TUBANIS - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tubanis 2 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje dienogestum 2 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 54,3 mg laktosy (jako monohydrát laktosy).
Jedna tableta obsahuje 0,2 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „2“ na jedné straně o přibližném půměru
6,1 mm a tloušťce 2,7 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba endometriózy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Způsob podání:

Perorální podání.

Dávkování:

Dávkování přípravku Tubanis je jedna tableta denně bez přerušení, užívaná nejlépe ve stejnou denní
dobu, v případě potřeby se zapíjí vodou. Tabletu lze užít s jídlem nebo bez jídla.

Tablety se musí užívat nepřetržitě bez ohledu na vaginální krvácení. Po spotřebování jednoho balení se
bez přerušení pokračuje dalším balením.

S léčbou delší než 15 měsíců u pacientek s endometriózou přípravkem Tubanis nejsou zkušenosti.

Léčbu je možné zahájit v kterýkoli den menstruačního cyklu.

Před zahájením užívání přípravku Tubanis je nutno ukončit užívání hormonální antikoncepce. Pokud je
antikoncepce požadována, musí být použity nehormonální metody (například bariérová metoda).

Stránka 2 z

Postup při vynechání tablet:
V případě vynechání tablet přípravku Tubanis, zvracení a/nebo průjmu (nastane-li v době během 3-hodin po užití tablety) se jeho účinnost může snížit. V případě vynechání jedné nebo více tablet má žena
užít pouze jednu tabletu, a to jakmile si vzpomene, a poté má pokračovat v užívání další den v obvyklou
dobu. Tableta, která se z důvodu zvracení nebo průjmu nevstřebala, se má nahradit jednou tabletou.

Další informace platné pro zvláštníy pacientek

Pediatrická populace:

Přípravek Tubanis není indikován u dívek před první menstruací. Bezpečnost a účinnost přípravku
Tubanis byly hodnoceny u dospívajících (v nekontrolované klinické studii po dobu 12 měsíců u
111 dospívajících dívek (12 až <18 let)) s klinickým podezřením na endometriózu nebo s již potvrzenou
endometriózou (viz body 4.4 a 5.1).

Starší pacienti

K podávání přípravku Tubanis u starších pacientů není žádná relevantní indikace.

Pacienti s poruchou funkce jater:

Přípravek Tubanis je u pacientek se stávajícím nebo v minulosti prodělaným závažným onemocněním
jater kontraindikován (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin:

Údaje naznačující potřebu úpravy dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin neexistují.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Tubanis se nesmí užívatpři výskytu některého z níže uvedených stavů, které jsou částečně
odvozeny z informací získaných s jinými přípravky obsahujícími pouze gestagen. Pokud se některý stav
objeví během užívání přípravku Tubanis, léčba musí být okamžitě přerušena.
• aktivní venózní tromboembolická choroba
• arteriální a kardiovaskulární onemocnění, prodělané nebo stávající (např. infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda, ischemická choroba srdeční)
• diabetes mellitus s cévním postižením
• výskyt nebo anamnéza závažného onemocnění jater, dokud se hodnoty funkce jater nevrátí do
normálních hodnot
• výskyt nebo anamnéza tumorů jater (benigních nebo maligních)
• prokázané nebo suspektní malignity dependentní na pohlavních hormonech
• nediagnostikované vaginální krvácení
• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jelikož je Tubanis přípravek obsahující pouze gestagen, lze předpokládat, že zvláštní upozornění a
opatření pro použití gestagenních přípravků jsou rovněž platná pro užívání přípravku Tubanis, ačkoli ne
všechna upozornění a opatření jsou podložena odpovídajícími nálezy z klinických studií s dienogestem.
Jestliže se vyskytne nebo zhorší některý z níže jmenovaných stavů/rizikových faktorů, musí se před
zahájením nebo pokračováním v léčbě s přípravkem Tubanis provést individuální analýza rizik a
přínosů.

Stránka 3 z

• Závažné děložní krvácení

Děložní krvácení, například u žen majících děložní adenomyomatózu nebo děložní leiomyomy, může
být při užívání přípravku Tubanis zesíleno. Jestliže je krvácení závažné a přetrvává po delší dobu, může
vést ke vzniku anémie (v některých případech závažné). V případě vzniku anémie je nutno zvážit
přerušení léčby přípravkem Tubanis.

• Změny menstruačního krvácení

Většina pacientek léčených přípravkem Tubanis zaznamená změny ve svém menstruačním krvácení (viz
bod 4.8).

• Oběhové poruchy

V epidemiologických studiích není mnoho důkazů o souvislosti mezi užíváním gestagenních přípravků
a zvýšeným rizikem infarktu myokardu nebo mozkových tromboembolických příhod. Riziko
kardiovaskulárních a mozkových příhod spíše souvisí se zvyšujícím se věkem, hypertenzí a kouřením.
U žen s hypertenzí se může riziko cévní mozkové příhody užíváním přípravků obsahujících pouze
gestagen mírně zvýšit.

Ačkoli nejde o statisticky významné údaje, některé studie naznačují, že existuje souvislost mezi mírně
zvýšeným rizikem venózního tromboembolismu (hluboká žilní trombóza, plicní embolie) a užíváním
přípravků obsahujících pouze gestagen. Obecně známé rizikové faktory venózního tromboembolismu
(VTE) zahrnují pozitivní osobní nebo rodinnou anamnézu (VTE u sourozence nebo rodiče v relativně
mladém věku), věk, obezitu, dlouhodobou imobilizaci, velký chirurgický výkon nebo vážný úraz. V
případě dlouhodobé imobilizace se doporučuje léčbu přípravkem Tubanis přerušit (jedná-li se o
plánovanou operaci alespoň čtyři týdny předem) a užívání znovu zahájit až dva týdny po kompletní
remobilizaci.

Se zvýšeným rizikem tromboembolismu je také třeba počítat v puerperálním období.

Léčbu je třeba okamžitě ukončit, vyskytnou-li se symptomy nebo podezření na arteriální nebo venózní
trombotickou příhodu.

• Tumory

Metaanalýza 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají perorální kontraceptiva, zejména pak u těch, které
užívají estrogen-gestagenní přípravky. Toto zvýšené riziko postupně klesá během 10 let po ukončení
užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je u žen do let vzácný, zvýšení počtu diagnostikovaných případů u současných a dřívějších uživatelek
kombinovaných perorálních kontraceptiv je ve srovnání s celkovým rizikem výskytu karcinomu prsu
malé. Riziko vzniku karcinomu prsu diagnostikované u uživatelek pouze gestagenních přípravků je
pravděpodobně podobné riziku spojovanému s užíváním kombinovaných perorálních kontraceptiv. U
čistě gestagenních přípravků je však důkaz založen na mnohem menší populaci uživatelek, a je tedy
méně přesvědčivý než u kombinovaných perorálních kontraceptiv. Tyto studie důkaz o příčinném
vztahu nepřinášejí. Zjištěný trend zvýšení rizika může být způsoben časnější diagnostikou karcinomu u
uživatelek perorální kontraceptiva, biologickými účinky perorálního kontraceptiva či kombinací obou
faktorů. Karcinom prsu diagnostikovaný u uživatelek perorálních kontraceptiv bývá klinicky méně
pokročilý než karcinom u žen, které perorální kontraceptiva nikdy neužívaly.

Ve vzácných případech byly u uživatelek hormonálních látek, jako je látka obsažená v přípravku
Tubanis, diagnostikovány benigní, a ještě vzácněji maligní jaterní tumory. V ojedinělých případech
vedly tyto tumory k život ohrožujícímu nitrobřišnímu krvácení. Objeví-li se silná bolest v nadbřišku,
Stránka 4 z zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající přípravek Tubanis, je třeba v
diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost tumoru jater.

• Osteoporóza

Změny kostní minerální denzity (BMD)
Používání dienogestu u dospívajících (12 až <18 let) po dobu 12 měsíců bylo spojeno s poklesem kostní
minerální denzity (BMD) v bederní páteři (L2 - L4). Průměrná hodnota relativní změny základní
hodnoty BMD na hodnoty na konci léčby byla -1,2 % s rozmezím mezi
-6 a 5 % (95% interval spolehlivosti: -1,70 % a -0,78 %, n=103). Opakované měření po 6 měsících od
ukončení léčby ve skupině se sníženou BMD ukázalo tendenci k uzdravení. (Průměrná hodnota relativní
změny základní hodnoty: -2,3% na konci léčby a -0,6% 6 měsíců po ukončení léčby s rozmezím mezi -
9% a 6% (95% interval spolehlivosti: -1,20% a 0,06, n=60).
Ztrátu BMD je zvláště nutno sledovat v období dospívání a časné dospělosti, což je kritické období růstu
kostí. Není známo, zda pokles BMD v této populaci bude v pozdějším životě redukovat nejvyšší kostní
hmotu a zvyšovat riziko fraktur (viz body 4.2 a 5.1).

U pacientek se zvýšeným rizikem osteoporózy se musí před zahájením léčby přípravkem Tubanis
provést pečlivé zhodnocení přínosů a rizik, jelikož hodnoty endogenního estrogenu jsou během léčby
přípravkem Tubanis středně snížené (viz bod 5.1).

Pro zdravé kosti žen každého věku je důležitý přiměřený příjem kalcia a vitaminu D ze stravy nebo z
doplňků stravy.

• Jiná onemocnění

Pacientky, které mají v anamnéze depresi, musí být pečlivě sledovány, a v případě, že se deprese objeví
v závažném stupni, má být léčba přerušena.

Dienogest krevní tlak u žen s normálním tlakem obvykle neovlivňuje. Jestliže se však během léčby
přípravkem Tubanis vyvine trvalá, klinicky významná hypertenze, doporučuje se užívání Tubanis
přerušit a hypertenzi léčit.
Rekurence cholestatického ikteru a/nebo svědění, které se poprvé objevily v těhotenství nebo při
dřívějším užívání pohlavních steroidů, vyžaduje přerušení léčby přípravkem Tubanis.

Dienogest může mít mírný vliv na periferní rezistenci na inzulin a na glukózovou toleranci. Diabetičky,
zejména ženy s těhotenským diabetem mellitem v anamnéze, musí být po dobu užívání přípravku
Tubanis pečlivě sledovány.

Občas se může vyskytnout chloasma, zvláště u žen s anamnézou chloasma gravidarum. Ženy se sklony
k chloazmatu se mají během užívání přípravku Tubanis vyhýbat expozici slunečnímu a ultrafialovému
záření.

U těhotenství, která se vyskytnou u uživatelek monokomponentních gestagenních přípravků užívaných
jako kontracepce, je v porovnání s těhotenstvími uživatelek kombinovaných perorálních kontraceptiv
vyšší pravděpodobnost, že budou extrauterinní. U žen s extrauterinním těhotenstvím nebo s poruchou
funkce vejcovodu v anamnéze je třeba rozhodnutí o užívání Tubanis učinit až po pečlivém zvážení
přínosů oproti možným rizikům.

Během užívání přípravku Tubanis se mohou vyskytnout perzistentní ovariální folikuly (často nazývané
jako funkční ovariální cysty). Většina těchto folikulů je asymptomatická, některé však mohou být
doprovázeny bolestmi v pánevní oblasti.

• Laktosa

Stránka 5 z Jedna tableta přípravku Tubanis obsahuje 54,3 mg laktosy (ve formě monohydrátu laktosy). Pacientky
se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsobcí
glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat.

• Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená ,že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: k identifikaci možných interakcí je nutno se seznámit se souhrny údajů o přípravku souběžně
podávaných přípravků.

• Vliv jiných léčivých přípravků na přípravek Tubanis

Gestageny, včetně dienogestu, jsou metabolizovány převážně systémem cytochromu P450 3A(CYP3A4) nacházejícího se ve sliznici tenkého střeva a v játrech. Proto mohou induktory nebo
inhibitory CYP3A4 ovlivnit metabolizmus gestagennů.

Zvýšená clearance pohlavních hormonů způsobená indukcí enzymu může snižovat léčivý účinek
přípravku Tubanis a může mít za následek nepříznivé účinky, např. změny v děložním krvácení.

Snížená clearance pohlavních hormonů způsobená inhibicí enzymu může zvyšovat expozici dienogestu,
což může vést k nežádoucím účinkům.

- Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snížená účinnost enzymovou indukcí), např.:
fenytoin, barbituráty, primidon, karbamazepin, rifampicin a pravděpodobně také oxkarbazepin,
topiramát, felbamát, griseofulvin a přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum
perforatum).

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymů je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po ukončení léčby takovým lékem může enzymová indukce
přetrvávat po dobu okolo 4 týdnů.

Vliv rifampicinu, což je induktor CYP 3A4, byl studován u zdravých žen po menopauze. Současné
podávání rifampicinu a estradiol-valerátu/dienogestu v tabletách vedlo k výraznému poklesu
koncentrace v ustáleném stavu a systémové expozice dienogestu a estradiolu. Systémová expozice
dienogestu a estradiolu v rovnovážném stavu měřená hodnotami AUC0-24 h byla snížena na 83, resp. %.

- Látky s různými účinky na clearance pohlavních hormonů:

Při současném podávání s pohlavními hormony mohou mnohé kombinace inhibitorů proteázy HIV a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s inhibitory HCV, zvyšovat nebo
snižovat plasmatickou koncentraci gestagenu. Účinek těchto změn může být v některých případech
klinicky významný.

- Látky snižující clearance pohlavních hormonů (enzymové inhibitory)

Dienogest je substrátem cytochromu P450 (CYP) 3A4.

Klinická relevance potenciálních interakcí s inhibitory enzymů zůstává neznámá.
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může plasmatické koncentrace dienogestu zvýšit.

Stránka 6 z Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 ketokonazolem mělo za následek 2,9krát zvýšenou
AUC0-24 h dienogestu v rovnovážném stavu. Současné podávání se středně silným inhibitorem CYP3Aerythromycinem zvýšilo AUC 0-24 h dienogestu v rovnovážném stavu 1,6krát.

• Vliv přípravku Tubanis na jiné léčivé přípravky

Na základě výsledků studií inhibice in vitro lze konstatovat, že klinicky významná interakce dienogestu
s enzymy cytochromu P450 zprostředkovávajícími metabolizaci jiných léčivých přípravků je
nepravděpodobná.

• Interakce s jídlem

Standardizované jídlo s vysokým obsahem tuků biologickou dostupnost přípravku Tubanis
neovlivňovalo.

• Laboratorní testy

Užívání gestagenů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně biochemických
parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plasmatických hladin proteinů
(nosičů) (např. transkortinu (corticosteroid binding globulin - CBG) a lipidových/lipoproteinových
frakcí), parametrů metabolismu cukrů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny obvykle zůstávají v
rozmezí normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání dienogestu těhotným ženám jsou omezené.

Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3).

Přípravek Tubanis nesmí být podáván těhotným ženám, jelikož během těhotenství není nutno
endometriózu léčit.

Kojení

Léčba přípravkem Tubanis se během kojení nedoporučuje.

Není známo, zda se dienogest vylučuje do mateřského mléka. Údaje u zvířat prokázaly, že se dienogest
vylučuje do mléka u potkanů.

Je nutno učinit rozhodnutí, zda přerušit kojení nebo upustit od léčby přípravkem Tubanis, přičemž se
vezme v potaz přínos kojení pro dítě a přínos terapie pro ženu.

Fertilita

Z dostupných údajů je zřejmé, že ovulace je během léčby přípravkem Tubanis u většiny pacientek
potlačena. Přípravek Tubanis však není kontraceptivum.

Jestliže je antikoncepce vyžadována, musí se zvolit některá z nehormonálních metod (viz bod 4.2).

Jak ukazují dostupné údaje, menstruační cyklus se navrátí k normálu během 2 měsíců po ukončení léčby
přípravkem Tubanis.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Stránka 7 z Přípravek Tubanis nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Výskyt nežádoucích účinků je častější během prvních měsíců po zahájení léčby přípravkem Tubanis a
s pokračující léčbou klesá. Může dojít ke změnám děložního krvácení, jako jsou špinění, nepravidelné
krvácení nebo amenorea. U uživatelek přípravku Tubanis byly hlášeny následující nežádoucí účinky.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě přípravkem Tubanis jsou bolesti hlavy (9,0 %),
diskomfort v oblasti prsů (5,4 %), depresivní nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).

Většina pacientek léčených přípravkem Tubanis dále zaznamenala změny v menstruačním krvácení.
Změny menstruačního krvácení byly systematicky vyhodnocovány na základě deníků pacientek a byly
analyzovány pomocí metody WHO referenční periody 90 dnů. Během prvních 90 dnů léčby
dieniógestem v dávce 2 mg byly pozorovány následující změny v krvácení (n=290; 100 %): amenorea
(1,7 %), málo časté krvácení (27,2 %), časté krvácení (13,4 %), nepravidelné krvácení (35,2 %),
prodloužené krvácení (38,3 %), normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (19,7 %).
Během čtvrté referenční periody byly pozorovány následující změny v krvácení (n=149; 100 %):
amenorea (28,2 %), málo časté krvácení (24,2 %), časté krvácení (2,7 %), nepravidelné krvácení (21,%), prodloužené krvácení (4,0 %), normální krvácení, tj. žádná z předcházejících kategorií (22,8 %).
Změny v menstruačním krvácení byly pacientkami hlášeny jako nežádoucí účinky (viz tabulka
nežádoucích účinků) pouze příležitostně.

Frekvence nežádoucích účinků dle tříd orgánových systémů MedDRA hlášených u přípravku Tubanis
jsou shrnuty v tabulce uvedené dále. V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle
klesající frekvence. Frekvence jsou definovány jako časté (≥1/100 až <1/10) a méně časté (≥1/1000 až
<1/100). Tyto frekvence vycházejí ze sdružených údajů ze čtyř klinických studií zahrnujících pacientek (100 %).

Tabulka 1 Tabulka nežádoucích účinků, klinická hodnocení fáze III, N =
Třída orgánových systémů Časté Méně časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
anémie
Poruchy metabolism a výživy zvýšení tělesné hmotnosti snížení tělesné hmotnosti
zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy depresivní nálada
poruchy spánku
nervozita
ztráta libida
změna nálady
úzkost
deprese
změny nálady
Poruchy nervového systému bolest hlavy migréna Nestabilita autonomního nervového
systému
poruchy pozornosti
Poruchy oka suché oči
Poruchy ucha a labyrintu tinitus
Srdeční poruchy nespecifická porucha oběhového
systému
palpitace
Cévní poruchy hypotenze
Stránka 8 z Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
dyspnoe
Gastrointestinální poruchy nauzea
bolest břicha
flatulence
abdominální distenze
zvracení
průjem
zácpa
abdominální diskomfort zánět GIT
gingivitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně akné
alopecie
suchá kůže
hyperhidróza
svědění
hirsutismus
onychoklaze
lupy
dermatitida
abnormální růst ochlupení
fotosenzitivní reakce
porucha pigmentace
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest v zádech bolest kostí
svalové spasmy
bolesi v končetinách
pocit tíhy končetin
Poruchy ledvin a močových cest infekce močových cest
Poruchy reprodukčního systému
a prsu
diskomfort v oblasti prsů
ovariální cysta
návaly horka
děložní/vaginální krvácení včetně
špinění
vaginální kandidóza
suchost vulvy a vaginy
výtok z genitálií
bolest v pánevní oblasti
atrofická vulvovaginitida
rezistence v prsu
fibrocystóza prsu
indurace v prsu
Celkové poruchy a reakce v místě
podání
astenické stavy
podrážděnost
edém

Pokles minerální denzity kostí
V nekontrolované klinické studii se 111 dospívajícími dívkami (12 až <18 let), které byly léčeny
dienogestem, bylo u 103 z nich provedeno měření minerální kostní denzity. Přibližně u 72 % těchto
účastnic studie se po 12 měsících užívání objevil pokles BMD bederní páteře (L2 –L4) (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stránka 9 z Studie akutní toxicity prováděné s dienogestem žádné riziko akutních nežádoucích účinků v případě
neúmyslného příjmu vícenásobné denní terapeutické dávky nenaznačují. Specifické antidotum
neexistuje. Denní příjem 20 až 30 mg dienogestu (10 až 15krát vyšší dávka než je obsažena v přípravku
Tubanis) po dobu 24 týdnů užívání byl velmi dobře snášen.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: progestiny;
ATC kód: G03DB08

Dienogest je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která je
asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteron-acetátu. Dienogest se váže na
progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory své nízké afinitě
k progesteronovému receptoru má dienogest in vivo silný gestagenní účinek. Dienogest nemá in vivo
žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky.

Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický
účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede
dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje počáteční
decidualizaci endometriální tkáně následovanou atrofií endometriotických lézí.

Údaje o účinnosti:

Vyšší účinnost dienogestu oproti placebu byla prokázána v 3měsíční studii zahrnující 198 pacientek s
endometriózou. Bolesti v oblasti pánve spojované s endometriózou byly hodnoceny pomocí vizuální
analogové stupnice (0-100 mm). Po 3 měsících léčby dienogestem byl oproti placebu prokázán
statisticky významný rozdíl (Δ = 12,3 mm; 95% interval spolehlivosti: 6,4 - 18,1; p<0,0001) a klinicky
významné snížení bolestí v porovnání s počáteční hodnotou (průměrná hodnota snížení = 27,4 mm ±
22,9).

Po 3 měsících léčby bylo dosaženo snížení bolestí v oblasti pánve spojovaných s endometriózou o 50 %
nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 37,3 % pacientek
užívajících dienogest (placebo: 19,8 %); snížení bolestí v oblasti pánve spojovaných s endometriózou o
75 % nebo více bez relevantního zvýšení současně podávané analgetické medikace u 18,6 % pacientek
užívajících dienogest (placebo: 7,3 %).

Otevřená prodloužená studie k této placebem kontrolované studii naznačila pokračující zlepšení bolestí
v oblasti pánve spojovaných s endometriózou po dobu léčby v trvání až 15 měsíců.

Výsledky kontrolované placebem byly podpořeny výsledky, které byly získány v 6měsíční aktivním
komparátorem kontrolované studii oproti agonistům GnRH, která zahrnovala 252 pacientek
s endometriózou.

Tři studie zahrnující celkem 252 pacientek užívajících denní dávku 2 mg dienogestu prokázaly po
měsících léčby podstatné snížení endometriotických lézí.

V malé studii (n=8 na jednu skupinu s různou dávkou) bylo prokázáno, že denní dávka 1 mg dienogestu
po 1 měsíci léčby indukuje anovulační stav. Dienogest nebyl ve větších studiích na antikoncepční
účinnost testován.

Údaje o bezpečnosti:

Hladiny endogenního estrogenu jsou během léčby přípravkem Tubanis středně potlačeny.
Stránka 10 z
V současnosti nejsou dlouhodobé údaje o hodnotách minerální denzity kostí a nebezpečí fraktur u
pacientek užívajících dienogest v dávce 2 mg k dispozici. Hodnota minerální denzity kostí byla
hodnocena u 21 dospělých pacientek před a po 6 měsících léčby dienogestem, přičemž snížení průměrné
hodnoty minerální denzity kostí nebylo zjištěno. U 29 pacientek léčených leuprorelin-acetátem (LA)
byla za stejné období zaznamenána průměrná redukce o 4,04 % ± 4,84 % (Δ mezi skupinami = 4,29 %;
95% interal spolehlivosti: 1,93 - 6,66; p<0,0003).

Během léčby dienogestem po dobu až 15 měsíců (n=168) nebyly pozorovány žádné významné změny
průměrných hodnot standardních laboratorních parametrů (včetně hematolologického a biochemického
vyšetření krve, vyšetření hladin jaterních enzymů, lipidů a HbA1C).

Bezpečnost u dospívajících

Bezpečnost dienogestu s ohledem na kostní minerální denzitu byla hodnocena v nekontrolované klinické
studii trvající 12 měsíců u 111 dospívajících pacientek (12 až <18 let) s klinickým podezřením na
endometriózu nebo s potvrzeným onemocněním. Průměrná hodnota relativní změny od výchozí hodnoty
minerální denzity kostí bederní páteře (L2 – L4) u 103 pacientek s provedeným měřením minerální
denzity kostí byla -1,2 %. U pacientek se snížením minerální denzity kostí bylo provedeno následné
měření 6 měsíců po ukončení léčby a ukázalo nárůst minerální denzity kostí na -0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Absorpce

Po perorálním podání se dienogest rychle a téměř úplně vstřebává. Maximální sérové koncentrace
47 ng/ml se po jednorázovém podání dosáhne přibližně za 1,5 hodiny. Biologická dostupnost je asi
91 %. Farmakokinetika dienogestu je v rozmezí dávek 1 až 8 mg závislá na dávce.

• Distribuce

Dienogest se váže na sérový albumin a neváže se na globulin vázající pohlavní hormony (SHBG) ani
na transkortin (CBG). Deset procent celkové sérové koncentrace léčiva je přítomno jako volný steroid,
90 % je nespecificky vázáno na albumin.

Zdánlivý distribuční objem (Vd/F) dienogestu je 40 l.

• Biotransformace

Dienogest se kompletně metabolizuje známými cestami metabolizmu steroidů za vzniku většinou
endokrinologicky neaktivních metabolitů. Na základě in vitro a in vivo studií je hlavním enzymem
zapojeným do metabolizace dienogestu CYP3A4. Metabolity se vylučují velmi rychle, takže v plasmě
je dominující frakcí nezměněný dienogest.

Metabolická clearance ze séra Cl/F je 64 ml/min.

• Eliminace

Sérové hladiny dienogestu se snižují ve dvou fázích. Konečná dispoziční fáze je charakterizována
poločasem přibližně 9 až 10 hodin. Dienogest se po perorálním podání v dávce 0,1 mg/kg vylučuje ve
formě metabolitů, které jsou vylučovány močí a stolicí v poměru 3:1. Poločas exkrece metabolitů močí
je asi 14 hodin. Po perorálním podání je 86 % dávky eliminováno během 6 dní, větší část z tohoto
množství během 24 hodin, většinou močí.



Stránka 11 z
• Podmínky ustáleného stavu

Farmakokinetika dienogestu není hladinami SHBG ovlivněna. Po denní podávání se sérové hladiny
léčiva zvýší asi 1,24krát, přičemž ustáleného stavu se dosáhne po 4 dnech léčby. Farmakokinetiku
dienogestu po opakovaném podání dienogestu lze z farmakokinetiky jednorázové dávky predikovat.

• Farmakokinetika u zvláštních populací

U subjektů s poruchou funkce ledvin nebyla farmakokinetika dienogestu hodnocena.
U subjektů s poruchou funkce jater nebyla farmakokinetika dienogestu hodnocena.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání,
genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity žádné zvláštní riziko pro
člověka neodhalily. Má však být stále pamatováno na to, že pohlavní steroidní hormony mohou
podporovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Kukuřičný škrob
Povidon (E1201)
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) (E468)
Magnesium-stearát (E407b)

Potahová vrstva tablety:
Hypromelosa (E464)
Hyprolosa (E463)
Mastek (E553b)
Hydrogenovaný bavlníkový olej
Oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Přípravek Tubanis 2 mg potahované tablety je balen do PVC/PVDC/Al blistru.
Blistry jsou baleny do krabiček.

Velikosti balení:
Stránka 12 z 28, 84 a 168 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
56/564/17-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. 2. Datum posledního prodloužení registrace:


10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 2.