Coryol Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S-(-)-enantiomer je metabolizován rychleji než R-(+)-enantiomer, S-(-)-enantiomer
vykazuje absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R-(+)-enantiomeru.
Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-
karvedilolem.
Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role
glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků.
U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se koncentrace karvedilolu v plazmě zvyšují 2x až 3x
ve srovnání s rychlými metabolizátory debrisochinu.
Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost, retenční čas ani maximální sérovou koncentraci, avšak
čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace se prodlouží.

Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny.
Distribuční objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater.

Biotransformace
Karvedilol je u člověka v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu různých
metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že
oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na
oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet různé izoenzymy cytochromu P450, a to CYP2D6, CYP3A4,
CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2.
Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován
pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus
Výsledky klinických farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli
v metabolismu R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R-
a S-karvedilolu u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve
farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích,
zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus
CYP2D6 může mít omezený klinický význam.

Eliminace
Po jednorázovém perorálním podání 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluče
a odchází stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi
16 % vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě
vyloučí méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje
plazmatická clearance karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50mg tobolky pozorovaný u stejných jedinců byl 6,5 hodiny, což odpovídá
poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu
přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.

Vlastnosti projevující se u pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem pacienta; plazmatické hladiny karvedilolu jsou
zhruba o 50 % vyšší u starších osob ve srovnání s mladšími.

Děti
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je
výrazně vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

Porucha funkce jater
Ve studii na pacientech s jaterní cirhózou byla zjištěna biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
vyšší, maximální hladina v krevní plazmě pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než
u zdravých osob.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že je karvedilol primárně vylučován stolicí, významná akumulace u pacientů
s poruchou funkce ledvin není pravděpodobná.