TRAMADOL KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok
Tramadol Krka 100 mg/2 ml injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok
ml injekčního/infuzního roztoku (1 ampule) obsahuje tramadoli hydrochloridum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
ml injekčního/infuzního roztoku obsahuje 0,701 mg sodíku.

Tramadol Krka 100 mg/2 ml injekční/infuzní roztok
ml injekčního/infuzního roztoku (1 ampule) obsahuje tramadoli hydrochloridum 100 mg. 1 ml
injekčního/infuzního roztoku obsahuje tramadoli hydrochloridum 50 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
ml injekčního/infuzního roztoku (1 ampule) obsahuje 1,402 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční/infuzní roztok

Injekční/infuzní roztok je čirý, bezbarvý roztok, prakticky bez částic.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba středně silné až silné bolesti.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dávkování musí být upraveno podle intenzity bolesti a podle individuální citlivosti pacienta. Obecně
má být k léčbě bolesti vybrána nejnižší možná účinná dávka. Celková denní dávka léčivé látky nemá
překročit 400 mg s výjimkou specifických klinických případů (např. nádorová bolest a silná pooperační
bolest).

Pokud není předepsáno jinak, má být přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok podáván
následujícím způsobem:

Dospělí a dospívající od 12 let




Léková forma Jednotlivá dávka Maximální denní dávka
Tramadol Krka 50 mg/1 ml
injekční/infuzní roztok
50 až 100 mg po 4 až hodinách
(1 – 2 ampule)
(viz bod 5.1)
400 mg
(až 8 ampulí)
Tramadol Krka 100 mg/2 ml
injekční/infuzní roztok
100 mg po 4 – 6 hodinách
(1 ampule)
(viz bod 5.1)
400 mg
(až 4 ampule)

Nedojde-li k úlevě od bolesti do 30 až 60 minut od podání dávky 50 mg tramadol-hydrochloridu, může
být podána další dávka 50 mg.
V případě nutnosti podat vyšší dávku při léčbě silné bolesti, je možné podat vyšší úvodní dávku
přípravku Tramadol Krka injekční/infuzní roztok (odpovídající 100 mg tramadol-hydrochloridu).

Účinek přetrvává v závislosti na bolesti 4-6 hodin. K léčbě silné pooperační bolesti může být nutné
v časném pooperačním období podat na vyžádání vyšší analgetické dávky. Po 24 hodinách už není
obvykle požadováno vyšší, než konvenční dávkování.

Starší populace

Úprava dávkování není obvykle nutná u pacientů do 75 let bez klinických projevů poruchy funkce ledvin
nebo jater. U pacientů starších 75 let může být eliminace prodloužena. Proto je v nezbytných případech
nutné prodloužit dávkovací interval podle potřeb pacienta.

Porucha funkce ledvin/dialýza a porucha funkce jater

U pacientů s renální a/nebo hepatální insuficiencí je eliminace tramadolu prodloužena. U těchto pacientů
je třeba dle jejich potřeb pečlivě zvážit prodloužení intervalu mezi dávkami.
V případě těžké renální a/nebo hepatální insuficience se přípravky Tramadol Krka 50 mg
injekční/infuzní roztok nebo Tramadol Krka 100 mg injekční/infuzní roztok nedoporučují.

Pediatrická populace

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok není vhodný pro děti do 1 roku. Děti od 1 do 11 let
dostávají jednotlivou dávku 1 až 2 mg tramadol-hydrochloridu na kilogram tělesné hmotnosti. Obecně
má být zvolena nejnižší účinná analgetická dávka. Denní dávka 8 mg na kg tělesné hmotnosti nebo mg se nesmí překročit. Podává se menší z těchto dvou dávek.
K tomuto účelu se přípravek Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok nebo Tramadol Krka
100 mg/2 ml injekční/infuzní roztok ředí ve vodě pro injekci. Další informace o správném naředění, viz
bod 6.6.

Poznámka
Doporučené dávkování je zamýšleno jako doporučení. Obecně se volí nejnižší účinná analgetická dávka.
Při zvládání chronické bolesti se upřednostňuje podávání dle fixního dávkovacího schématu.

Způsob podání
Injekční/infuzní roztok se má podávat pomalu, např. 1 ml přípravku Tramadol Krka injekční/infuzní
roztok (ekvivalent k 50 mg tramadol-hydrochloridu) za minutu, nebo naředěn v infuzním roztoku a
podán jako infuze.

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok může být podán ve formě intramuskulární,
intravenózní, subkutánní injekce nebo jako intravenózní infuze.
Pokyny pro ředění léčivého přípravku před podáním, viz bod 6.6.

Délka podávání
Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok se nemá za žádných okolností podávat déle než je



absolutně nezbytné. Jestliže je vzhledem k povaze a závažnosti onemocnění nutná dlouhodobá léčba
bolesti přípravkem Tramadol Krka injekční/infuzní roztok, pak se má pečlivě a pravidelně vyhodnocovat
(s přestávkami v léčbě, je-li třeba) zda a v jakém rozsahu je další léčba potřebná.

4.3 Kontraindikace

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok je kontraindikován:
− při hypersenzitivitě na tramadol nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
− při akutní otravě alkoholem, hypnotiky, analgetiky, opioidy nebo jinými psychotropními léčivými
přípravky,
− u pacientů, kterým jsou podávány inhibitory monoaminooxidázy (MAO) nebo během 14 dnů od
jejich vysazení (viz bod 4.5),
− u pacientů s epilepsií, která není léčbou dostatečně kontrolována,
− k substituční léčbě drogové závislosti.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok lze podávat jen s mimořádnou opatrností pacientům
závislým na opioidech, pacientům s poraněním hlavy, v šoku, se sníženým stupněm vědomí nejasného
původu, pacientům s poruchami dýchacího centra nebo dýchacích funkcí a pacientům se zvýšeným
nitrolebním tlakem.

U pacientů senzitivních na opioidy musí být tento přípravek podáván s opatrností.

Opatrnosti je třeba u pacientů s respirační depresí nebo při souběžném podávání s léky tlumícími CNS
(viz bod 4.5) nebo pokud je významně překročena doporučená dávka (viz bod 4.9), neboť v těchto
případech nelze vyloučit možnost respirační deprese.

U některých pacientů užívajících tramadol v doporučeném dávkování byly hlášeny křeče. Riziko jejich
výskytu může být zvýšeno při překročení doporučených denních dávek (400 mg). Navíc souběžné
podávání tramadolu s léky snižujícími práh citlivosti ke vzniku záchvatů křečí může zvýšit riziko jejich
vzniku (viz bod 4.5). Pacienti s epilepsií nebo s náchylností k záchvatům mají být léčeni tramadolem
jen v závažných případech.

Serotoninový syndrom
U pacientů užívajících tramadol v kombinaci s dalšími serotonergními přípravky nebo samostatně byl
hlášen serotoninový syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.5, 4.8 a 4.9).
Pokud je souběžná léčba dalšími serotonergními přípravky klinicky opodstatněná, doporučuje se
pacienta pečlivě sledovat, a to zejména při zahájení léčby a při zvyšování dávky. Příznaky
serotoninového syndromu mohou zahrnovat změny duševního stavu, autonomní nestabilitu,
neuromuskulární abnormality a/nebo gastrointestinální příznaky.
V případě podezření na serotoninový syndrom je třeba v závislosti na závažnosti příznaků zvážit snížení
dávky nebo ukončení léčby. Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle vede k rychlému
zlepšení.

Poruchy dýchání ve spánku
Opioidy mohou způsobovat poruchy dýchání ve spánku, včetně centrální spánkové apnoe (CSA) a
hypoxemie. Užívání opioidů zvyšuje riziko CSA v závislosti na dávce. U pacientů, u kterých se vyskytne
CSA, zvažte snížení celkové dávky opioidů.

Nedostatečnost nadledvin
Opioidní analgetika mohou příležitostně způsobit reverzibilní nedostatečnost nadledvin, která vyžaduje
sledování a glukokortikoidní substituční léčbu. Příznaky akutní nebo chronické nedostatečnosti
nadledvin mohou zahrnovat např. závažnou bolest břicha, nauzeu a zvracení, nízký krevní tlak,
mimořádnou únavu, sníženou chuť k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti.




Může dojít k rozvoji tolerance a psychické nebo fyzické závislosti, a to zejména po dlouhodobém
užívání. Pacienti se sklonem k zneužívání léků nebo se závislostí na ně mají být tramadolem léčeni jen
krátkodobě a pod pečlivým lékařským dohledem.

Tramadol není vhodný k substituční léčbě pacientů závislých na opioidech. I když je tramadol agonistou
opioidů, nepotlačuje po vysazení morfinu abstinenční příznaky.

Souběžné užívání přípravku Tramadol Krka a sedativ, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky,
může vést k sedaci, respirační depresi, kómatu a smrti. Vzhledem k těmto rizikům je souběžné
předepisování těchto sedativ vyhrazeno pro pacienty, u nichž nejsou alternativní možnosti léčby.
V případě rozhodnutí předepsat přípravek Tramadol Krka souběžně se sedativy, je nutné předepsat
nejnižší účinnou dávku na nejkratší možnou dobu léčby.
Pacienty je nutné pečlivě sledovat kvůli možným známkám a příznakům respirační deprese a sedace.
V této souvislosti se důrazně doporučuje informovat pacienty a jejich pečovatele, aby o těchto
symptomech věděli (viz bod 4.5).

Pokud u pacienta již léčba tramadolem není nutná, je vhodné dávku postupně snižovat, aby se zabránilo
abstinenčním příznakům.

Metabolismus CYP2DTramadol je metabolizován jaterním enzymem CYP2D6. Pokud má pacient deficit tohoto enzymu nebo
mu enzym chybí úplně, nemusí být dosaženo odpovídajícího analgetického účinku. Odhady naznačují,
že tímto deficitem trpí až 7 % kavkazské populace. Pokud však pacient patří mezi ultrarychlé
metabolizátory, existuje riziko rozvoje nežádoucích účinků opioidní toxicity i při běžně
předepisovaných dávkách.
Mezi obecné příznaky opioidní toxicity patří zmatenost, ospalost, mělké dýchání, zúžené zornice,
nauzea, zvracení, zácpa a snížená chuť k jídlu. V závažných případech se může jednat o příznaky
oběhového a respiračního útlumu, které mohou být život ohrožující a velmi vzácně fatální. Odhady
prevalence ultrarychlých metabolizátorů u různých populací jsou shrnuty níže:

Populace Prelevalence (%)
africká/etiopská 29 %
afroamerická 3,4–6,5 %
asijská 1,2–2 %
kavkazská 3,6–6,5 %
řecká 6,0 %
maďarská 1,9 %
severoevropská 1–2 %

Postoperační použití u dětí
V publikované literatuře se objevily zprávy, že tramadol podaný postoperačně dětem po tonzilektomii
a/nebo adenoidektomii z důvodu obstrukční spánkové apnoe vedl ke vzácným, avšak život ohrožujícím
nežádoucím příhodám. Při podávání tramadolu dětem k úlevě od postoperační bolesti je nutné dbát
mimořádné opatrnosti a je nutné pečlivé monitorování symptomů opioidní toxicity, včetně respirační
deprese.

Děti se zhoršenou respirační funkcí
Tramadol se nedoporučuje používat u dětí, u nichž může být respirační funkce narušena, včetně dětí
s neuromuskulárními chorobami, závažnými kardiologickými nebo respiračními onemocněními,
infekcemi horních cest dýchacích nebo plic, mnohočetnými úrazy a dětí podstupujících rozsáhlé
chirurgické zákroky. Tyto faktory mohou zhoršit symptomy opioidní toxicity.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok se nesmí podávat souběžně s inhibitory MAO (viz bod
4.3).

U pacientů, léčených inhibitory MAO 14 dnů před podáním opioidu pethidinu, byly pozorovány život
ohrožující interakce postihující centrální nervový systém, respirační a kardiovaskulární funkce. Stejné
interakce s inhibitory MAO nelze vyloučit během léčby přípravkem Tramadol Krka injekční/infuzní
roztok.

Souběžné podávání přípravku Tramadol Krka injekční/infuzní roztok s jinými léky tlumícími centrální
nervovou soustavu včetně alkoholu může zesilovat účinky na centrální nervovou soustavu (viz bod 4.8).

Výsledky dosud provedených farmakokinetických studií ukazují, že vznik klinicky relevantních
interakcí při souběžném nebo předchozím podávání cimetidinu (enzymatický inhibitor) není
pravděpodobný.

Souběžné nebo předchozí podávání karbamazepinu (enzymatického induktoru) může snížit analgetický
účinek a zkrátit dobu působení.

Souběžné užívání opioidů spolu se sedativy, jako jsou benzodiazepiny nebo jim podobné látky, zvyšuje
riziko sedace, respirační deprese, kómatu a smrti v důsledku aditivního tlumivého účinku na CNS. Je
nutné omezit dávku a délku trvání jejich souběžného užívání (viz bod 4.4).

Tramadol může vyvolat křeče a zvýšit potenciál pro vznik křečí u selektivních inhibitorů zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
tricyklických antidepresiv, antipsychotik a dalších léčivých přípravků snižující práh pro vznik křečí
(jako např. bupropion, mirtazapin, tetrahydrokanabinol).

Souběžné terapeutické užívání tramadolu a serotonergních léků, jako jsou selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI),
inhibitory MAO (viz bod 4.3), tricyklická antidepresiva a mirtazapin, může vyvolat serotoninový
syndrom, což je potenciálně život ohrožující stav (viz body 4.4 a 4.8).

Vysazení serotonergních léčivých přípravků obvykle přináší rychlé zlepšení. Léčba závisí na typu a
intenzitě symptomů.

Opatrnosti je třeba při souběžném podávání tramadolu a kumarinových derivátů (např. warfarinu),
protože u několika pacientů bylo hlášeno zvýšení INR se závažným krvácením a vznikem ekchymóz.

Ostatní léčivé látky inhibující CYP3A4, jako ketokonazol a erythromycin, mohou potlačovat
metabolismus tramadolu (N-demethylaci) a pravděpodobně také jeho aktivního O-demethylovaného
metabolitu. Klinický význam této interakce nebyl hodnocen (viz bod 4.8).

V omezeném počtu klinických hodnocení s předoperačním a pooperačním podáním antiemetika
ondansetronu, antagonisty 5-HT3 receptorů, byla u pacientů s pooperační bolestí zvýšená potřeba
tramadolu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly, že velmi vysoké dávky tramadolu ovlivňují vývoj orgánů, osifikaci a
novorozeneckou mortalitu. Teratogenní účinky nebyly pozorovány. Tramadol prochází placentou. Pro
použití tramadolu u těhotných žen nejsou k dispozici dostatečné údaje. Přípravek Tramadol Krka
injekční/infuzní roztok se proto nemá těhotným ženám podávat.




Tramadol podávaný před anebo v průběhu porodu, neovlivňuje kontraktilitu dělohy. U novorozenců
může vést ke změnám dechové frekvence, které obvykle nejsou klinicky významné. Dlouhodobé
užívání v těhotenství může u novorozence vést ke vzniku abstinenčních příznaků.

Kojení
Přibližně 0,1 % dávky tramadolu užité matkou se vylučuje do mateřského mléka. Užije-li matka
perorální denní dávku až do 400 mg, požije kojené dítě bezprostředně po porodu střední dávku
tramadolu odpovídající 3 % dávky užité matkou upravené dle hmotnosti matky. Z tohoto důvodu není
vhodné tramadol užívat během kojení nebo je třeba kojení během léčby tramadolem přerušit. Po jedné
dávce tramadolu není obvykle nutné kojení přerušit.

Fertilita
Po uvedení na trh nebyly pozorovány nežádoucí účinky tramadolu na fertilitu. Studie na zvířatech
neprokázaly žádné účinky tramadolu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

I při užívání podle návodu, může přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok vyvolat reakce jako
spavost a závrať, a může proto narušit reakce do takové míry, že ovlivní schopnost bezpečně řídit a
obsluhovat stroje. To platí zejména ve spojení s alkoholem a jinými psychotropními látkami.

4.8 Nežádoucí účinky

Hodnocení četnosti nežádoucích účinků je následující:
− velmi časté ( 1/10)
− časté ( 1/100 až < 1/10)
− méně časté ( 1/1 000 až < 1/100)
− vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000)
− velmi vzácné (< 1/10 000)
− není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které se vyskytnou během léčby přípravkem Tramadol Krka
50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok nebo Tramadol Krka 100 mg/2 ml jsou nauzea a závrať, které se
vyskytují u více než 1 z 10 pacientů.

Poruchy imunitního systému
Vzácné: Alergické reakce (např. dyspnoe, bronchospasmus, sípání, angioneurotický edém) a anafylaxe.

Srdeční poruchy
Méně časté: Ovlivnění kardiovaskulárního systému (palpitace, tachykardie). Tyto nežádoucí účinky se
mohou vyskytnout především po intravenózním podání a u nemocných vystavených
zvýšené tělesné zátěži.
Vzácné: Bradykardie.

Vyšetření
Vzácné: Zvýšený krevní tlak.

Cévní poruchy
Méně časté: Ovlivnění kardiovaskulárního systému (posturální hypotenze nebo kardiovaskulární
kolaps). Tyto nežádoucí účinky se mohou vyskytnout především po intravenózním podání
a u nemocných vystavených zvýšené tělesné zátěži.

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Závrať.



Časté: Bolest hlavy, ospalost.
Vzácné: Parestézie, třes, mimovolní svalové kontrakce, abnormální koordinace, synkopa, poruchy řeči.
Křeče se objevily hlavně po podání vysokých dávek tramadolu nebo po souběžné léčbě přípravky, které
mohou snižovat práh pro vznik záchvatů (viz body 4.4 a 4.5).
Není známo: Serotoninový syndrom.

Poruchy metabolismu a výživy
Vzácné: Změny chuti k jídlu.
Není známo: Hypoglykemie.

Psychiatrické poruchy
Vzácné: Halucinace, stav zmatenosti, poruchy spánku, delirium, úzkost a noční děsy. Psychické
nežádoucí účinky po podání přípravku Tramadol Krka injekční/infuzní roztok se
u jednotlivých pacientů mohou lišit v intenzitě a charakteru (v závislosti na osobnosti pacienta
a délce léčby).
Patří sem změny nálad (obvykle euforie, vzácněji dysforie), změny aktivity (obvykle snížení, vzácněji
zvýšení) a změny kognitivní a senzorické kapacity (např. způsobu rozhodování, percepční poruchy).
Může dojít ke vzniku lékové závislosti.
Mohou se objevit abstinenční příznaky, podobné příznakům z vysazení u opioidů: agitovanost, úzkost,
nervozita, nespavost, hyperkineze, tremor a gastrointestinální příznaky. Velmi vzácně byly zaznamenány
další příznaky po vysazení tramadolu, jako jsou: záchvaty paniky, závažná úzkost, halucinace,
parestezie, tinnitus a neobvyklé CNS příznaky (např. stav zmatenosti, bludy, depersonalizace,
derealizace a paranoia).

Poruchy oka
Vzácné: Mióza, mydriáza neostré vidění.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné: Útlum dýchání, dyspnoe.
Při významném překročení doporučených dávek a souběžném podávání jiných centrálně tlumivých látek
(viz bod 4.5) může dojít k útlumu dýchání.
Bylo popsáno zhoršení projevů astmatu, kauzální vztah však nebyl prokázán.
Není známo: Škytavka.

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea.
Časté: Zvracení, zácpa, sucho v ústech.
Méně časté: Říhání, gastrointestinální dyskomfort (pocit tlaku v žaludku, nadýmání), průjem.

Poruchy jater a žlučových cest
V několika ojedinělých případech byla v časové souvislosti s terapií tramadolem popsána přechodná
zvýšení hodnot jaterních enzymů.

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Hyperhidróza.
Méně časté: Kožní reakce (např. vyrážka, zčervenání kůže, kopřivka).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Vzácné: Motorická slabost.

Poruchy ledvin a močových cest
Vzácné: Poruchy mikce (dysurie a retence moči).

Celkové poruchy a reakce v místě podání
Časté: Únava.




Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Po intoxikaci tramadolem lze očekávat v zásadě stejné příznaky, jako po předávkování jinými centrálně
působícími analgetiky (opioidy). Příznaky zahrnují zejména miózu, zvracení, kardiovaskulární kolaps,
poruchy vědomí až kóma, křeče, útlum dýchání až zástavu dechu. Byl hlášen také serotoninový
syndrom.

Léčba
Platí obecná naléhavá opatření. Udržení volných dýchacích cest (riziko aspirace!), udržení dýchání a
krevního oběhu v závislosti na symptomech. Antidotem při útlumu dýchání je naloxon. V pokusech na
zvířatech naloxon neovlivnil křeče. V takových případech se musí podat intravenózně diazepam.
Hemodialýza nebo hemofiltrace odstraní tramadol ze séra jen minimálně. Proto léčba akutní intoxikace
injekčním/infuzním roztokem tramadolu samotnou hemodialýzou nebo hemofiltrací není k detoxikaci
vhodná.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analgetika, jiné opioidy. ATC kód: N02AX
Mechanismus účinku
Tramadol je centrálně působící opioidní analgetikum. Je to neselektivní čistý agonista opioidních
receptorů μ-, δ- a κ-, s vyšší afinitou k μ-receptoru. Další mechanismy, které přispívají k analgetickému
účinku, jsou inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu v neuronech a zvyšování uvolňování
serotoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Tramadol má antitusický účinek. Na rozdíl od morfinu nepůsobí analgetické dávky tramadolu v širokém
rozmezí útlum dechového centra. Také je méně ovlivněna gastrointestinální motilita. Účinky na
kardiovaskulární systém jsou spíše mírné. Účinnost tramadolu je uváděna jako 1/10 (desetina) až (šestina) účinnosti morfinu.

Pediatrická populace

Účinek enterálního a parenterálního podání tramadolu byl zkoumán v klinických studiích u více než
2000 dětských pacientů, ve věku od novorozenců do 17 let. Léčba bolesti byla sledována ve studiích
bolesti po operaci (především abdominální), po chirurgické extrakci zubu, z důvodu zlomenin,
popálenin a traumat, a ostatních bolestivých stavů, které by mohly vyžadovat analgetickou léčbu po
dobu nejméně 7 dní.
Po jednorázovém podání dávek až 2 mg/kg nebo po opakovaném podání dávek až 8 mg/kg za den (až
k maximální dávce 400 mg denně) byla shledána účinnost tramadolu superiorní vůči placebu a
superiorní nebo ekvivalentní paracetamolu, nalbufinu, pethidinu a nízkým dávkám morfinu.
Bezpečnostní profil tramadolu byl obdobný u dospělých a pediatrických pacientů starších 1 roku (viz
bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Více než 90 % tramadolu je po perorálním podání absorbováno. Průměrná absolutní biologická
dostupnost je přibližně 70 % bez ohledu na souběžný příjem potravy. Rozdíl mezi absorbovaným a
nemetabolizovaným biologicky dostupným tramadolem je dán nejspíše nízkým first-pass efektem. First-
pass efekt je po perorálním podání nejvýše 30 %.

Distribuce
Po perorálním podání 100 mg tramadolu v tekuté formě se dosahují vrcholové plazmatické koncentrace
po 1,2 hodinách Cmax = 309 ± 90 ng/ml. Po stejné dávce v pevné perorální formě je maximální
plazmatické koncentrace dosaženo po 2 hodinách Cmax = 280 ± 49 ng/ml.

Tramadol má vysokou tkáňovou afinitu (Vd, ß = 203 ± 40 l). Vazba na plazmatické proteiny činí přibližně
20 %.

Tramadol prochází hematoencefalickou a placentární bariérou. Velmi malá množství léčivé látky a
jejího. O-desmethyl derivátu se nachází v mateřském mléce (0,1 % a 0,02 % podané dávky).

Biotransformace
Tramadol se v lidském organismu metabolizuje především prostřednictvím N- a O-demethylace a
konjugace O-demethylačních produktů s kyselinou glukuronovou. Farmakologicky aktivní je pouze O-
desmethyltramadol. Mezi dalšími metabolity existují značné kvantitativní interindividuální rozdíly.
Doposud bylo v moči nalezeno jedenáct metabolitů. V pokusech na zvířatech bylo zjištěno, že O-
desmethyltramadol je 2-4krát účinnější než původní látka. Jeho poločas t1/2,ß (u 6 zdravých
dobrovolníků) je 7,9 hodiny (rozmezí 5,4 – 9,6 hodiny) a je v podstatě podobný tramadolu.

Plazmatická koncentrace tramadolu může být ovlivněna inhibicí jednoho anebo obou izoenzymů
CYP3A4 a CYP2D6, účastnících se biotransformace tramadolu nebo jeho aktivních metabolitů.

Eliminace
Tramadol a jeho metabolity jsou téměř úplně vylučovány ledvinami. Kumulativní močová exkrece činí
90 % celkové radioaktivity podané dávky. Eliminační poločas t1/2,ß je přibližně 6 hodin, bez ohledu na
způsob podání. U pacientů starších 75 let může být prodloužen přibližně 1,4násobně. V případě poruchy
funkce jater a ledvin může být poločas nepatrně prodloužen. U pacientů s jaterní cirhózou byl zjištěn
eliminační poločas 13,3 ± 4,9 hod (tramadol) a 18,5 ± 9,4 hod (O-desmethyltramadol), v extrémních
případech dosáhl hodnot 22,3 resp. 36 hodin. U nemocných s renálním postižením (clearance kreatininu
< 5 ml/min) byly hodnoty eliminačního poločasu 11 ± 3,2 hod a 16,9 ± 3 hod, extrémní hodnoty dosáhly
19,5 hod resp. 43,2 hod.

Linearita/nelinearita
Tramadol má v terapeutickém dávkovacím rozmezí lineární farmakokinetický profil.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Vztah mezi sérovými koncentracemi a analgetickým účinkem je závislý na dávce, avšak v ojedinělých
případech se podstatně liší. Obvykle je účinná sérová koncentrace 100-300 ng/ml.

Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 rok až 16 let byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu
po jednorázovém nebo opakovaném perorálním podání shledána obecně podobná farmakokinetice
u dospělých, po adjustaci dávky podle tělesné hmotnosti, ale s vyšší interindividuální variabilitou u dětí
ve věku 8 let a mladších.
U dětí mladších 1 roku byla farmakokinetika tramadolu a O-desmetyltramadolu zkoumána, avšak nebyla
plně charakterizována. Dle informací ze studií zahrnujících tuto věkovou skupinu, se u novorozenců
rychlost tvorby O-desmetyltramadolu cestou CYP2D6 plynule zvyšuje a předpokládá se, že asi v 1 roce
je dosaženo stejné aktivity CYP2D6 jako u dospělých. Kromě toho, nezralý systém glukuronidace a



renálních funkcí může vést k pomalé eliminaci a akumulaci O-desmetyltramadolu u dětí mladších
roku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaném perorálním a parenterálním podávání tramadolu potkanům a psům po dobu 6-26 týdnů
a po perorálním podávání tramadolu psům po dobu 12 měsíců nebyly při hematologických, klinicko-
chemických a histologických vyšetřeních popsány žádné změny související s podávanou látkou. Pouze
po vysokých dávkách, zřetelně převyšujících terapeutické rozmezí, se vyskytly projevy z ovlivnění
centrálního nervového systému: neklid, slinění, křeče a úbytek hmotnosti. Bez jakýchkoliv reakcí
tolerovali potkani a psi perorální dávky 20 mg/kg, resp. 10 mg/kg tělesné hmotnosti, a psi rektální dávku
20 mg/kg tělesné hmotnosti.

Dávky tramadolu od 50 mg/kg/den výše měly toxické účinky na potkaní samice a zvyšovaly neonatální
mortalitu. U potomstva se projevila retardace ve formě poruchy osifikace a opožděného otevírání vagíny
a očí. Fertilita samců a samic nebyla ovlivněna. U králíků se toxické účinky na samice a skeletální
abnormality u jejich potomstva vyskytly po dávkách od 125 mg/kg výše.

V některých in vitro testovacích systémech byly prokázány mutagenní účinky. Studie in vivo takové
účinky neprokázaly. Dle současných poznatků lze tramadol klasifikovat jako nemutagenní.

Studie na kancerogenitu tramadol-hydrochloridu byly prováděny na potkanech a myších. Studie na
potkanech neprokázala v souvislosti s podáváním látky zvýšený výskyt nádorů. Ve studii na myších byl
prokázán zvýšený výskyt hepatocelulárních adenomů u samců (nesignifikantní zvýšení u dávek
15 mg/kg výše, závislé na dávce) a nárůst plicních nádorů u samic ve všech dávkovacích skupinách
(signifikantní, ale nezávislé na dávce).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Natrium-acetát
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky mimo těch uvedených v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

let

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě
do 25 °C s následujícími infuzními roztoky:
- hydrogenuhličitan sodný 4,2 %
- Ringerův roztok

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 5 dnů při teplotě do
25 °C s následujícími infuzními roztoky:
- 0,9 % chlorid sodný
- 0,18 % chlorid sodný a 4 % glukosa (dextrosa)
- roztok natrium-laktátu
- 5 % glukosa (dextrosa)

Z mikrobiologického hlediska má být roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky



uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou odpovědností uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání po zředění léčivého přípravku, viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok
Ampule s červenou tečkou a modrým kroužkem (Ph.Eur. sklo třídy I, čiré sklo): 1, 5, 10, 20, 25 a ampulí po 1 ml injekčního/infuzního roztoku, zabalených v PVC-Al blistru, v krabičce.
Tramadol Krka 100 mg/2 ml injekční/infuzní roztok
Ampule s červenou tečkou a zeleným kroužkem (Ph.Eur. sklo třídy I, čiré sklo): 1, 5, 10, 20, 25 a ampulí po 2 ml injekčního/infuzního roztoku, zabalených v PVC-Al blistru, v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Tramadol Krka injekční/infuzní roztok může být mísen v rozmezí koncentrací 0,2 mg/ml do
5,0 mg/ml po dobu 24 hodin s 4,2 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a Ringerovým roztokem a
po dobu 5 dnů s následujícími roztoky:
- 0,9 % chlorid sodný
- 0,18 % chlorid sodný a 4 % glukosa
- roztok natrium-laktátu
- 5 % glukosa

Následující přehled ukazuje koncentrace, které jsou dosaženy po naředění vodou pro injekci.

Naředění přípravku Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok a Tramadol Krka 100 mg/2 ml
injekční/infuzní roztok:

s vodou pro injekci dosáhne se následujících
koncentrací
Tramadol Krka 50 mg/1 ml
injekční/infuzní roztok
Tramadol Krka 100 mg/2 ml
injekční/infuzní roztok

ml + 1 ml 2 ml + 2 ml 25,0 mg/ml
ml + 2 ml 2 ml + 4 ml 16,7 mg/ml
ml + 3 ml 2 ml + 6 ml 12,5 mg/ml
ml + 4 ml 2 ml + 8 ml 10,0 mg/ml
ml + 5 ml 2 ml + 10 ml 8,3 mg/ml
ml + 6 ml 2 ml + 12 ml 7,1 mg/ml
ml + 7 ml 2 ml + 14 ml 6,3 mg/ml
ml + 8 ml 2 ml + 16 ml 5,6 mg/ml
ml + 9 ml 2 ml + 18 ml 5,0 mg/ml

Příklad: Chceme podat dávku tramadoli hydrochloridum 1,5 mg na kilogram tělesné hmotnosti dítěti
s váhou 45 kg. K tomu je potřeba tramadoli hydrochloridum 67,5 mg. Naředíme 2 ml přípravku
Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekčního/infuzního roztoku (odpovídá dvěma 1ml ampulím) nebo 2 ml
přípravku Tramadol Krka 100 mg/2 ml injekčního/infuzního roztoku (odpovídá jedné 2ml ampuli) se
ml vody pro injekci. To dá koncentraci tramadoli hydrochloridum 16,7 mg na mililitr. Z naředěného
roztoku podáme 4 ml (přibližně tramadoli hydrochloridum 67 mg).




Nepoužitý obsah otevřené ampule přípravku Tramadol Krka injekční/infuzní roztok má být zlikvidován.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tramadol Krka 50 mg/1 ml injekční/infuzní roztok: 65/826/16-C
Tramadol Krka 100 mg/2 ml injekční/infuzní roztok: 65/1050/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU


1. 9.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).