CORYOL - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Coryol 3,125 mg tablety
Coryol 6,25 mg tablety
Coryol 12,5 mg tablety
Coryol 25 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Coryol 3,125 mg: Jedna tableta obsahuje carvedilolum 3,125 mg.
Coryol 6,25 mg: Jedna tableta obsahuje carvedilolum 6,25 mg.
Coryol 12,5 mg: Jedna tableta obsahuje carvedilolum 12,5 mg.
Coryol 25 mg: Jedna tableta obsahuje carvedilolum 25 mg.

Pomocné látky se známým účinkem

Tableta 3,125 mg Tableta 6,25 mg Tableta 12,5 mg Tableta 25 mg
laktosa 71,61 mg 68,64 mg 137,28 mg 80,75 mg
sacharosa 5 mg 5 mg 10 mg 60 mg

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Popis přípravku:
Coryol 3,125 mg: kulaté, mírně bikonvexní, bílé tablety se zkosenými hranami.
Coryol 6,25 mg: podlouhlé, mírně bikonvexní, bílé tablety, označené na jedné straně S2, s půlicí rýhou
na druhé straně.
Coryol 12,5 mg: podlouhlé, mírně bikonvexní, bílé tablety, označené na jedné straně S3, s půlicí rýhou
na druhé straně.
Coryol 25 mg: kulaté, mírně bikonvexní, bílé tablety se zkosenými hranami, s půlicí rýhou na jedné
straně.

Tablety přípravků Coryol 6,25 mg, Coryol 12,5 mg a Coryol 25 mg lze rozdělit na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Esenciální hypertenze.
Chronická stabilní angina pectoris.
Doplňková léčba mírného až závažného stupně chronického srdečního selhání.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Esenciální hypertenze:
Karvedilol se může užívat při léčbě hypertenze samotný nebo v kombinaci s jinými antihypertenzivy,
zejména s thiazidovými diuretiky. Doporučuje se dávkování jednou denně; doporučená maximální
jednorázová dávka je 25 mg a doporučená maximální denní dávka je 50 mg.

Dospělí
Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg jednou denně po dobu prvních dvou dnů. Poté léčba
pokračuje dávkou 25 mg /den. Je-li třeba, lze dávku dále postupně zvyšovat v intervalech dvou týdnů
nebo v delších intervalech.

Starší pacienti
Doporučená zahajovací dávka při hypertenzi je 12,5 mg jednou denně, která může být též dostatečná
pro pokračování léčby. Je-li terapeutická odpověď při této dávce nedostatečná, může být tato dávka
dále postupně zvyšována v intervalech dvou týdnů nebo v delších intervalech.

Chronická stabilní angina pectoris:
Doporučuje se podávání ve dvou dílčích dávkách.

Dospělí
Zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu prvních dvou dnů. Poté pokračuje léčba dávkou
25 mg dvakrát denně. V případě nutnosti se dávka může dále postupně zvyšovat v dvoutýdenních nebo
delších intervalech až na doporučenou maximální dávku 100 mg denně rozdělených na dvě dávky
(dvakrát denně).

Starší pacienti
Doporučená zahajovací dávka je 12,5 mg dvakrát denně po dobu dvou dnů.
Poté léčení pokračuje dávkou 25 mg dvakrát denně, což je doporučená maximální celková denní
dávka.

Srdeční selhání:
Karvedilol se podává při mírném až závažném stupni srdečního selhání jako doplňková léčba při
konvenční základní terapii diuretiky, inhibitory ACE, digitalisem a/nebo vasodilatačními léčivými
přípravky. Pacient má být klinicky stabilní (beze změny v zařazení do třídy NYHA, bez hospitalizace
následkem srdečního selhání) a základní terapie musí být stabilizovaná alespoň 4 týdny před
nasazením doplňkové léčby. Navíc má mít pacient sníženou ejekční frakci levé komory a jeho srdeční
tepová frekvence má být > 50 tepů/min a systolický krevní tlak > 85 mm Hg (viz bod 4.3).

Počáteční dávka je 3,125 mg dvakrát denně po dobu dvou týdnů. Pokud je tato dávka tolerovaná,
může se pomalu zvyšovat v intervalech alespoň dvou týdnů do dosažení dávky 6,25 mg dvakrát denně,
poté do 12,5 mg dvakrát denně a konečně až do dávky 25 mg dvakrát denně. Dávkování se má
zvyšovat do dosažení nejvyšší tolerované dávky.

Doporučená maximální dávka je 25 mg dvakrát denně pro pacienty o tělesné hmotnosti nižší než 85 kg
a 50 mg dvakrát denně pro pacienty o tělesné hmotnosti převyšující 85 kg s podmínkou, že jejich
příznaky srdečního selhání nejsou závažné. Zvyšování dávky na 50 mg dvakrát denně je třeba
provádět opatrně, pod přísným lékařským dohledem.

K přechodnému zhoršení příznaků srdečního selhání může dojít na počátku léčby nebo následkem
zvýšení dávky, zejména u pacientů se závažným srdečním selháním a/nebo při léčbě vysokými
dávkami diuretik. Tento stav obvykle nevyžaduje přerušení léčby, avšak dávka se nemá zvyšovat.
Pacient má být sledován lékařem/kardiologem po dobu 2 hodin po zahájení léčby nebo po zvýšení
dávky. Před každým zvýšením dávky se má provést vyšetření se zaměřením na možné příznaky
zhoršení srdečního selhání nebo příznaky spojené s nadměrným rozšířením cév (například kontrola
renálních funkcí, tělesné hmotnosti, krevního tlaku, srdeční tepové frekvence a srdečního rytmu).
Zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin se léčí zvýšením dávky diuretika a dávka karvedilolu
se nemá zvyšovat do té doby, než je pacient stabilizován. Pokud se vyskytne bradykardie nebo dojde k
prodloužení AV přenosu, je třeba nejprve sledovat hladinu digoxinu. Příležitostně může být nezbytné
snížit dávku karvedilolu nebo dočasně přerušit léčbu úplně. Dokonce i v těchto případech lze často
úspěšně pokračovat v titraci dávky karvedilolu.

V průběhu titrace dávky se má pravidelně sledovat renální funkce, trombocyty a glukóza v případě
diabetu mellitu nezávislém na inzulínu (NIDDM) nebo diabetu mellitu na inzulínu závislém (IDDM).
Po vytitrování dávky lze frekvenci sledování snížit.

Pokud byl karvedilol vysazen po dobu delší než dvou týdnů, má se léčba opětovně zahajovat dávkou
3,125 mg dvakrát denně s postupným zvyšováním podle výše uvedených doporučení.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Dávkování je třeba stanovit pro každého pacienta jednotlivě, avšak podle farmakokinetických
parametrů neexistuje žádný důkaz o tom, že u pacientů s poruchou funkce ledvin je nezbytná úprava
dávky karvedilolu.

Pacienti se středně těžkou poruchou funkce jater
Stav pacienta může vyžadovat úpravu dávky.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost karvedilolu u dětí ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Není k dispozici
dostatek údajů o účinnosti a bezpečnosti karvedilolu.

Starší pacienti
Starší osoby mohou být vnímavější vůči účinkům karvedilolu a je nutné jejich pečlivější sledování.

Podobně jako u jiných beta-blokátorů, a zejména u pacientů se srdečním onemocněním, je třeba
vysazení léčby karvedilolem provádět postupně (viz bod 4.4).

Způsob podání

Tablety se mají užívat s přiměřeným množstvím tekutiny. Tablety se užívají nezávisle na jídle. Avšak
doporučuje se, aby pacienti se srdečním selháním užívali karvedilol s jídlem, aby se umožnilo
pomalejší vstřebávání a snížilo se tak riziko ortostatické hypotenze.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na karvedilol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
- Nestabilní/dekompenzované srdeční selhání.
- Srdeční selhání patřící do třídy IV klasifikace srdečního selhání NYHA vyžadující intravenózní
inotropní léčbu.
- Obstrukční choroba dýchacích cest.
- Bronchospasmus nebo astma v anamnéze.
- Klinicky významná dysfunkce jater.
- Atrioventrikulární (AV) blokáda srdce 2. nebo 3. stupně (pokud není trvale zaveden
kardiostimulátor).
- Závažná bradykardie (< 50 tepů/min).
- Sick sinus syndrom (včetně sinoatriálního bloku).
- Kardiogenní šok.
- Závažná hypotenze (systolický krevní tlak nižší než 85 mm Hg).
- Prinzmetalova angína.
- Neléčený feochromocytom.
- Metabolická acidóza.
- Závažné periferní arteriální cirkulační poruchy.
- Současná intravenózní léčba verapamilem nebo diltiazemem (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Chronické městnavé srdeční selhání: U pacientů s městnavým chronickým srdečním selháním, se
může při titraci dávky přípravku Coryol vyskytnout zhoršení srdečního selhání nebo retence tekutin.
Pokud se takové příznaky vyskytnou, je třeba zvýšit dávku diuretik a dávky přípravku Coryol se nesmí
dále zvyšovat, dokud není klinický stav stabilizován. Občas může být nutné snížit dávku přípravku
Coryol nebo ji ve vzácných případech dočasně vysadit. Tyto příhody nebrání následné úspěšné
vzestupné titraci dávky přípravku Coryol.

Coryol musí být užíván s opatrností v kombinaci s digitalisovými glykosidy, protože obě látky
zpomalují AV vedení (viz bod 4.5).

Renální funkce při městnavém srdečním selhání: Reverzibilní zhoršení renálních funkcí bylo
pozorováno při léčbě karvedilolem u pacientů s chronickým srdečním selháním při nízkém krevním
tlaku (systolický tlak < 100 mm Hg), ischemickou chorobou srdeční a difuzní vaskulární chorobou,
a/nebo poruchou funkce ledvin jako základním onemocněním. U pacientů s chronickým srdečním
selháním s těmito rizikovými faktory, je třeba monitorovat funkce ledvin během titrace dávky
přípravku Coryol a vysadit lék nebo snížit dávku pokud se objeví zhoršení selhání ledvin.

Dysfunkce levé komory po akutním infarktu myokardu: Před zahájením léčby karvedilolem musí být
pacienti s dysfunkcí levé komory po akutním infarktu myokardu hemodynamicky stabilní a mají
dostávat inhibitor ACE po dobu nejméně předcházejících 48 hodin a dávka ACE inhibitoru má být
stabilní po dobu nejméně předcházejících 24 hodin.

Chronická obstrukční plicní nemoc: Karvedilol má být u pacientů s chronickou obstrukční plicní
nemocí (CHOPN) s bronchospastickou složkou, kteří nedostávají perorální nebo inhalační léčbu,
užíván s opatrností a pouze pokud přínos léčby převýší potencionální riziko. U pacientů se sklonem
k bronchospasmu se může objevit dechová tíseň jako odpověď na možné zvýšení odporu v dýchacích
cestách. Pacienti musí být během zahajování léčby a titrace karvedilolu pečlivě monitorováni a pokud
se během léčby objeví příznaky bronchospasmu, musí se dávka karvedilolu snížit.

Diabetes: Při podávání přípravku Coryol je třeba věnovat péči pacientům s diabetem mellitem, protože
může být spojeno se zhoršením kontroly hladiny glukózy v krvi, nebo časné známky akutní
hypoglykémie mohou být maskovány nebo utlumeny. Obecně jsou u inzulín-dependentních pacientů
upřednostňovány alternativy k beta-blokátorům. Proto pokud je u diabetiků zahajována léčba
přípravkem Coryol nebo při titraci dávky, je vyžadováno pravidelné monitorování glukózy v krvi
a společně úprava hypoglykemické léčby (viz bod 4.5). Hladiny krevní glukosy musí být také pečlivě
monitorovány po delší době hladovění.

Periferní vaskulární choroba a Raynaudův syndrom: Coryol je nutné užívat s opatrností u pacientů
s periferní vaskulární chorobou (např. Raynaudův syndrom), protože beta-blokátory mohou urychlit
nebo zhoršit symptomy arteriální nedostatečnosti.

Thyreotoxikóza: Coryol může maskovat symptomy tyreotoxikózy.

Bradykardie: Coryol může vyvolat bradykardii. Jestliže se puls pacienta sníží na méně než 55 tepů za
minutu, je třeba snížit dávku přípravku Coryol.

Srdeční blokáda prvního stupně: Vzhledem k negativně dromotropnímu účinku má být karvedilol
podáván u pacientů se srdeční blokádou prvního stupně s opatrností.

Hypersenzitivita: Při podávání přípravku Coryol se má věnovat péče pacientům s anamnézou
závažných alergických reakcí a pacientům podstupujícím desenzibilizační terapii, neboť beta-
blokátory mohou zvyšovat citlivost vůči alergenům i závažnost hypersenzitivních reakcí.

Závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR)
Během léčby karvedilolem byly velmi vzácně hlášeny případy závažných kožních nežádoucích
účinků, jako je toxická epidermální nekrolýza (TEN) a Stevens-Johnsonův syndrom (SJS) (viz bod
4.8). Karvedilol je nutné u pacientů, u kterých se objeví závažné kožní nežádoucí účinky, které mohou
souviset s podáváním karvedilolu, trvale vysadit.

Psoriáza: U pacientů s anamnézou psoriázy v souvislosti s beta-blokátory je možné předepsat
přípravek Coryol jen po zvážení poměru rizika a prospěchu.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Bylo hlášeno mnoho důležitých farmakokinetických a farmakodynamických interakcí s dalšími léky
(např. digoxinem, cyklosporinem, rifampicinem, anestetiky, antiarytmiky; viz bod 4.5).

Současné užívání debrisochinu: Pacienti, o kterých je známo, že špatně metabolizují debrisochin, mají
být v průběhu zahájení léčby pečlivě sledováni.

Feochromocytom: U pacientů s feochromocytomem je třeba zahájit léčbu alfa-blokátorem před užitím
beta-blokátoru. Ačkoliv má karvedilol alfa i beta blokující aktivitu, není v tomto případě s použitím
karvedilolu žádná zkušenost. Je třeba být opatrný, pokud je přípravek Coryol podáván pacientům
s podezřením na feochromocytom.

Prinzmetalova angina pectoris: Látky s neselektivní beta-blokující aktivitou mohou u pacientů
s Prinzmetalovou anginou pectoris vyvolat bolest na hrudi. S použitím karvedilolu není u těchto
pacientů žádná zkušenost, ačkoli alfa-blokující aktivita přípravku Coryol může těmto příznakům
předejít. Při podání přípravku Coryol je třeba být opatrný u pacientů s podezřením na Prinzmetalovu
anginu pectoris.

Kontaktní čočky: Osoby, které nosí kontaktní čočky, mají být informovány o možném snížení tvorby
slz.

Syndrom z vysazení: Léčba karvedilolem nesmí být náhle přerušena, zvláště u pacientů s ischemickou
chorobou srdeční. Vysazení karvedilolu musí být postupné (v průběhu 2 týdnů).

Laktosa: Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Sacharosa: Tento léčivý přípravek obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí
nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce

Účinky karvedilolu na farmakokinetiku jiných léků

Karvedilol je substrátem i inhibitorem P-glykoproteinu. Proto biologická dostupnost léků
transportovaných P-glykoproteinem může být při současném podávání karvedilolu zvýšena. Kromě
toho může být biologická dostupnost karvedilolu změněna induktory nebo inhibitory P-glykoproteinu.

Inhibitory i induktory CYP2D6 a CYP2C9 mohou měnit systémový a/nebo presystémový
metabolismus karvedilolu stereoselektivně, což vede ke zvýšení nebo snížení plazmatických
koncentrací R a S-karvedilolu. Některé příklady pozorované u pacientů nebo u zdravých jedinců jsou
uvedeny níže, ale výčet není úplný.

Digoxin: V některých studiích u zdravých subjektů a u pacientů se srdečním selháním byla prokázána
zvýšená expozice digoxinu až o 20 %. U mužů byly pozorovány výrazně větší účinky než už žen. Při
zahájení, úpravě nebo přerušení léčby karvedilolem se proto doporučuje monitorování hladin digoxinu
(viz bod 4.4). Karvedilol nemá žádný vliv na digoxin podávaný intravenózně.

Cimetidin: Zvyšuje AUC asi o 30 %, ale nezpůsobuje změny Cmax.
Péči je třeba věnovat při současném užití inhibitorů oxidáz se smíšenou funkcí, např. cimetidin,
protože se sérové koncentrace mohou zvýšit.
Vzhledem k relativně malému vlivu cimetidinu na hladiny karvedilolu je však pravděpodobnost
klinicky významné interakce minimální.

Cyklosporin: Dvě studie provedené u pacientů po transplantaci ledvin a srdce, kteří užívali
cyklosporin perorálně, ukázaly zvýšení plazmatické koncentrace cyklosporinu po zahájení užívání
karvedilolu. Zdá se, že karvedilol zvyšuje expozici perorálnímu cyklosporinu o přibližně 10 až 20 %.
Pro udržení terapeutických hladin cyklosporinu byla potřeba redukce dávky cyklosporinu přibližně
o 10-20 %. Mechanismus této interakce není znám, ale může se na ní podílet inhibice intestinálního
glykoproteinu P karvedilolem. Vzhledem k široké interindividuální variabilitě hladin cyklosporinu je
doporučeno přísně kontrolovat koncentrace cyklosporinu po zahájení terapie karvedilolem a vhodně
upravit dávky cyklosporinu. V případě intravenózního podávání cyklosporinu není interakce
očekávána.

Účinky jiných léků na farmakokinetiku karvedilolu

Rifampicin: Ve studii u 12 zdravých subjektů bylo pozorováno snížení expozice karvedilolu o
přibližně 60 % při společném podávání s rifampicinem a snížení účinku karvedilolu na systolický
krevní tlak. Mechanismus této interakce není znám, ale může být způsoben indukcí intestinálního
glykoproteinu P rifampicinem. U pacientů léčených současně karvedilolem a rifampicinem je proto
třeba pečlivě monitorovat aktivitu blokády beta-adrenergních receptorů.

Amiodaron: Studie in vitro na lidských jaterních mikrozomech prokázaly, že amiodaron
a desethylamiodaron inhibují oxidaci R- a S-karvedilolu. Minimální koncentrace R- a S-karvedilolu
byly výrazně zvýšené (2,2násobně) u pacientů se srdečním selháním, kteří dostávali karvedilol
a amiodaron současně, ve srovnání s pacienty užívajícími karvedilol v monoterapii. Účinky na S-
karvedilol byly připisovány desethylamiodaronu, metabolitu amiodaronu, což je silný inhibitor
CYP2C9. U pacientů léčených kombinací karvedilolu a amiodaronu se doporučuje monitorování
aktivity blokády beta-adrenergních receptorů.

Fluoxetin a paroxetin: V randomizované zkřížené studii s 10 pacienty se srdečním selháním vedlo
současné podání fluoxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, ke stereoselektivní inhibici metabolismu
karvedilolu se 77% zvýšením průměrného AUC R(+) enantiomeru a nestatisticky významnému 35%
zvýšení AUC S(-) enantiomeru ve srovnání s placebovou skupinou. U nežádoucích účinků, krevního
tlaku a tepové frekvence však nebyl zaznamenán žádný rozdíl mezi léčenými skupinami. Účinek
jednotlivé dávky paroxetinu, silného inhibitoru CYP2D6, na farmakokinetiku karvedilolu byl
hodnocen u 12 zdravých subjektů po podání jedné perorální dávky. Navzdory významnému zvýšení
expozice R- a S-karvedilolu nebyly u těchto zdravých subjektů pozorovány žádné klinické účinky.

Farmakodynamické interakce

Inzulín a perorální antidiabetika: Látky s beta-blokujícími vlastnostmi mohou zvýšit účinek inzulínu
a perorálních antidiabetik na redukci cukru v krvi. Příznaky hypoglykemie mohou být maskovány
nebo utlumeny (zvláště tachykardie). U pacientů, kteří užívají inzulín nebo perorální antidiabetika se
proto doporučuje pravidelné monitorování glukosy v krvi.

Látky vychytávající katecholaminy: Pacienti, kteří užívají současně beta-blokátory a látky
vychytávající katecholaminy (např. reserpin a inhibitory monoaminooxidázy), mají být pečlivě
sledováni na příznaky hypotenze a/nebo závažné bradykardie.

Digoxin: Současné užívání beta-blokátorů a digoxinu může vést k aditivnímu prodloužení
atrioventrikulárního (AV) převodního času.

Non-dihydropyridinové blokátory kalciového kanálu nebo jiná antiarytmika: V kombinaci
s karvedilolem se může zvýšit riziko poruchy AV vedení (viz bod 4.4). Při současném podávání
karvedilolu s diltiazemem byly pozorovány izolované případy poruchy vedení vzruchu (vzácně
s hemodynamickou odezvou). Stejně jako u ostatních beta-blokátorů, pokud musí být karvedilol
podáván perorálně společně s non-dihydropyridinovými blokátory kalciových kanálů typu verapamilu
nebo diltiazemu, amiodaronem nebo jinými antiarytmiky, doporučuje se monitorování EKG
a krevního tlaku.
U pacientů, kteří užívali amiodaron byla krátce po zahájení léčby beta-blokátory hlášena bradykardie,
zástava srdce a ventrikulární fibrilace. Při současném intravenózním podání antiarytmik třídy Ia nebo
Ic je riziko srdečního selhání.

Klonidin: Současné podání klonidinu s látkami s beta-blokujícími vlastnostmi může potencovat účinky
na snížení krevního tlaku a srdečního rytmu. Když se ukončuje podávání současné léčby s látkami
s beta-blokujícími vlastnostmi a klonidinem, je třeba ukončit nejdříve podávání beta-blokátorů. Léčba
klonidinem může být ukončena o několik dnů později postupným snižováním dávky.

Antihypertenziva: Tak jako jiné látky s beta-blokující aktivitou, i karvedilol může potencovat účinek
jiných současně podávaných léků s antihypertenzním účinkem (např. antagonisté alfa1-receptorů) nebo
s hypotenzním účinkem, který je součástí jejich profilu nežádoucích účinků.

Anestetika: Pečlivou pozornost je třeba dbát během anestezie synergickému negativně inotropnímu
a hypertenznímu účinku karvedilolu a anestetik (viz bod 4.4).

Nesteroidní protizánětlivé léky, estrogeny a kortikosteroidy. Antihypertenzní účinek karvedilolu se
snižuje následkem retence vody a sodíku. Souběžné užívání nesteroidních protizánětlivých léků
(NSAID) a beta-adrenergních blokátorů může vést ke zvýšení krevního tlaku a poruše řízení krevního
tlaku.

Nitráty: Zvýšené hypotenzní účinky.

Ergotamin. Zvýšená vasokonstrikce.

Bronchodilatancia na bázi beta-agonistů: Nekardioselektivní beta-blokátory působí proti
bronchodilatačním účinkům bronchodilatancií na bázi beta-agonistů. Doporučuje se pečlivé sledování
pacientů.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Klinické zkušenosti s užíváním karvedilolu u těhotných žen nejsou dostupné.

Studie u zvířat jsou nedostatečné z pohledu vlivu na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod
a postnatální vývoj (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Karvedilol se smí užívat během těhotenství, jen pokud potenciální přínos převáží potenciální riziko.

Beta-blokátory snižují placentární perfúzi, což může vést k intrauterinní smrti plodu a nezralým
a předčasným porodům. Navíc může dojít k nežádoucím účinkům (zejména hypoglykémie
a bradykardie) u plodu a novorozence. Může být zvýšené riziko srdečních a plicních komplikací
u novorozenců v postnatálním období. Studie na zvířatech neprokázaly podstatný důkaz teratogenity
karvedilolu (viz také bod 5.3).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly, že se karvedilol a/nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka
potkanů. Vylučování karvedilolu do mateřského mléka u člověka nebylo prokázáno. Většina beta-
blokátorů, zejména lipofilní látky, však do mateřského mléka u člověka prochází, i když v různém
rozsahu. Proto se po podání karvedilolu kojení nedoporučuje.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie vlivu na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Schopnost řídit dopravní prostředky, obsluhovat stroje nebo práce bez pevné podpory může být
zhoršena vzhledem k individuálním reakcím (např. závrať, únava). To platí především na začátku
léčby, po zvýšení dávky nebo při změně léčby a ve spojení s alkoholem.

4.8 Nežádoucí účinky

Kategorie četností jsou následující:
- Velmi časté ( 1/10)
- Časté ( 1/100 až < 1/10)
- Méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
- Vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
- Velmi vzácné (< 1/10 000)
- Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Infekce a infestace
- Časté: Bronchitida, pneumonie, infekce horního dýchacího traktu, infekce močových cest

Poruchy krve a lymfatického systému
- Časté: Anemie
- Vzácné: Trombocytopenie
- Velmi vzácné: Leukopenie

Poruchy imunitního systému
- Velmi vzácné: Hypersenzitivita (alergická reakce)

Poruchy metabolismu a výživy
- Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti, hypercholesterolemie, porucha kontroly krevní glukosy
(hyperglykemie, hypoglykemie) u pacientů s preexistujícím diabetem

Psychiatrické poruchy
- Časté: Deprese, depresivní nálada
- Méně časté: Poruchy spánku

Poruchy nervového systému
- Velmi časté: Závrať, bolest hlavy
- Méně časté: Presynkopa, synkopa, parestezie

Poruchy oka
- Časté: Poruchy vidění, snížená tvorba slz (suché oko), podráždění oka

Srdeční poruchy
- Velmi časté: Srdeční selhání
- Časté: Bradykardie, otok (včetně generalizovaného, periferního a závislého otoku, otoku
genitálií a končetin), hypervolemie, retence tekutin
- Méně časté: Atrioventrikulární blokáda, angina pectoris

Cévní poruchy
- Velmi časté: Hypotenze
- Časté: Ortostatická hypotenze, poruchy periferní cirkulace (chladné končetiny, periferní
vaskulární choroba, projevy intermitentní klaudikace a Raynaudova syndromu), hypertenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
- Časté: Dyspnoe, plicní otok, astma u predisponovaných pacientů
- Vzácné: Nosní kongesce, příznaky podobné chřipce

Gastrointestinální poruchy
- Časté: Nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolest žaludku
- Méně časté: Zácpa
- Vzácné: Sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest
- Velmi vzácné: Zvýšení alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST)
a gamma-glutamyltransferázy (GGT)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
- Méně časté: Kožní reakce (např. alergický exantém, dermatitida, kopřivka, svědění, psoriatické
léze a léze typu lichen planus), alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
- Časté: Bolest končetin

Poruchy ledvin a močových cest
- Časté: Selhání ledvin a abnormality ve funkci ledvin u pacientů s difuzní vaskulární chorobou
a/nebo poruchou funkce ledvin jako základním onemocněním
- Vzácné: poruchy močení
- Velmi vzácné: Inkontinence moči u žen

Poruchy reprodukčního systému a prsu
- Méně časté: Erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
- Velmi časté: Astenie (únava)
- Časté: Edém, bolest

Popis vybraných nežádoucích účinků

Četnost nežádoucích účinků není závislá na dávce, s výjimkou závrati, poruchy zraku a bradykardie.
Závrať, synkopa, bolest hlavy a astenie jsou většinou mírné a většinou se vyskytují na začátku léčby.

U pacientů s městnavým srdečním selháním, se může při titraci dávky karvedilolu vyskytnout zhoršení
srdečního selhání nebo retence tekutin (viz bod 4.4).

Srdeční selhání bylo velmi často hlášený nežádoucí účinek u placeba (14,5 %) i u pacientů léčených
karvedilolem (15,4 %) u pacientů s poruchou funkce levé srdeční komory po akutním infarktu
myokardu.

Následující nežádoucí účinky byly zjištěny po uvedení karvedilolu na trh. Vzhledem k tomu, že tyto
účinky jsou hlášeny u skupiny pacientů nejisté velikosti, není vždy možné spolehlivě odhadnout jejich
četnost a/nebo stanovit příčinný vztah k expozici léku.

Beta-blokátory jako třída mohou způsobit manifestaci latentního diabetu mellitu, zhoršení
manifestovaného diabetu mellitu a inhibici regulace glukózy v krvi.

Závažné kožní nežádoucí účinky (toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom (viz
bod 4.4)).

Karvedilol může způsobit inkontinenci moči u žen, která po vysazení léčby odezní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy

V případě předávkování může dojít k závažné hypotenzi, bradykardii, srdečnímu selhání,
kardiogennímu šoku a srdeční zástavě. Mohou také vzniknout problémy s dechem, bronchospasmus,
zvracení, poruchy vědomí a generalizované záchvaty.

Léčba
Pacienty je třeba monitorovat s ohledem na výše zmíněné známky a příznaky a léčit je podle
nejlepšího posouzení ošetřujícího lékaře a v souladu se standardy péče o pacienty s předávkováním
beta-blokátory (např. atropin, transvenózní stimulace, glukagon, inhibitory fosfodiesterázy jako např.
amrinon nebo milrinon, beta-sympatomimetika).
Během prvních několika hodin po požití může být užitečný výplach žaludku nebo indukované
zvracení.

Při závažném předávkování, kdy je pacient v šoku, je třeba pokračovat v popsané podpůrné léčbě po
dostatečně dlouhou dobu, dokud není pacient stabilizován, protože může být očekáván prodloužený
poločas eliminace a redistribuce karvedilolu z hlubších kompartmentů. Délka trvání léčby s použitím
antidot závisí na závažnosti předávkování; podpůrná terapie musí pokračovat do stabilizace pacienta.

Karvedilol se vysokou měrou váže na bílkoviny, proto jej nelze odstranit dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Alfa- a beta-blokátory, ATC kód: C07AG02.

Mechanismus účinku
Karvedilol je vasodilatační neselektivní beta-blokátor, který snižuje periferní vaskulární odpor
selektivní alfa1-receptorovou blokádou a potlačuje systém renin-angiotensin neselektivní
beta-blokádou. Plazmatická reninová aktivita se snižuje a retence tekutin je vzácná. Některá z omezení
tradičních β-blokátorů se nezdají být společná pro některé vazodilatační β-blokátory, jako je
karvedilol.

Karvedilol nemá žádnou vlastní sympatomimetickou aktivitu (ISA). Podobně jako propranolol
vykazuje membránové stabilizační vlastnosti.

Karvedilol je racemickou směsí dvou stereoisomerů. Oba enantiomery mají alfa-adrenergický
blokující účinek v modelech na zvířatech. Neselektivní beta1- a beta2-adrenoreceptorová blokáda se
připisuje hlavně enantiomeru S(-).

Antioxidační vlastnosti karvedilolu a jeho metabolitů byly prokázány ve studiích na zvířatech in vitro
a in vivo a u řady typů lidských buněk in vitro.

Farmakodynamické účinky
U pacientů s hypertenzí není snížení krevního tlaku spojené se současným vzrůstem periferního
odporu, jak se pozoruje u čistých beta-blokátorů. Srdeční tepová frekvence se mírně snižuje. Tepový
objem zůstává nezměněný. Průtok krve ledvinou a renální funkce zůstávají normální, stejně tak jako
periferní průtok krve, takže chladné končetiny, které lze často pozorovat při použití beta-blokátorů, se
vyskytují zřídka. U přecitlivělých pacientů zvyšuje karvedilol koncentraci norepinefrinu v krevní
plazmě.

Při dlouhodobé léčbě pacientů s anginou pectoris měl karvedilol antiischemický účinek a vedl ke
zmírnění bolesti. Hemodynamické studie prokázaly, že karvedilol snižuje ventrikulární „pre-load“
a „after-load“. U pacientů s dysfunkcí levé komory nebo s městnavým srdečním selháním má
karvedilol příznivý účinek na hemodynamiku a na ejekční frakci a rozměry levé komory.

Karvedilol nemá žádný negativní vliv na profil sérových lipidů nebo elektrolyty. Poměr HDL
(lipoproteiny o vysoké hustotě) a LDL (lipoproteiny o nízké hustotě) zůstává normální.

Klinická účinnost

Porucha funkce ledvin
Několik otevřených studií ukázalo, že karvedilol je účinný lék u pacientů s renální hypertenzí. To
samé platí u pacientů s chronickým renálním selháním, pacientů na hemodialýze nebo u pacientů po
transplantaci ledvin. Karvedilol vede k postupnému snížení krevního tlaku v dialyzačních
i nedialyzačních dnech a hypotenzní účinek je srovnatelný s účinkem pozorovaným u pacientů
s normálními renálními funkcemi.

Na základě výsledků získaných ze srovnávacích studií u hemodialyzovaných pacientů bylo stanoveno,
že karvedilol je účinnější než blokátory kalciových kanálů a je i lépe tolerovaný.

Karvedilol snižuje morbiditu i mortalitu u dialyzovaných pacientů s dilatační kardiomyopatií.
Metaanalýza placebem kontrolovaných klinických studií zahrnující velký počet pacientů (> 4 000)
s lehkým až středně těžkým chronickým onemocněním ledvin potvrdila, že léčba karvedilolem
u pacientů s dysfunkcí levé komory srdeční se symptomatickým srdečním selháním i bez něj snižuje
výskyt všech případů mortality i souvisejících příhod srdečního selhání.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání 25mg tobolky zdravým subjektům se karvedilol rychle vstřebával s maximální
plazmatickou koncentrací Cmax 21 mg/l, které dosahoval přibližně za 1,5 hodiny (tmax). Hodnoty Cmax
jsou přímo úměrné dávce. Po perorálním podání prochází karvedilol výrazným metabolismem prvního
průchodu, který vede k přibližně 25% biologické dostupnosti u zdravých mužů. Karvedilol je racemát
a zdá se, že S-(-)-enantiomer je metabolizován rychleji než R-(+)-enantiomer, S-(-)-enantiomer
vykazuje absolutní perorální biologickou dostupnost 15 % ve srovnání s 31 % u R-(+)-enantiomeru.
Maximální plazmatické koncentrace R-karvedilolu jsou přibližně dvojnásobné ve srovnání s S-
karvedilolem.
Studie in vitro prokázaly, že karvedilol je substrátem efluxního transportéru glykoproteinu P. Role
glykoproteinu P v dispozici karvedilolu byla prokázána rovněž in vivo u zdravých dobrovolníků.
U pacientů s pomalou hydroxylací debrisochinu se koncentrace karvedilolu v plazmě zvyšují 2x až 3x
ve srovnání s rychlými metabolizátory debrisochinu.
Potrava neovlivňuje biologickou dostupnost, retenční čas ani maximální sérovou koncentraci, avšak
čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace se prodlouží.

Distribuce
Karvedilol je vysoce lipofilní látka, která se z přibližně 95 % váže na plazmatické bílkoviny.
Distribuční objem se pohybuje mezi 1,5 a 2 l/kg a vzrůstá u pacientů s cirhózou jater.

Biotransformace
Karvedilol je u člověka v játrech rozsáhle metabolizován pomocí oxidace a konjugace na řadu různých
metabolitů, které jsou vylučovány hlavně žlučí. Farmakokinetické studie u člověka ukázaly, že
oxidativní metabolismus karvedilolu je stereoselektivní. Výsledky studie in vitro ukazují, že na
oxidaci a hydroxylaci se mohou podílet různé izoenzymy cytochromu P450, a to CYP2D6, CYP3A4,
CYP2E1, CYP2C9 a CYP1A2.
Studie se zdravými dobrovolníky i pacienty ukázaly, že R-enantiomer je převážně metabolizován
pomocí CYP2D6, zatímco S-enantiomer je metabolizován hlavně CYP2D6 a CYP2C9.

Genetický polymorfismus
Výsledky klinických farmakokinetických studií u člověka prokázaly, že CYP2D6 hraje hlavní roli
v metabolismu R- a S-karvedilolu. V důsledku toho dochází ke zvýšení plazmatických koncentrací R-
a S-karvedilolu u pomalých metabolizátorů CYP2D6. Důležitost genotypu CYP2D6 ve
farmakokinetice R- a S-karvedilolu byla potvrzena v populačních farmakokinetických studiích,
zatímco jiné studie toto pozorování nepotvrdily. Z toho bylo vyvozeno, že genetický polymorfismus
CYP2D6 může mít omezený klinický význam.

Eliminace
Po jednorázovém perorálním podání 50 mg karvedilolu se přibližně 60 % látky vyloučí do žluče
a odchází stolicí ve formě metabolitů v průběhu 11 dnů. Po jednorázové perorální dávce se pouze asi
16 % vyloučí do moči ve formě karvedilolu nebo jeho metabolitů. Močí se v nezměněné formě
vyloučí méně než 2 % podané látky. Po intravenózní infuzi 12,5 mg zdravým dobrovolníkům dosahuje
plazmatická clearance karvedilolu přibližně 600 ml/min a eliminační poločas okolo 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 50mg tobolky pozorovaný u stejných jedinců byl 6,5 hodiny, což odpovídá
poločasu absorpce z tobolky. Po perorálním podání je celková tělesná clearance S-karvedilolu
přibližně dvojnásobná než R-karvedilolu.

Vlastnosti projevující se u pacientů

Starší pacienti
Farmakokinetika karvedilolu je ovlivněna věkem pacienta; plazmatické hladiny karvedilolu jsou
zhruba o 50 % vyšší u starších osob ve srovnání s mladšími.

Děti
Hodnocení u pediatrických pacientů ukázalo, že clearance upravená podle tělesné hmotnosti je
výrazně vyšší u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými.

Porucha funkce jater
Ve studii na pacientech s jaterní cirhózou byla zjištěna biologická dostupnost karvedilolu čtyřikrát
vyšší, maximální hladina v krevní plazmě pětkrát vyšší a distribuční objem třikrát vyšší než
u zdravých osob.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k tomu, že je karvedilol primárně vylučován stolicí, významná akumulace u pacientů
s poruchou funkce ledvin není pravděpodobná.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie na potkanech a myších nevykazovaly žádný karcinogenní potenciál karvedilolu při dávkách
75 mg/kg a 200 mg/kg (38násobek až 100násobek maximální denní dávky v humánním použití).

Karvedilol nevykazoval žádný mutagenní potenciál ve studiích prováděných na savcích ani u dalších
živočichů in vitro nebo in vivo.

Při podání vysokých dávek karvedilolu gravidním krysám ( 200 mg/kg = 100násobek maximální
denní dávky v humánním použití) byly pozorovány nežádoucí účinky na graviditu a fertilitu. Fyzický
růst a vývoj plodu byl zpožděn při dávkách  60 mg/kg ( 30násobek maximální denní dávky
v humánním použití). Embryotoxicita (zvýšená mortalita po implantaci embrya) se vyskytla, avšak
nedošlo k žádným deformacím u krys nebo králíků při dávkách 200 mg/kg respektive 75 mg/kg
(38násobek až 100násobek maximální denní dávky při humánním použití).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sacharosa
Monohydrát laktosy
Povidon KKoloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

HDPE lahvička s PP uzávěrem: Uchovávejte v původním obalu.
Blistr (OPA/Al/PVC fólie – hliníková fólie): Uchovávejte v původním obalu.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (laminovaný OPA/Al/PVC fólie – hliníková fólie) obsahující 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, a 100 tablet.
HDPE lahvička (PP uzávěr a vysoušecí vložka z PE naplněná silikagelem) obsahující 100 a 250 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Coryol 3,125mg : 77/047/05-C
Coryol 6,25mg : 77/015/04-C
Coryol 12,5mg : 77/016/04-C
Coryol 25mg : 77/017/04-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Coryol 3,125 mg: 23. 2. 2005/26. 8. Coryol 6,25 mg: 21. 1. 2004/26. 8. Coryol 12,5 mg: 21. 1. 2004/26. 8. Coryol 25 mg: 21. 1. 2004/26. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

29. 4.