody.

Těhotenství
Embryotoxický účinek doxorubicinu byl potvrzen in vitro i in vivo. Pokud byl podáván samicím
potkanů před a během páření, gravidity a laktace, byl doxorubicin toxický jak pro matky, tak pro
plody.
Existují náznaky, že doxorubicin způsobuje poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám.
Pokud žena užívá doxorubicin během těhotenství nebo během léčby otěhotní, musí být informována o
možných rizicích pro plod.

Kojení
Doxorubicin je vylučován do mateřského mléka (viz bod 5.2). Ženy léčené doxorubicinem nemají
kojit.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinky doxorubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly systematicky hodnoceny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s léčbou doxorubicinem jsou uvedeny níže a řazeny podle tříd
orgánových systémů databáze MedDRA. Četnosti jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥
1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<
1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace
Velmi časté infekce
Časté sepse

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Není známo akutní lymfatická leukemie, akutní myeloidní leukemie

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anemie

Poruchy imunitního systému
Není známo anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté snížení chuti k jídlu
Není známo dehydratace, hyperurikemie

Poruchy oka
Časté konjunktivitida
Není známo keratitida, zvýšené slzení

Srdeční poruchy
Časté městnavé srdeční selhání, sinusová tachykardie
Není známo atrioventrikulární blok, tachyarytmie, raménkové blokády

Cévní poruchy
Méně časté embolie
Není známo šok, hemoragie, tromboflebitida, flebitida, návaly horka

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté mukozitida/stomatitida, průjem, zvracení, nauzea
Časté esofagitida, bolest břicha
Není známo gastrointestinální krvácení, žaludeční eroze, kolitida, hyperpigmentace
ústní sliznice

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté palmoplantární erytrodysestezie, alopecie
Časté urtikarie, vyrážka, hyperpigmentace kůže a nehtů
Není známo fotosenzitivní reakce, hypersenzitivita ozářené kůže, pruritus, změny
kůže

Poruchy ledvin a močových cest
Není známo chromaturiea

Poruchy reprodukčního systému a prsu
Není známo amenorea; oligospermie; azoospermie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté pyrexie, astenie, zimnice
Časté reakce v místě infuze
Není známo malátnost

Vyšetření
Velmi časté snížení ejekční frakce, abnormality na EKG, změny hladin
transamináz, nárůst tělesné hmotnostib

aPo dobu jednoho až dvou dní po podání
bHlášeno u pacientek s časným karcinomem prsu léčených adjuvantní terapií obsahující
doxorubicin


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Akutní předávkování doxorubicinem vede k závažné myelosupresi (především leukopenii a
trombocytopenii), ke gastrointestinálním toxickým účinkům (především mukozitidě) a akutním
změnám srdečních funkcí.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatická antibiotika a příbuzné látky, antracykliny a příbuzné látky
ATC kód: L01DB
Doxorubicin je cytotoxické antracyklinové antibiotikum izolované z kultur Streptomyces peuceutius,
var. caesius.
Předpokládá se, že cytotoxický účinek doxorubicinu na maligní buňky a jeho toxické účinky na různé
orgány spočívají v interkalaci doxorubicinu mezi nukleotidové páry a jeho vazbě na lipidy buněčné
membrány. Interkalace inhibuje replikaci nukleotidů a působení DNA a RNA polymeráz. Zdá se, že
interakce doxorubicinu s topoizomerázou II za tvorby DNA-štěpitelných komplexů je důležitým
mechanismem cytocidní aktivity doxorubicinu.

Klinické studie
Účinnost léčebných režimů obsahujících doxorubicin v adjuvantní terapii časné rakoviny prsu byla
primárně stanovena na základě dat shromážděných metaanalýzou publikovanou v roce 1998 skupinou
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group). EBCTCG získává primární data ze
všech relevantních studií, jak publikovaných, tak nepublikovaných, studujících časnou rakovinu prsu.
Tato data jsou pravidelně aktualizována. Hlavní sledované cílové parametry studií adjuvantní terapie
byly čas bez známek onemocnění (DFS, disease-free survival) a celkové přežití (OS, overall survival).
Metaanalýza umožnila srovnání cyklofosfamidu, methotrexatu a fluoruracilu (CMF) oproti žádné
chemoterapii (19 studií zahrnujících 7 523 pacientů) a srovnání režimů obsahujících doxorubicin
oproti CMF jako aktivní kontrole (6 studií zahrnujících 3 510 pacientů). Shromážděné odhady DFS a
OS z těchto studií byly použity k výpočtu účinku CMF ve srovnání s žádnou léčbou. Poměr rizika pro
DFS u CMF ve srovnání s žádnou chemoterapií byl 0,76 (95% CI 0,71-0,82) a pro OS byl 0,86 (95%
CI 0,80-0,93). Na základě konzervativních odhadů vlivu CMF (dolní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizika) a 75% udržení účinku CMF na DFS bylo stanoveno, že režimy obsahující
doxorubicin lze považovat za alespoň rovnocenné k CMF, pokud je horní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizik nižší než 1,06, tedy ne víc než o 6 % horší než CMF. Podobný výpočet pro
OS vyžaduje hranici noninferiority 1,02.

Šest randomizovaných studií v metaanalýze EBCTCG srovnávalo režimy obsahující doxorubicin
s CMF. Bylo sledováno celkem 3 510 žen s časnou rakovinou prsu postihující axilární lymfatické
uzliny, přibližně 70 % bylo premenopauzálních a 30 % postmenopauzálních. V čase metaanalýzy
došlo k 1 745 prvním rekurencím a k 1 348 úmrtím. Analýzy ukázaly, že režimy s doxorubicinem
udržely alespoň 75 % původního adjuvantního účinku CMF na DFS a jsou účinné. Poměr rizika pro
DFS (dox:CMF) byl 0,91 (95% CI 0,82-1,01), pro OS byl 0,91 (95% CI 0,81-1,03).

Největší z 6 studií v EBCTCG metaanalýze, randomizovaná otevřená multicentrická studie (NSABP
B-15) zahrnovala přibližně 2 300 žen (80 % premenopauzálních, 20 % postmenopauzálních) s časnou
rakovinou prsu postihující axilární lymfatické uzliny. V této studii bylo srovnáváno 6 cyklů konvenční
CMF se 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (AC) a 4 cykly AC následovanými 3 cykly CMF.
Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v DFS nebo OS.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Distribuce
Úvodní poločas distribuce, který je přibližně 5 minut, ukazuje na rychlý uptake doxorubicinu do tkání,
zatímco v jeho terminálním poločasu 20 až 48 hodin se odráží jeho pomalá eliminace z tkání.
Distribuční objem v rovnovážném stavu, který se pohybuje od 809 do 1 214 l/m2, též ukazuje na
intenzivní ukládání v tkáních. Vazba doxorubicinu a jeho hlavního metabolitu doxorubicinolu na
plazmatické proteiny je přibližně 74 až 76 % a je až do hodnot 1,1 μg/ml nezávislá na plazmatické
koncentraci doxorubicinu.

Doxorubicin byl u jedné kojící pacientky vylučován do mateřského mléka s maximální koncentrací
v mléku za 24 hodin po podání léku, která byla přibližně 4,4x vyšší než odpovídající plazmatická
koncentrace. Doxorubicin byl v mléce detekovatelný až 72 hodin po léčbě 70 mg/m2 doxorubicinu
podaného 15minutovou nitrožilní infuzí a 100 mg/m2 cisplatiny podané jako 26hodinová nitrožilní
infuze. Maximální koncentrace doxorubicinolu v mléce za 24 hodin byla 0,11 μg/ml a AUC do hodin byla 9 μg.h/ml, zatímco AUC doxorubicinu byla 5,4 μg.h/ml.

Doxorubicin nepřestupuje přes hematoencefalickou bariéru.

Biotransformace
Enzymatická redukce na pozici 7 a odštípnutí daunosaminového cukru dává aglykony doprovázené
tvorbou volných radikálů, jejichž lokální tvorba může přispívat ke kardiotoxicitě doxorubicinu. Obsah
doxorubicinolu (DOX-OL) v těle pacienta je limitován mírou tvorby, jeho terminální poločas je
podobný poločasu doxorubicinu. Relativní expozice DOX-OL, tedy poměr mezi AUC DOX-OL a
AUC doxorubicinu, se ve srovnání s doxorubicinem pohybuje mezi 0,4 a 0,6.

Eliminace
Plazmatická clearance je mezi 324 a 809 ml/min/m2 a je představována především metabolizací a
biliární exkrecí. Zdá se, že přibližně 40 % dávky je vyloučeno žlučí během 5 dní, zatímco jen 5 až
12 % léku a jeho metabolitů se objeví v té samé době v moči. Během 7 dnů bylo v moči detekováno
< 3% podané dávky ve formě DOX-OL.

Systémová clearance doxorubicinu je významně snížena u obézních žen s tělesnou hmotností větší než
130 % ideální hmotnosti. Ve srovnání s normálními pacienty s méně než 115 % ideální tělesné
hmotnosti bylo u obézních pacientů pozorováno významné snížení clearance bez změny distribučního
objemu (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Po podání dávky doxorubicinu 10 až 75 mg/m2 60 dětem a dospívajícím ve věkovém rozmezí měsíce až 20 let byla průměrná clearance doxorubicinu 1 443 ± 114 ml/min/m2. Další analýza ukázala,
že clearance u 52 dětí nad 2 roky (1 540 ml/min/m2) byla ve srovnání s dospělými vyšší. Nicméně
clearance u dětí do 2 let (813 ml/min/m2) byla nižší ve srovnání se staršími dětmi a blížila se clearance
stanovené u dospělých (viz body 4.2 a 4.4).

Geriatričtí pacienti
Farmakokinetika u starších pacientů (65 let) byla studována, žádná úprava dávky v závislosti na věku
však není zapotřebí.

Pohlaví
Publikovaná klinická studie zahrnující 6 mužů a 21 žen bez předchozí antracyklinové léčby popisuje
signifikantně vyšší medián clearance doxorubicinu u mužů ve srovnání se ženami (1 088 ml/min/moproti 433 ml/min/m2). Nicméně terminální poločas doxorubicinu byl u mužů delší než u žen (oproti 35 hodinám).

Rasa
Vliv rasy na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl studován.

Porucha funkce jater
Clearance doxorubicinu a doxorubicinolu byla u pacientů se zhoršenou funkcí jater snížena (viz 4.2).

Porucha funkce ledvin
Vliv renálních funkcí na farmakokinetiku doxorubicinu nebyl sledován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita & mutagenita
Doxorubicin byl genotoxický v sérii in vivo a in vitro testů. U potkanů byl pozorován nárůst incidence
tumorů prsu, u samic psů bylo pozorováno zpomalení nebo zástava dozrávání folikulů.

Snížení plodnosti
Doxorubicin byl ve studiích na zvířatech toxický pro samčí reprodukční orgány, vedl k testikulární
atrofii, difuzní degeneraci semenotvorných tubulů a hypospermii.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (k úpravě pH), voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Doxorubicin se nesmí míchat s jinými léky. Je vhodné předejít kontaktu s alkalickými roztoky, protože
může vést k hydrolýze doxorubicinu. Vzhledem k chemické inkompatibilitě, která může vést
k precipitaci, se doxorubicin nesmí míchat s heparinem.

Doxorubicin se nesmí míchat s fluoruracilem (např. ve stejném i.v. infuzním vaku nebo v místě Y
infuzní linky), neboť bylo zaznamenáno, že tyto léky jsou inkompatibilní do té míry, že by mohlo dojít
k tvorbě sraženiny. Pokud je současná léčba doxorubicinem a fluoruracilem vyžadována, doporučuje
se, aby byla infuzní linka mezi podáním těchto léků propláchnuta.

6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 2 roky

Otevřené injekční lahvičky: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po otevření před použitím byla
prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob
otevření nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit
okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti
uživatele.

Připravené infuzní roztoky: Chemická a fyzikální stabilita přípravku po naředění byla prokázána při
teplotě 2 °C – 8 °C a 25 °C, při ochraně před světlem, na:
- 24 hodin v 5% roztoku glukózy v PP láhvi v koncentracích 1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml
- 48 hodin v 0,9% roztoku chloridu sodného v PE láhvi v koncentracích 1,25 mg/ml a 0,5 mg/ml
Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a neměla by být delší
než 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

Doby uchovávání otevřené lahvičky a naředěného infuzního roztoku se nesčítají.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).
Uchovávejte injekční lahvičky v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.
Podmínky uchovávání naředěného přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z bezbarvého skla (třída I), pryžová zátka (třída I), hliníkový odtrhovací uzávěr
s polypropylenovým diskem.

Velikosti balení:
injekční lahvičky
x 5 ml
10 x 5 ml
x 10 ml
10 x 10 ml
x 25 ml
x 50 ml
x 75 ml
x 100 ml
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Doxorubicin se obvykle podává intravenózní cestou. Před aplikací je třeba se ujistit, zda je jehla
správně umístěna v žíle. Roztok má být aplikován do kanyly s volně protékající infuzí fyziologického
roztoku. Aplikace má trvat 3-5 minut. Tento postup snižuje riziko vzniku trombózy a perivenózní
extravazace přípravku, jež může vést k závažné celulitidě a nekróze tkáně a zároveň zajišťuje
opláchnutí žíly po podání přípravku. Podání do malých žil a opakovaná aplikace do téže žíly mohou
vést ke vzniku venózní sklerózy. Pokyny týkající se intravezikální instilace jsou uvedeny v bodě 4.2.

Kvůli toxické povaze této látky platí následující ochranná doporučení:
Pro manipulaci s přípravkem Doxorubicin Pharmagen platí obecná pravidla pro manipulaci
s cytostatiky. Kontaminovaný odpad je nutno ukládat izolovaně a likvidovat jako toxický odpad.

Bezpečnostní opatření. Následující bezpečnostní doporučení jsou dána toxickou povahou léčivé látky
a jsou platná pro všechny cytostatické látky:
- Personál musí být vyškolen ve správných technikách rekonstituce a zacházení s přípravkem.
- Těhotné ženy nesmí pracovat s tímto léčivým přípravkem.
- Personál manipulující s doxorubicinem musí nosit ochranné prostředky: ochranné brýle, plášť,
rukavice na jedno použití a respirátor.
- Pro rekonstituci musí být určen/vyhrazen zvláštní/oddělený prostor (pokud možno s laminárním
prouděním vzduchu). Pracovní plochy musí být chráněny absorpčním papírem na jedno použití
s vrstvou plastu na spodní straně.
- Veškerý materiál použitý pro rekonstituci, aplikaci přípravku nebo čištění, včetně rukavic, musí
být umístěn do odpadních nádob pro vysoce nebezpečný odpad, určený ke spalování za vysokých
teplot.
- Povrch pokapaný nebo politý přípravkem nebo jeho roztokem je třeba očistit 1 % roztokem
chlornanu sodného a omýt vodou.
- Veškeré předměty použité při čištění je nutné zlikvidovat výše uvedeným způsobem.
- Náhodný kontakt roztoku s kůží nebo s očima je nutné okamžitě ošetřit opakovaným výplachem
vodou, mýdlem a vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného a je nutné vyhledat
lékařskou pomoc.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PHARMAGEN CZ s.r.o., Reinerova 1712/9, 163 00 Praha 6 - Řepy, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

44/315/15-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 7. Datum posledního prodloužení registrace: 5. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 3.