Berodual n Bezpečnost (v těhotenství)

Toxicita po jedné dávce
Studie toxicity po podání jednotlivé dávky kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-bromidu
v poměru 1/2,5 (ipratropium-bromid/fenoterol-bromid) u myší a potkanů po perorálním, nitrožilním a
inhalačním podání zjistily nízkou úroveň akutní toxicity. Ve srovnání s individuálními komponentami
byly hodnoty LD50 pro kombinaci určovány více komponentou ipratropium-bromid než
fenoterol-hydrobromid, a to bez jakýchkoliv známek potenciace.

Toxicita po opakované dávce
Studie toxicity s opakovaným podáváním kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu
byly provedeny u potkanů (perorální, inhalační) a psů (nitrožilní, inhalační) s délkou trvání až
13 týdnů. Byly pozorovány jen menší toxické účinky při koncentracích až několik setkrát vyšších, než
jaké jsou doporučovány u člověka. Byly pozorovány jizvy v myokardu levé komory pouze u jediného
zvířete ze skupiny s nejvyšší dávkou (84 mcg/kg/den) při čtyřtýdenní nitrožilní studii u psů. 13týdenní
perorální studie u potkanů a 13týdenní inhalační studie u psů neprokázaly žádné toxikologické změny
přesahující ty, které odpovídaly individuálním léčivým látkám.

Nedošlo k žádným známkám potenciace u kombinace ve srovnání s individuálními komponentami.
Všechny pozorované nežádoucí účinky jsou u fenoterol-hydrobromidu a ipratropium-bromidu dobře
známy.

Reprodukční toxicita
Po inhalačním podání kombinace ipratropium-bromidu a fenoterol-hydrobromidu se u potkanů a
králíků neobjevily žádné teratogenní účinky. Žádné teratogenní efekty nebyly pozorovány také po
ipratropium-bromidu a po inhalačním podání fenoterol-hydrobromidu. Po perorálním podávání při
dávkách > 25 mg/kg/den (u králíků) a > 38,5 mg/kg/ den (u myší) vedl fenoterol-hydrobromid ke
zvýšení frekvence malformací.

Pozorované malformace jsou považovány za účinek celé třídy beta-agonistů. Fertilita nebyla narušena
u potkanů v perorálních dávkách až do 90 mg/kg/den ipratropium-bromidu, a do 40 mg/kg/den
fenoterol-hydrobromidu.

Genotoxicita
Studie genotoxicity pro kombinaci nebyly provedeny. In vitro a in vivo testy nezjistily mutagenní
potenciál ani u fenoterol-hydrobromidu ani u ipratropium-bromidu.

Kancerogenita
Studie kancerogenity pro kombinaci nebyly provedeny. Nebyly prokázány žádné tumorigenní nebo
kancerogenní účinky v dlouhodobých studiích u psů a potkanů nebo ve studiích kancerogenity
u myší a potkanů s ipratropium-bromidem. U fenoterol-hydrobromidu byly provedeny studie
kancerogenity po perorálním (u myší 18 měsíců, u potkanů 24 měsíců) a inhalačním podání
(u potkanů 24 měsíců). V perorálních dávkách 25 mg/kg/den byl pozorován u myší zvýšený výskyt
děložních leiomyomů s proměnlivou mitotickou aktivitou a u potkanů mesovariální leiomyomy.
Tyto nálezy jsou známé jako účinky, jejichž příčinou je místní působení beta-adrenergních přípravků
na buňky hladké svaloviny dělohy myší a potkanů. Při zvážení současné úrovně výzkumu nelze tyto
výsledky aplikovat na člověka. Veškeré jiné zjištěné nádory byly považovány za běžné druhy
nádorů, které se spontánně objevují u použitých kmenů zvířat a nevykazovaly biologicky významně
zvýšený výskyt vyplývající z léčby fenoterol-hydrobromidem.