Dexmedetomidine kabi Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a po dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce
Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut.
Průměrný odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35, max. 3,68 h)
a průměrný odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až l).
Plazmatická clearance (Cl) má průměrnou odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Průměrná tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická
farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované
farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h.
Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 μg/kg/h a
neakumuluje se u léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin se z 94 % váže na plazmatické proteiny.
Vazba na plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml.
Dexmedetomidin se váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s
albuminem v séru jako hlavní vazebný protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace
Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické
N-glukuronidy.
Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid je také hlavním cirkulujícím
produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou vedlejších
cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymetyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-metylové
skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné údaje
naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP (CYP2A6,
CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou
aktivitu.

Po i.v. podání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
močí a 4 % stolicí po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N-glukuronidy,
jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid,
který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, hydroxymetyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,66 % dávky. Méně
než 1 % nezměněného výchozího léčiva se vyloučilo močí. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou
neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein se snižovala u subjektů s poruchou funkce jater v
porovnání se zdravými subjekty. Průměrný procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Průměrné hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých
subjektů. Průměrná t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se
prodloužila na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné
zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni
poruchy funkce a na reakci.


Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) se v porovnání se zdravými subjekty nemění.

Údaje u novorozenců (28.–44. gestační týden) a dětí do věku 17 let jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let se zdá, že plazmatická clearance
vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti
se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin z důvodu nezralosti.
Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Věk n Průměr (95% CI)
Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,(0,76; 1,14)
4,(3,81; 5,25)
měsíc až < 6 měsíců 14 1,(0,99; 1,48)
2,(1,59; 2,65)
měsíců až < měsíců
15 1,(0,94; 1,31)
2,(1,81; 2,22)
12 měsíců až < měsíců
13 1,(0,87; 1,29)
1,(1,62; 2,39)
roky až < 6 let 26 1,(1,00; 1,23)
1,(1,57; 1,96)
let až < 17 let 28 0,(0,69; 0,92)
2,(1,78; 2,31)