Doxorubicin pharmagen Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatická antibiotika a příbuzné látky, antracykliny a příbuzné látky
ATC kód: L01DB
Doxorubicin je cytotoxické antracyklinové antibiotikum izolované z kultur Streptomyces peuceutius,
var. caesius.
Předpokládá se, že cytotoxický účinek doxorubicinu na maligní buňky a jeho toxické účinky na různé
orgány spočívají v interkalaci doxorubicinu mezi nukleotidové páry a jeho vazbě na lipidy buněčné
membrány. Interkalace inhibuje replikaci nukleotidů a působení DNA a RNA polymeráz. Zdá se, že
interakce doxorubicinu s topoizomerázou II za tvorby DNA-štěpitelných komplexů je důležitým
mechanismem cytocidní aktivity doxorubicinu.

Klinické studie
Účinnost léčebných režimů obsahujících doxorubicin v adjuvantní terapii časné rakoviny prsu byla
primárně stanovena na základě dat shromážděných metaanalýzou publikovanou v roce 1998 skupinou
EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group). EBCTCG získává primární data ze
všech relevantních studií, jak publikovaných, tak nepublikovaných, studujících časnou rakovinu prsu.
Tato data jsou pravidelně aktualizována. Hlavní sledované cílové parametry studií adjuvantní terapie
byly čas bez známek onemocnění (DFS, disease-free survival) a celkové přežití (OS, overall survival).
Metaanalýza umožnila srovnání cyklofosfamidu, methotrexatu a fluoruracilu (CMF) oproti žádné
chemoterapii (19 studií zahrnujících 7 523 pacientů) a srovnání režimů obsahujících doxorubicin
oproti CMF jako aktivní kontrole (6 studií zahrnujících 3 510 pacientů). Shromážděné odhady DFS a
OS z těchto studií byly použity k výpočtu účinku CMF ve srovnání s žádnou léčbou. Poměr rizika pro
DFS u CMF ve srovnání s žádnou chemoterapií byl 0,76 (95% CI 0,71-0,82) a pro OS byl 0,86 (95%
CI 0,80-0,93). Na základě konzervativních odhadů vlivu CMF (dolní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizika) a 75% udržení účinku CMF na DFS bylo stanoveno, že režimy obsahující
doxorubicin lze považovat za alespoň rovnocenné k CMF, pokud je horní dvoustranný 95% interval
spolehlivosti poměru rizik nižší než 1,06, tedy ne víc než o 6 % horší než CMF. Podobný výpočet pro
OS vyžaduje hranici noninferiority 1,02.

Šest randomizovaných studií v metaanalýze EBCTCG srovnávalo režimy obsahující doxorubicin
s CMF. Bylo sledováno celkem 3 510 žen s časnou rakovinou prsu postihující axilární lymfatické
uzliny, přibližně 70 % bylo premenopauzálních a 30 % postmenopauzálních. V čase metaanalýzy
došlo k 1 745 prvním rekurencím a k 1 348 úmrtím. Analýzy ukázaly, že režimy s doxorubicinem
udržely alespoň 75 % původního adjuvantního účinku CMF na DFS a jsou účinné. Poměr rizika pro
DFS (dox:CMF) byl 0,91 (95% CI 0,82-1,01), pro OS byl 0,91 (95% CI 0,81-1,03).

Největší z 6 studií v EBCTCG metaanalýze, randomizovaná otevřená multicentrická studie (NSABP
B-15) zahrnovala přibližně 2 300 žen (80 % premenopauzálních, 20 % postmenopauzálních) s časnou
rakovinou prsu postihující axilární lymfatické uzliny. V této studii bylo srovnáváno 6 cyklů konvenční
CMF se 4 cykly doxorubicinu a cyklofosfamidu (AC) a 4 cykly AC následovanými 3 cykly CMF.
Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v DFS nebo OS.