Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Dexmedetomidine Kabi 100 mikrogramů/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml koncentrátu obsahuje dexmedetomidin-hydrochlorid, to odpovídá 100 mikrogramům
dexmedetomidinu.

Jedna 2ml injekční lahvička obsahuje 200 mikrogramů dexmedetomidinu.
Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje 400 mikrogramů dexmedetomidinu.
Jedna 10ml injekční lahvička obsahuje 1 000 mikrogramů dexmedetomidinu.

Koncentrace konečného roztoku po naředění je 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml.

Úplný́ seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát).

Koncentrát je čirý́, bezbarvý́ roztok, pH 4,5–7,0.

Osmolarita: cca 290 mosmol/l.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež není
hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS (Richmond
Agitation-Sedation) hodnotě 0 až -3).

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo chirurgických
zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální/bdělá sedace.

4.2 Dávkování a způsob podání

K sedaci dospělých pacientů na JIP (jednotka intenzivní péče), kteří vyžadují úroveň sedace, jež
není hlubší než vybuzení v reakci na verbální stimulaci (odpovídající na stupnici RASS
(Richmond Agitation-Sedation) hodnotě 0–3).

Pouze k nemocničnímu použití. Dexmedetomidine Kabi musí podávat odborný́ zdravotnický
pracovník se zkušenostmi s léčbou pacientů vyžadujících intenzivní péči.

Dávkování

Pacienti, kteří jsou již intubováni a dostali sedativum, mohou být převedeni na dexmedetomidin s
počáteční rychlostí infuze 0,7 mikrogramu/kg/h, kterou lze pak postupně upravovat v rozmezí dávky

od 0,2 do 1,4 mikrogramu/kg/h, aby v závislosti na reakci pacienta bylo dosaženo požadované úrovně
sedace. U oslabených pacientů je třeba zvážit nižší počáteční rychlost infuze. Dexmedetomidin je
velmi silný a rychlost infuze se uvádí za hodinu. Po úpravě dávky může trvat dosažení nového
ustáleného stavu sedace až jednu hodinu.

Maximální dávka

Maximální dávka 1,4 mikrogramu/kg/h nesmí být překročena. Pacienti, u kterých se nedosáhne
adekvátní hladiny sedace s maximální dávkou dexmedotomidinu, musí být převedeni na alternativní
sedativum.

Použití nasycovací dávky Dexmedetomidinu Kabi při sedaci na JIP se nedoporučuje, neboť je spojeno
se vzrůstem nežádoucích účinků. V případě potřeby lze podat propofol nebo midazolam, dokud nejsou
stanoveny klinické účinky dexmedetomidinu.

Délka používání

Nejsou žádné zkušenosti s používáním Dexmedetomidinu Kabi po dobu delší než 14 dnů. Používání
Dexmedetomidinu Kabi déle, než je toto období, je nutné pravidelně přehodnocovat.

K sedaci neintubovaných dospělých pacientů před a/nebo během diagnostických nebo
chirurgických zákroků vyžadujících sedaci, tj. procedurální/bdělá sedace.

Dexmedetomidine Kabi musí podávat pouze lékař se zkušenostmi s anestezií pacientů na operačním
sále nebo během diagnostických výkonů. Jestliže se Dexmedetomidine Kabi podává k bdělé sedaci,
pacienti musí být nepřetržitě monitorováni osobami, které se neúčastní vedení diagnostického nebo
chirurgického zákroku. Pacienti musí být nepřetržitě monitorováni kvůli časným známkám hypotenze,
hypertenze, bradykardie, respirační deprese, obstrukce dýchacích cest, apnoe, dyspnoe a/nebo poruchy
saturace kyslíkem (viz bod 4.8).

Podání kyslíku musí být okamžitě dostupné a v případě indikace okamžitě zahájené. Saturace
kyslíkem musí být monitorována pulsním oxymetrem.

Dexmedetomidine Kabi se podává jako nasycovací infuze následovaná udržovací infuzí. V závislosti
na výkonu může být potřebná současně podaná lokální anestezie nebo analgezie, aby bylo dosaženo
požadovaného klinického účinku. Doplňková analgezie nebo sedativa (např. opioidy, midazolam nebo
propofol) se doporučují v případě bolestivých procedur nebo pokud je nutné prohloubení sedace.
Farmakokinetický distribuční poločas Dexmedetomidinu Kabi byl odhadnut na přibližně 6 minut, což
je spolu s účinkem dalších podaných přípravků nutné vzít v úvahu při posuzování vhodné doby
potřebné pro titraci na požadovaný klinický účinek přípravku Dexmedetomidine Kabi.

Zahájení procedurální sedace:
• Nasycovací infuze dávkou 1,0 mikrogram/kg během 10 minut. U méně invazivních procedur, jako
je oční chirurgie, může být dostatečná nasycovací infuze dávkou 0,5 mikrogramu/kg během minut.

Udržování procedurální sedace:
• Udržovací infuze je obvykle zahajována dávkou 0,6–0,7 mikrogramu/kg/h a je titrována
k dosažení požadovaného klinického účinku dávkami v rozmezí 0,2 až 1 mikrogramu /kg/h.
Rychlost udržovací infuze musí být upravena tak, aby bylo dosaženo požadované úrovně sedace.

Zvláštní populace

Starší pacienti


U starších pacientů většinou není potřeba přizpůsobovat dávku (viz bod 5.2). U starších pacientů může
být vyšší riziko hypotenze (viz bod 4.4), ale dostupná omezená data z procedurální sedace nenaznačují
přímou souvislost s dávkou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávkování.

Porucha funkce jater
Dexmedetomidin se metabolizuje v játrech a u pacientů s poruchou funkce jater se musí používat
s opatrností. Lze zvážit snížení udržovací dávky (viz body 4.4 a 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Dexmedetomidine Kabi u dětí ve věku od 0 do 18 let nebyla
stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě
nelze doporučit dávkování.

Způsob podání

Intravenózní podání
Dexmedetomidine Kabi se musí podávat pouze jako zředěná intravenózní infuze pomocí
kontrolovaného infuzního přístroje.

Návod k ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pokročilá srdeční blokáda (stupeň 2 nebo 3) bez zajištění kardiostimulací.
Nekontrolovaná hypotenze.
Akutní cerebrovaskulární stavy.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování
Dexmedetomidine Kabi je určen k použití na jednotce intenzivní péče, operačním sále a během
diagnostických procedur. Používání v jiném prostředí se nedoporučuje. U všech pacientů se během
infuze přípravku Dexmedetomidine Kabi musí provádět nepřetržité monitorování srdce. U
neintubovaných pacientů je třeba kvůli riziku respirační deprese a v některých případech apnoe
monitorovat respiraci (viz bod 4.8).

Bylo hlášeno, že čas do zotavení po použití dexmedetomidinu je přibližně jedna hodina. Při použití u
ambulantních pacientů je nutné pacienta pečlivě sledovat nejméně 1 hodinu (nebo déle, v závislosti na
individuálním stavu pacienta) a lékařský dohled má pokračovat nejméně další hodinu, aby se zajistila
bezpečnost pacienta.

Obecná opatření
Dexmedetomidine Kabi se nesmí podávat jako bolusová dávka a u pacientů na JIP není doporučena
nasycovací dávka. Uživatelé proto musí být připraveni na podání alternativního sedativa kvůli akutní
kontrole agitovanosti nebo během procedur, zvláště v několika prvních hodinách léčby. Během
procedurální sedace se může použít malý bolus jiného sedativa, pokud se požaduje rychlý nástup
sedace. U některých pacientů, kteří dostávali přípravek Dexmedetomidine Kabi, byla při stimulaci
pozorována probuditelnost a bdělost. To samo se nemá považovat za důkaz nedostatečného účinku,
nejsou-li přítomny další klinické známky a symptomy.

Dexmedetomidin obvykle nezpůsobuje hlubokou sedaci a pacienti mohou být snadno vzbuzeni.
Dexmedetomidin proto není vhodný u pacientů, kteří netolerují tento profil účinků, např. u pacientů
vyžadujících nepřetržitou hlubokou sedaci.


Dexmedetomidine Kabi se nesmí používat jako celková indukční anestetická látka pro intubaci ani k
zajištění sedace při použití myorelaxancia.

Na rozdíl od jiných sedativ nemá dexmedetomidin antikonvulzivní účinek, a tak nepotlačuje
epileptickou aktivitu.

Je třeba dbát opatrnosti při kombinování dexmedetomidinu s jinými látkami se sedativními nebo
kardiovaskulárními účinky, neboť se mohou projevit aditivní účinky.

Dexmedetomidine Kabi není určen pro pacientem řízenou sedaci. Odpovídající údaje nejsou k
dispozici.

Jestliže je Dexmedetomidine Kabi použit u ambulantních pacientů, pacienti musí být propuštěni do
péče vhodné osoby. Pacienty je třeba poučit, aby se vyhnuli po určitou dobu řízení motorových
vozidel a dalším nebezpečným činnostem a aby neužívali jiná léčiva, která mohou vyvolat sedaci
(např. benzodiazepiny, opioidy, alkohol). Pro doporučení tohoto časového intervalu je třeba zvážit
účinky dexmedetomidinu, konkrétní výkon, současně podanou léčbu, věk a stav pacienta.

Opatrnosti je třeba při podávání dexmedetomidinu starším pacientům. Pacienti nad 65 let mohou být
při podání dexmedetomidinu, včetně nasycovací dávky, více náchylní k hypotenzi. Je třeba zvážit
redukci dávky. Viz bod 4.2.

Mortalita u pacientů ve věku ≤ 65 let na JIP
V pragmatické randomizované kontrolované studii SPICE III se 3 904 kriticky nemocnými dospělými
pacienty na JIP byl dexmedetomidin použit jako primární sedativum a porovnán s obvyklou péčí.
Nebyl žádný celkový rozdíl v 90denní mortalitě mezi dexmedetomidinem a skupinou s obvyklou péčí
(mortalita 29,1 % v obou skupinách), ale byla pozorována heterogenita vlivu věku na mortalitu.
Dexmedetomidin byl spojen se zvýšenou mortalitou ve věkové skupině ≤ 65 let (poměr šancí 1,26;
95% interval důvěryhodnosti 1,02 až 1,56) ve srovnání s alternativními sedativy. Zatímco
mechanismus není jasný, tato heterogenita vlivu věku na mortalitu byla nejvýraznější u pacientů
přijatých z jiných důvodů než pooperační péče a zvyšovala se s rostoucím skóre APACHE II a s
klesajícím věkem. Tyto nálezy je třeba porovnat s očekávaným klinickým přínosem dexmedetomidinu
ve srovnání s alternativními sedativy u mladších pacientů.

Kardiovaskulární účinky a opatření
Dexmedetomidin snižuje tepovou frekvenci a krevní tlak prostřednictvím centrální sympatikolýzy, ale
při vyšších koncentracích způsobuje periferní vazokonstrikci, která vede k hypertenzi (viz bod 5.1).
Dexmedetomidin není proto vhodný u pacientů s těžkou kardiovaskulární nestabilitou.

Je třeba dbát opatrnosti při podávání dexmedetomidinu pacientům s preexistující bradykardií. Údaje o
účincích dexmedetomidinu u pacientů s tepem <60 jsou velmi omezené a těmto pacientům je třeba
věnovat mimořádnou péči. Bradykardie obvykle nevyžaduje léčbu, ale běžně reagovala na
anticholinergika nebo na snížení dávky tam, kde to bylo nutné.
Pacienti s výbornou fyzickou kondicí a pomalým klidovým tepem mohou být obzvláště citliví na
bradykardické účinky agonistů alfa-2 receptorů a byly hlášeny případy přechodné sinusové zástavy.
Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí bradykardii nebo atrioventrikulární
blokádě (viz bod 4.8).

Hypotenzní účinky dexmedetomidinu mohou mít větší význam u pacientů s preexistující hypotenzí
(obzvláště nereagují-li na vazopresiva), hypovolemií, chronickou hypotenzí nebo sníženou funkční
rezervou, jako jsou pacienti s těžkou ventrikulární dysfunkcí a starší osoby, a v těchto případech je
nutná mimořádná péče (viz bod 4.3). Hypotenze obvykle nevyžaduje specifickou léčbu, ale tam, kde je
to nutné, musí být uživatelé připraveni zasáhnout pomocí snížení dávky, podání tekutin a/nebo
vazokonstrikčních látek.


Pacienti s poruchou periferní autonomní činnosti (např. v důsledku poranění míchy) mohou mít po
zahájení podávání dexmedetomidinu výraznější hemodynamické změny, proto mají být léčeni opatrně.

Přechodná hypertenze byla pozorována především během nasycovací dávky v souvislosti s periferními
vazokonstrikčními účinky dexmedetomidinu a nasycovací dávka se při sedaci u pacientů na JIP
nedoporučuje. Léčba hypertenze obvykle nebyla nutná, ale může být vhodné snížit rychlost
kontinuální infuze.

Lokální vazokonstrikce při vyšších koncentracích může mít větší význam u pacientů s ischemickou
srdeční chorobou nebo těžkou cerebrovaskulární chorobou, které je nutné pozorně monitorovat.
Snížení dávky nebo vysazení léku je třeba zvážit u pacientů, u nichž se objeví známky srdeční nebo
cerebrální ischemie.

Vzhledem k možnému zvýšení rizika hypotenze nebo bradykardie je třeba při používání
dexmedetomidinu spolu se spinální nebo epidurální anestezií postupovat opatrně.

Pacienti s poruchou funkce jater
Opatrnosti je třeba dbát u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, jelikož nadměrné dávky mohou
zvýšit riziko nežádoucích účinků, nadměrné sedace a prodlouženého účinku, jako výsledek snížené
clearance dexmedetomidinu.

Pacienti s neurologickými poruchami
Zkušenosti s dexmedetomidinem u těžkých neurologických poruch, jako je poranění hlavy a stav po
neurochirurgickém výkonu, jsou omezené a přípravek se má používat opatrně, hlavně je-li vyžadována
hluboká sedace.
Dexmedetomidin může snížit průtok krve mozkem a intrakraniální tlak, což by se mělo zvážit při
volbě léčby.

Ostatní
Alfa-2 agonisté se při náhlém vysazení po dlouhém používání vzácně pojí s abstinenčními reakcemi.
Tuto možnost je třeba zvážit, jakmile se u pacienta projeví agitovanost a hypertenze krátce po
vysazení dexmedetomidinu.

Dexmedetomidin může indukovat hypertermii, která může být rezistentní na obvyklé metody
ochlazování. Léčba dexmedetomidinem se musí ukončit v případě přetrvávající nevysvětlitelné
horečky. Nedoporučuje se použít u pacientů citlivých na maligní hypertermii.

V souvislosti s léčbou dexmedetomidinem byl hlášen diabetes insipidus. Pokud dojde k polyurii,
doporučuje se přerušit léčbu dexmedetomidinem a zkontrolovat sérovou hladinu sodíku a
osmolalitu moči.

Dexmedetomidine Kabi obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Současné podávání dexmedetomidinu s anestetiky, sedativy, hypnotiky a opioidy pravděpodobně vede
k zesílení účinků, včetně účinku sedativního, anestetického a kardiorespiračního. Specifické studie
potvrdily zvýšené účinky při podání s isofluranem, propofolem, alfentanilem a midazolamem.

Nebyly prokázány žádné farmakokinetické interakce mezi dexmedetomidinem a isofluranem,
propofolem, alfentanilem a midazolamem. Avšak vzhledem k možným farmakodynamickým
interakcím při současném podávání s dexmedetomidinem bude možná nutné snížit dávkování
dexmedetomidinu nebo doprovodného anestetika, sedativa, hypnotika nebo opioidů.


Inhibice CYP enzymů, včetně CYP2B6, dexmedetomidinem byla studována na inkubovaných
lidských jaterních mikrozomech. In vitro studie naznačují, že interakční potenciál in vivo mezi
dexmedetomidinem a látkami s dominantním CYP2B6 metabolizmem existuje.

Indukce dexmedetomidinu in vitro byla pozorována u CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a
CYP3A4, indukci in vivo nelze vyloučit. Klinický význam není známý.

Možnost zvýšených hypotenzních a bradykardických účinků se musí zvážit u pacientů, kteří dostávají
jiné léčivé přípravky, jež tyto účinky vyvolávají, např. betablokátory, i když další účinky ve studii
interakcí s esmololem byly mírné.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání dexmedetomidinu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Dexmedetomidine Kabi se nesmí
podávat těhotným ženám, pokud klinický stav ženy léčbu dexmedetomidinem nevyžaduje.

Kojení
Dexmedetomidin se vylučuje do lidského mateřského mléka, ale 24 hodin po ukončení léčby jsou jeho
hodnoty pod limitem detekce. Riziko pro kojence nelze vyloučit. Je třeba se rozhodnout, zda ukončit
kojení nebo přerušit léčbu dexmedetomidinem, a vzít přitom v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody
léčby pro ženu.

Fertilita
Ve studii fertility na potkanech neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu.
Údaje o lidské fertilitě nejsou k dispozici.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být poučeni, aby po procedurální sedaci přípravkem Dexmedetomidine Kabi nutnou
dobu neřídili, ani neprováděli jiné nebezpečné činnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Sedace dospělých pacientů na JIP:
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky dexmedetomidinu na JIP jsou hypotenze, hypertenze a
bradykardie, jež se vyskytují u cca 25 %, 15 % a 13 % pacientů v tomto pořadí. Hypotenze a
bradykardie byly rovněž nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky souvisejícími s
dexmedetomidinem a vyskytly se u 1,7 % a 0,9 % randomizovaných pacientů na JIP.

Procedurální / bdělá sedace:
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky dexmedetomidinu při procedurální/bdělé sedaci jsou uvedeny
níže (protokoly klinických studií fáze III obsahují předdefinované prahové hodnoty pro hlášení změn
krevního tlaku, dechové a tepové frekvence jako nežádoucích účinků).
- Hypotenze (55 % ve skupině dostávající dexmedetomidin vs. 30 % v placebové skupině
dostávající jako záchrannou léčbu midazolam a fentanyl).
- Respirační deprese (38 % ve skupině dostávající dexmedetomidin vs. 35 % v placebové skupině
dostávající jako záchrannou léčbu midazolam a fentanyl).
- Bradykardie (14 % ve skupině dostávající dexmedetomidin vs. 4 % v placebové skupině
dostávající jako záchrannou léčbu midazolam a fentanyl).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků


Nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly nashromážděny ze souhrnných údajů klinických studií na
jednotkách intenzivní péče.
Nežádoucí účinky jsou pod nadpisy seřazeny podle frekvence od nejčastějšího podle následující
konvence (jako první v pořadí jsou uvedeny nežádoucí účinky s nejčastější frekvencí): velmi časté
(≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000).

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Endokrinní poruchy Není známo Diabetes insipidus.
Poruchy výživy a metabolismu Časté Hyperglykémie, hypoglykémie
Méně časté Metabolická acidóza, hypoalbuminemie
Psychiatrické poruchy Časté Agitovanost
Méně časté Halucinace
Srdeční poruchy Velmi časté Bradykardie 1,Časté Ischemie nebo infarkt myokardu, tachykardie
Méně časté Atrioventrikulární blokáda1, snížený srdeční
výdej, srdeční zástavaCévní poruchy Velmi časté Hypotenze1,2, hypertenze1,Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Velmi časté Respirační deprese2,Méně časté Dyspnoe, apnoe
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea2, zvracení, sucho v ústechMéně časté Abdominální distenze
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Časté Abstinenční syndrom, hypertermie
Méně časté Neúčinnost léku, žízeň
Viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“
Nežádoucí účinky pozorované také ve studiích s procedurální sedací
Frekvence výskytu „časté“ ve studiích se sedací na JIP

Popis vybraných nežádoucích účinků
Klinicky významná hypotenze nebo bradykardie se má léčit tak, jak je to popsané v bodě 4.4.

U relativně zdravých pacientů mimo JIP, léčených dexmedetomidinem, vedla bradykardie občas k
sinusové zástavě nebo pauze. Symptomy reagovaly na zvednutí nohou a podání anticholinergik, jako
je atropin nebo glykopyrrolát. V ojedinělých případech progredovala bradykardie do období asystolie
u pacientů s preexistující bradykardií. Byly také hlášeny případy srdeční zástavy, často po předchozí
bradykardii nebo atrioventrikulární blokádě.

Hypertenze se rovněž pojí s použitím nasycovací dávky a tento účinek lze snížit tím, že se takovéto
nasycovací dávce vyhnete nebo snížíte rychlost infuze nebo velikost nasycovací dávky.

Pediatrická populace
Byla hodnocena léčba dětí, převážně po operaci, starších než 1 měsíc, probíhající po dobu až 24 hodin
na JIP. U těchto dětí byl prokázán podobný bezpečnostní profil jako u dospělých. Údaje od
novorozenců (28.–44. gestační týden) jsou velmi omezené a týkají se pouze udržovacích dávek ≤ 0,mikrogramu/kg/h. V literatuře se uvádí jediný případ hypotermické bradykardie u novorozence.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Jak v klinických studiích, tak v rámci poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
předávkování dexmedetomidinem. Ohlášená nejvyšší rychlost infuze dexmedetomidinu v těchto
případech dosáhla až 60 μg/kg/h po dobu 36 minut u 20měsíčního dítěte a 30 μg/kg/h po dobu minut u dospělého. Nejčastější nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s předávkováním zahrnovaly
bradykardii, hypotenzi, hypertenzi, nadměrnou sedaci, respirační depresi a srdeční zástavu.

Léčba
V případech předávkování s klinickými symptomy je nutné infuzi dexmedetomidinu omezit nebo
ukončit. Očekávané účinky jsou především kardiovaskulární a je třeba je léčit jako klinicky
indikované (viz bod 4.4). Při vysoké koncentraci může být hypertenze nápadnější než hypotenze. V
klinických studiích se případy sinusové zástavy buď spontánně zvrátily, nebo reagovaly na léčbu
atropinem a glykopyrrolátem. Resuscitace byla nutná v ojedinělých případech silného předávkování,
jež vedlo k srdeční zástavě.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psycholeptika, jiná hypnotika a sedativa, ATC kód: N05CM
Dexmedetomidin je selektivní agonista alfa-2 receptoru s širokou škálou farmakologických vlastností.
Má sympatolytický účinek zprostředkovaný snižováním uvolňování norepinefrinu (noradrenalinu)
v sympatických nervových zakončeních. Sedativní účinky jsou zprostředkovány sníženou projekcí z
locus coeruleus, dominantního noradrenergního jádra, které se nachází v mozkovém kmeni.
Dexmedetomidin má analgetické a anesteticko/analgetické šetřící účinky. Kardiovaskulární účinky
závisejí na dávce, při nižších rychlostech infuze převládají centrální účinky, jež vedou ke snížení
tepové frekvence a krevního tlaku. Při vyšších dávkách převládají periferní vazokonstrikční účinky,
jež vedou ke zvýšení systémové vaskulární rezistence a krevního tlaku, a dále je zdůrazněn i
bradykardický účinek. Dexmedetomidin je relativně oproštěný od respiračně depresivních účinků při
podávání zdravým subjektům v monoterapii.

Sedace dospělých pacientů na jednotce intenzivní péče:
V placebem kontrolovaných studiích populace na pooperační JIP, nejdříve intubované a utlumené
midazolamem nebo propofolem, dexmedetomidin významně snížil požadavek na záchranná sedativa
(midazolam nebo propofol) i opioidy v průběhu sedace po dobu až 24 hodin. Většina pacientů s
dexmedetomidinem nevyžadovala dodatečnou sedativní léčbu. Pacienti mohli být úspěšně extubováni
bez přerušení infuze dexmedetomidinu. Studie mimo JIP potvrdily, že dexmedetomidin lze bezpečně
podávat pacientům bez endotracheální intubace za předpokladu, že je zajištěno odpovídající
monitorování.

Dexmedetomidin se podobal midazolamu (poměr 1,07; 95% CI 0,971; 1,176) a propofolu (poměr
1,00; 95% CI 0,922; 1,075) v cílovém rozmezí sedace u převážně léčené populace z hlediska času
požadovaného k prodloužené lehké až středně těžké sedace (RASS 0 až -3) na JIP po dobu až 14 dnů,
snížil trvání mechanické ventilace ve srovnání s midazolamem a snížil dobu do extubace ve srovnání s

midazolamem a propofolem. Ve srovnání s propofolem i midazolamem byli pacienti snadněji
probuzeni, lépe spolupracovali a dokázali lépe sdělovat, zda mají či nemají bolesti. Pacienti léčení
dexmedetomidinem měli častěji hypotenzi a bradykardii, ale méně tachykardie než pacienti, kteří
dostávali midazolam, a častější tachykardii, ale obdobnou hypotenzi jako pacienti léčení propofolem.
Delirium měřené stupnicí CAM-ICU se ve studii snížilo ve srovnání s midazolamem a nežádoucí
účinky související s deliriem byly u dexmedetomidinu ve srovnání s propofolem nižší. Pacienti, u
kterých bylo podávání ukončeno z důvodu nedostatečné sedace, byli převedeni buď na propofol nebo
midazolam. Riziko nedostatečné sedace bylo zvýšeno u pacientů s obtížnou sedací
standardní léčbou bezprostředně před změnou léčby.

Účinnost u pediatrických pacientů byla prokázána ve studii s kontrolovanou dávkou na JIP u dětí,
většinou po operaci, ve věku 1 měsíc až ≤ 17 let. Přibližně 50 % pacientů léčených
dexmedetomidinem nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem během střední léčebné periody
20,3 hodin, nepřesahující 24 hodin. Údaje o léčbě delší než 24 hodin nejsou dostupné. Údaje u
novorozenců (28.–44. gestační týden) jsou velmi malé a omezené na nízké dávky (≤ 0,2 μg/kg/h) (viz
body 5.2 a 4.4). Novorozenci mohou být obzvláště citliví na bradykardické účinky dexmedetomidine v
přítomnosti hypotermie a v podmínkách minutového srdečního objemu závislého na srdečním výdeji.

Ve dvojitě zaslepené srovnávací kontrolované studii na JIP byl výskyt suprese kortizolu u pacientů
léčených dexmedetomidinem (n=778) 0,5 % ve srovnání s 0 % u pacientů léčených buď midazolamem
(n=338) nebo propofolem (n=275). Tato příhoda byla hodnocena jako lehká v jednom případě a
středně těžká ve 3 případech.

Procedurální/bdělá sedace:
Účinnost a bezpečnost dexmedetomidinu pro sedaci neintubovaných pacientů před a/nebo během
chirurgických a diagnostických výkonů byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě
zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích.
- Studie 1 hodnotila sedativní vlastnosti dexmedetomidinu u pacientů, kteří podstupovali různé
elektivní chirurgické zákroky/výkony prováděné pod monitorovanou anesteziologickou péčí a v
lokální/regionální anestezii. Pacienti byli randomizováni a dostali nasycovací infuzi
dexmedetomidinu buď v dávce 1 μg/kg (n=129) nebo 0,5 μg/kg (n=134) nebo placebo
(fyziologický roztok) (n=63) podanou během 10 minut a následovanou udržovací infuzí zahájenou
dávkou 0,6 μg/kg/hod. Udržovací infuze studovaného léku mohla být titrována od 0,2 μg/kg/h do
μg/kg/h pro dosažení cílového skóre sedace (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale
≤ 4). Celkem 54 % pacientů, kteří dostávali dexmedetomidin v dávce 1 μg/kg a 40 % pacientů,
kteří dostávali dexmedetomidin 0,5 μg/kg, nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem v
porovnání s 3 % pacientů dostávajících placebo. Rozdíl mezi subjekty s dexmedetomidinem
v dávce 1 μg/kg a 0,5 μg/kg nevyžadujícími záchrannou léčbu midazolamem byl 48 % (95% CI:
37–57 %) a 40 % (95% CI: 28–48 %) ve srovnání s placebem. Střední dávka záchranné léčby
midazolamem byla 1,5 (0,5–7,0) mg u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg,
2,0 (0,5–8,0) mg u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 0,5 μg/kg a 4,0 (0,5–14,0) mg
ve skupině placeba. Rozdíl v průměrné záchranné dávce midazolamu mezi subjekty s
dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg a 0,5 μg/kg a placebem byl -3,1 mg (95% CI: -3,8– -2,5) a -
2,7 mg (95% CI: -3,3– -2,1) ve prospěch dexmedetomidinu. Střední čas pro první záchrannou
dávku byl 114 minut u skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 1 μg/kg, 40 minut u
skupiny pacientů s dexmedetomidinem v dávce 0,5 μg/kg a 20 minut ve skupině placeba.
- Studie 2 hodnotila dexmedetomidin u pacientů, kteří podstupovali bdělou intubaci s optickými
vlákny (flexibilním laryngoskopem) při lokální anestezii. Pacienti byli randomizováni a dostávali
nasycovací infuzi dexmedetomidinu v dávce 1 μg/kg (n=55) nebo placeba (fyziologický roztok)
(n=50) podanou během 10 minut a následovanou fixní udržovací infuzí 0,7 μg/kg/h. Pro dosažení
skóre Ramsayho stupnice sedace ≥ 2 nevyžadovalo záchrannou léčbu midazolamem 53 %
pacientů ve skupině s dexmedetomidinem a 14 % pacientů ve skupině placeba. Rozdíl mezi
subjekty s dexmedetomidinem nevyžadujícími záchrannou léčbu midazolamem byl 43 % (95%
CI: 23–57 %) ve srovnání s placebem. Průměrná dávka záchranné léčby midazolamem byla 1,mg ve skupině s dexmedetomidinem a 2,8 mg ve skupině placeba. Rozdíl v průměrné dávce
midazolamu byl -1,8 mg (95% CI: -2,7– -0,86) ve prospěch dexmedetomidinu.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika dexmedetomidinu se vyhodnocovala po krátkodobém i.v. podávání zdravým
dobrovolníkům a po dlouhodobé infuzi u populace na JIP.

Distribuce
Dexmedetomidin se projevuje jako dvoukompartmentový dispoziční model. U zdravých dobrovolníků
projevuje rychlou distribuční fázi s centrálním odhadem poločasu distribuce (t1/2α) asi 6 minut.
Průměrný odhad poločasu konečné eliminace (t1/2) činí přibližně 1,9 až 2,5 h (min. 1,35, max. 3,68 h)
a průměrný odhad objemu distribuce v ustáleném stavu (Vss) činí zhruba 1,16 až 2,16 l/kg (90 až l).
Plazmatická clearance (Cl) má průměrnou odhadovanou hodnotu 0,46 až 0,73 l/h/kg (35,7 až 51,1 l/h).
Průměrná tělesná hmotnost pojící se s těmito odhady Vss a Cl byla 69 kg. Plazmatická
farmakokinetika dexmedetomidinu je obdobná v populaci na JIP po infuzi > 24 h. Odhadované
farmakokinetické parametry: t1/2 přibližně 1,5 h, Vss přibližně 93 litrů a Cl přibližně 43 l/h.
Farmakokinetika dexmedetomidinu je lineární v rozmezí dávkování od 0,2 do 1,4 μg/kg/h a
neakumuluje se u léčby trvající až 14 dní. Dexmedetomidin se z 94 % váže na plazmatické proteiny.
Vazba na plazmatické proteiny je konstantní v rozmezí koncentrace od 0,85 do 85 ng/ml.
Dexmedetomidin se váže jak na albumin v lidském séru, tak na alfa-1-kyselý glykoprotein s
albuminem v séru jako hlavní vazebný protein dexmedetomidinu v plazmě.

Biotransformace a eliminace
Dexmedetomidin se eliminuje extenzivním metabolismem v játrech. Existují tři typy počátečních
metabolických reakcí; přímá N-glukuronidace, přímá N-metylace a cytochromem P450 katalyzovaná
oxidace. Nejčetnějšími cirkulujícími metabolity dexmedetomidinu jsou dva izomerické
N-glukuronidy.
Metabolit H-1, N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid je také hlavním cirkulujícím
produktem biotransformace dexmedetomidinu. Cytochrom P-450 katalyzuje tvorbu dvou vedlejších
cirkulujících metabolitů, 3-hydroxymetyldexmedetomidinu vytvořeného hydroxylací ve 3-metylové
skupině dexmedetomidinu a H-3 vytvořeného oxidací v imidazolovém prstenci. Dostupné údaje
naznačují, že tvorba oxidovaných metabolitů je zprostředkovaná několika formami CYP (CYP2A6,
CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 a CYP2C19). Tyto metabolity mají zanedbatelnou farmakologickou
aktivitu.

Po i.v. podání radioaktivně značeného dexmedetomidinu se v průměru 95 % radioaktivity vyloučilo
močí a 4 % stolicí po devíti dnech. Hlavními močovými metabolity jsou dva izomerní N-glukuronidy,
jež společně tvořily přibližně 34 % dávky, a N-metyl 3-hydroxymetyldexmedetomidin O-glukuronid,
který tvořil 14,51 % dávky. Vedlejší metabolity dexmedetomidinu, kyselina karboxylová, hydroxymetyldexmedetomidin a jeho O-glukuronid individuálně tvořily 1,11 až 7,66 % dávky. Méně
než 1 % nezměněného výchozího léčiva se vyloučilo močí. Přibližně 28 % močových metabolitů jsou
neidentifikované vedlejší metabolity.

Zvláštní populace
Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické rozdíly na základě pohlaví nebo věku.

Vazba dexmedetomidinu na plazmatický protein se snižovala u subjektů s poruchou funkce jater v
porovnání se zdravými subjekty. Průměrný procentuální podíl nevázaného dexmedetomidinu v plazmě
se pohyboval od 8,5 % u zdravých subjektů do 17,9 % u subjektů s těžkou poruchou funkce jater.
Subjekty s různými stupni poruchy funkce jater (Child-Pughova třída A, B nebo C) měly sníženou
hepatální clearanci dexmedetomidinu a prodlouženou plazmatickou eliminaci t1/2. Průměrné hodnoty
plazmatické clearance nevázaného dexmedetomidinu u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou
poruchou funkce jater činily 59 %, 51 % a 32 % hodnot pozorovaných u normálních zdravých
subjektů. Průměrná t1/2 u subjektů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater se
prodloužila na 3,9; 5,4 a 7,4 hodin. I když se dexmedetomidin podává podle účinku, může být nutné
zvážit snížení počáteční/udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater v závislosti na stupni
poruchy funkce a na reakci.


Farmakokinetika dexmedetomidinu u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
< 30 ml/min) se v porovnání se zdravými subjekty nemění.

Údaje u novorozenců (28.–44. gestační týden) a dětí do věku 17 let jsou omezené. Poločas
dexmedetomidinu u dětí (1 měsíc až 17 let) je obdobný jako u dospělých, ale u novorozenců (do měsíce věku) je vyšší. Ve věkových skupinách 1 měsíc až 6 let se zdá, že plazmatická clearance
vzhledem k hmotnosti je vyšší, ale u starších dětí klesá. Plazmatická clearance vzhledem k hmotnosti
se jeví u novorozenců (věk do 1 měsíce) nižší (0,9 l/h/kg) než u starších skupin z důvodu nezralosti.
Dostupné údaje jsou shrnuty v následující tabulce:

Věk n Průměr (95% CI)
Cl (l/h/kg) t1/2 (h)
Do 1 měsíce 28 0,(0,76; 1,14)
4,(3,81; 5,25)
měsíc až < 6 měsíců 14 1,(0,99; 1,48)
2,(1,59; 2,65)
měsíců až < měsíců
15 1,(0,94; 1,31)
2,(1,81; 2,22)
12 měsíců až < měsíců
13 1,(0,87; 1,29)
1,(1,62; 2,39)
roky až < 6 let 26 1,(1,00; 1,23)
1,(1,57; 1,96)
let až < 17 let 28 0,(0,69; 0,92)
2,(1,78; 2,31)


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Ve studiích reprodukční toxicity neměl dexmedetomidin žádný účinek na samčí nebo samičí fertilitu u
potkanů a žádné teratogenní účinky nebyly pozorovány u potkanů ani u králíků. Ve studii u králíků
intravenózní podání maximální dávky, 96 μg/kg/den, prokázalo působení podobné působení
klinickému. U potkanů subkutánní podání maximální dávky, 200 μg/kg/den, vyvolalo zvýšení
embryofetálních úmrtí a snížení fetální tělesné hmotnosti. Tyto účinky se pojily s výraznou mateřskou
toxicitou. Snížená fetální tělesná hmotnost byla pozorována i ve studii fertility u potkanů při dávce μg/kg/den a doprovázela ji opožděná osifikace při dávce 54 μg/kg/den. Pozorované úrovně expozice u
potkanů jsou nižší než rozmezí klinické expozice.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.

Studie kompatibility prokázaly potenciální adsorpci dexmedetomidinu v určitých typech přírodní
pryže. I když se dexmedetomidin dávkuje podle účinku, doporučuje se používat komponenty
s těsněním ze syntetické nebo potažené přírodní pryže.


6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po prvním otevření:
Tento léčivý přípravek se musí použít okamžitě po prvním otevření.

Doba použitelnosti o naředění:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při 25 °C a
na dobu 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a
validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření/naředění, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvičky z čirého skla (třída I) s plnicím objemem 2, 4 a 10 ml uzavřené brombutylovou
zátkou potaženou elastomerním fluoropolymerem s odtrhovacím víčkem.

Velikost balení
10 x 2ml injekční lahvičky
25 x 2ml v injekční lahvičky
x 4ml injekční lahvička
x 4ml injekční lahvičky
10 x 4ml injekční lahvičky
x 10ml v injekční lahvičky
10 x 10ml injekční lahvičky

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Dexmedetomidine Kabi lze naředit následujícími infuzními roztoky, aby se před podáním dosáhlo
požadované koncentrace buď 4 mikrogramy/ml nebo 8 mikrogramů/ml:
- roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %)
- roztok glukózy 50 mg/ml (5%)
- Ringerův roztok
- Ringerův roztok s laktátem (složený roztok natrium-laktátu)
- roztok manitolu 200 mg/ml (20%)

Pokud je požadovaná koncentrace 4 mikrogramy/ml:
Objem
Dexmedetomidine Kabi Objem ředícího roztoku Celkový objem infuze
ml 48 ml 50 ml
ml 96 ml 100 ml
10 ml 240 ml 250 ml
20 ml 480 ml 500 ml


Pokud je požadovaná koncentrace 8 mikrogramů/ml:
Objem
Dexmedetomidine Kabi Objem ředícího roztoku Celkový objem infuze
ml 46 ml 50 ml
ml 92 ml 100 ml
20 ml 230 ml 250 ml
40 ml 460 ml 500 ml

Roztok se má zlehka protřepat, aby se dobře promísil.
Dexmedetomidine Kabi se musí před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice a není
zbarvený.

Prokázalo se, že dexmedetomidin je při podání kompatibilní s následujícími intravenózními tekutinami
a léčivými přípravky:
Ringerův roztok s laktátem, 5% roztok glukózy, roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml
(0,9%), roztok manitolu o koncentraci 200 mg/ml (20%), sodná sůl thiopentalu, etomidát,
vekuronium-bromid, pankuronium-bromid, sukcinylcholin, atrakurium-besylát, mivakurium-chlorid,
rokuronium-bromid, glykopyrronium-bromid, fenylefrin-hydrochlorid, atropin-sulfát, dopamin,
norepinefrin (noradrenalin), dobutamin, midazolam, morfin-sulfát, fentanyl-citrát a náhrada plazmy.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Reg. č.: 57/397/20-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 10.