PIPERACILLIN/TAZOBACTAM MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Piperacillin/Tazobactam Mylan 4 g/500 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička přípravku Piperacillin/Tazobactam Mylan obsahuje piperacillinum 4 g (ve formě
piperacillinum natricum) a tazobactamum 500 mg (ve formě tazobactamum natricum).

Pomocná látka se známým účinkem
Jedna injekční lahvička prášku pro infuzní roztok obsahuje 206,6 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok. Bílý až téměř bílý prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Piperacilin/tazobaktam je určený k léčbě následujících infekcí u dospělých a dětí starších 2 let (viz body
4.2 a 5.1):

Dospělí a dospívající:
• závažná pneumonie zahrnující nozokomiální a ventilátorovou pneumonii;
• komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy);
• komplikované intraabdominální infekce;
• komplikované infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy);

Léčba pacientů s bakteriémií, která se vyskytuje ve spojení s některou z výše uvedených infekcí nebo u
níž existuje podezření na takovou souvislost.

Piperacilin/tazobaktam je možné používat při léčbě neutropenických pacientů s horečkou, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Poznámka: Použití při bakteriémii způsobené bakteriemi E. coli a K. pneumoniae (necitlivými na
ceftriaxon) produkujícími širokospektrébeta-laktamázy (ESBL) se nedoporučuje u dospělých pacientů,


viz bod 5.1.

Děti ve věku od 2 do 12ti let
• komplikované intraabdominální infekce

Piperacilin/tazobaktam je možné používat při léčbě neutropenických dětí s horečkou, u níž existuje
podezření, že je způsobena bakteriální infekcí.

Je třeba dbát na oficiální pokyny týkající se náležitého používání antibakteriálních agens.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávka a frekvence podání přípravku piperacilin/tazobaktam závisí na závažnosti a lokalizaci infekce a
očekávaných patogenech.

Dospělí a dospívající pacienti

Infekce
Obvyklá dávka je 4 g piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 8 hodin.

U nozokomiální pneumonie a bakteriální infekce u neutropenických pacientů je doporučená dávka 4 g
piperacilinu/0,5 g tazobaktamu podávaná každých 6 hodin. Tento režim se může použít i při léčbě
pacientů s jinými obzvláště závažnými infekcemi.

V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a doporučená dávka pro dospělé a dospívající pacienty
podle indikace nebo stavu:

Frekvence léčby Piperacilin/tazobaktam 4 g/0,5 g
Po 6 hodinách Závažná pneumonie
Neutropeničtí dospělí pacienti s horečkou, u níž je podezření, že je
způsobena bakteriální infekcí
Po 8 hodinách Komplikované infekce močových cest (včetně pyelonefritidy)
Komplikované intraabdominální infekce
Infekce kůže a měkkých tkání (včetně infekcí diabetické nohy);

Porucha fuknce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity účinné látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearence kreatininu
(ml/min)
Doporučené dávkování přípravku Piperacillin/Tazobactam
Mylan
> 40 Není nutná úprava dávky
20-40 Maximální doporučená dávka: 4 g/500 mg každých 8 hodin


< 20 Maximální doporučená dávka: 4 g/500 mg každých 12 hodin

Pacientům na hemodialýze je potřeba podat navíc jednu dávku 2g/250 mg piperacilinu/tazobaktamu po
každé dialýze, jelikož hemodialýza odstraňuje 30-50 % piperacilinu za 4 hodiny.

Porucha funkce jater
Není potřeba upravovat dávkování (viz. bod 5.2).

Starší populace
U starších pacientů s normální funkcí ledvin nebo s hodnotami clearance kreatininu nad 40 ml/min není
potřeba upravovat dávkování.

Pediatrická populace (2-12 let)

Infekce
V následující tabulce je shrnuta frekvence léčby a dávky ve vztahu k tělesné hmotnosti u pediatrických
pacientů ve věku 2-12 let podle indikace nebo stavu:

Dávka podle tělesné hmotnosti a frekvence léčby Indikace/stav
80 mg piperacilinu/10 mg tazobaktamu na 1 kg tělesné
hmotnosti/každých 6 hodin
Neutropenické děti s horečkou, u níž
existujepodezření, že je způsobena
bakteriální infekcí*
100 mg piperacilinu/12,5 mg tazobaktamu na 1 kg
tělesné hmotnosti/každých 8 hodin
Komplikované intraabdominální infekce *
*nesmí být překročena dávka 4g/500mg během 30 minut.

Porucha funkce ledvin
Intravenózní dávku je potřeba přizpůsobit podle stupně aktuálního poškození ledvin následujícím
způsobem (každého pacienta je potřeba pečlivě sledovat kvůli známkám toxicity účinné látky; dávku
léčivého přípravku a interval podání je potřeba adekvátně přizpůsobit):

Clearence kreatininu (ml/min) Piperacilin / tazobaktam
(doporučené dávkování)
> 50 Není nutná úprava dávky.
≤ 50 70 mg piperacilinu/8,75 mg tazobaktamu/kg
každých 8 hodin.

U dětí na hemodialýze je potřeba po každé dialýze podat jednu dávku 40 mg piperacilinu/5 mg
tazobaktamu/kg navíc.

Použití u dětí do 2 let
Bezpečnost a účinnost přípravku piperacilin/tazobaktam nebyla u dětí ve věku 0-2 let stanovena. Žádné
údaje z kontrolovaných klinických studií nejsou k dispozici.

Délka léčby
Obvyklá délka léčby pro většinu indikací je v rozmezí 5 až 14 dní. Délka léčby se však má řídit


závažností infekce, patogenem a klinickou a bakteriologickou odpovědí pacienta na léčbu.

Způsob podání
Piperacillin/tazobactam Mylan se podává intravenózní infuzí (v průběhu 30 minut).

Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6.

4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivé látky nebo na jakékoliv jiné penicilinové antibakteriální agens. Akutní závažná
alergická reakce na jakékoliv jiné beta-laktamové léčivé látky (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) v anamnéze.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Při volbě piperacilinu/tazobaktamu k léčbě jednotlivých pacientů má být vzata v úvahu vhodnost použití
širokospektrého semisyntetického penicilinu v závislosti na faktorech jako jsou závažnost infekce a
prevalence rezistence na jiná vhodná antibakteriální agens.

Před zahájením léčby přípravkem Piperacillin/Tazobactam Mylan mají být pečlivě zjištěny předchozí
reakce přecitlivělosti na peniciliny, jiná beta-laktamová agens (např. cefalosporin, monobaktam nebo
karbapenem) a další alergeny. U pacientů léčených peniciliny, včetně piperacilinu/tazobaktamu, byly
hlášeny závažné a někdy fatální hypersenzitivní (anafylaktické/anafylaktoidní [včetně šoku]) reakce.
Tyto reakce se pravděpodobněji objevují u osob s polyvalentní alergií v anamnéze. Závažné
hypersenzitivní reakce vyžadují přerušení podávání antibiotika a mohou vyžadovat podání adrenalinu a
další neodkladná opatření.

Terapie kombinací piperacilin/tazobaktam může způsobit závažné nežádoucí kožní reakce, např.
Stevens-Johnsonův syndrom, toxickou epidermální nekrolýzu, polékové reakce spojené s eozinofilií a
systémovými příznaky, a akutní generalizovanou exantematózní pustulózu (viz bod 4.8). Pokud se u
pacientů objeví kožní vyrážka, mají být pečlivě monitorováni, a pokud léze progredují,
piperacillin/tazobactam má být vysazen.

Pseudomembranózní kolitida vyvolaná antibiotiky se může projevit závažným, přetrvávajícím průjmem,
který může být život ohrožující. První příznaky pseudomembranózní kolitidy se mohou objevit v
průběhu antibakteriální léčby nebo po jejím ukončení. V takových případech je třeba podávání přípravku
Piperacillin/Tazobactam Mylan ukončit.

Léčba přípravkem Piperacillin/Tazobactam Mylan může mít za následek vznik rezistentních
mikroorganismů, které mohou způsobovat superinfekce.

U některých pacientů léčených beta-laktamovými antibiotiky se objevily krvácivé projevy. Tyto reakce
byly někdy spojeny s abnormalitami v koagulačních testech, například doby srážlivosti, agregace
trombocytů a protrombinového času a jsou pravděpodobnější u pacientů se selháním ledvin. Pokud se
krvácivé projevy objeví, je třeba léčbu antibiotiky přerušit a zahájit vhodnou terapii.

Zejména při dlouhodobé terapii se může objevit leukopenie a neutropenie. Proto je třeba provádět


pravidelné kontroly krevního obrazu.

Podobně jako při léčbě jinými peniciliny se mohou při podávání vysokých dávek objevit neurologické
komplikace ve formě křečí, zejména u pacientů s poškozenou funkcí ledvin.

U pacientů s nízkými zásobami draslíku nebo u pacientů, kteří souběžně užívají léky, které mohou
snižovat hladiny draslíku, se může objevit hypokalemie. U těchto pacientů je vhodné pravidelné
stanovování koncentrace elektrolytů.

Porucha funkce ledvin
Vzhledem k potenciální nefrotoxicitě (viz bod 4.8) má být piperacilin/tazobaktam používán s opatrností
u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů. Dávkování při intravenózním
podání a intervaly podávání je třeba upravit podle míry poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2).
V sekundární analýze s použitím údajů z rozsáhlé multicentrické randomizované klinické studie, kdy
byla zkoumána rychlost glomerulární filtrace (GFR) po podání často používaných antibiotik u kriticky
nemocných pacientů, bylo použití piperacilinu/tazobaktamu spojeno s nižší mírou reverzibilního
zlepšení GFR v porovnání s jinými antibiotiky. Tato sekundární analýza vedla k závěru, že
piperacilin/tazobaktam byl u těchto pacientů příčinou pomalé obnovy funkce ledvin.

Současné podávání piperacilinu/tazobaktamu a vankomycinu může být spojeno se zvýšeným výskytem
akutního poškození ledvin (viz bod 4.5).

Hemofagocytární lymfohistiocytóza
U pacientů léčených piperacilinem/tazobaktamem byly hlášeny případy hemofagocytární
lymfohistiocytózy, často po léčbě delší než 10 dnů. Hemofagocytární lymfohistiocytóza je život
ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace, který je charakterizován klinickými známkami a
příznaky rozsáhlého systémového zánětu (jako jsou horečka, hepatosplenomegalie,
hypertriacylglycerolemie, hypofibrinogenemie, vysoká hladina feritinu v séru, cytopenie a
hemofagocytóza). Pacienty, u nichž se objeví časné projevy patologické imunitní aktivace, je třeba
okamžitě vyšetřit. Pokud je diagnostikována hemofagocytární lymfohistiocytóza, je třeba léčbu
piperacilinem/tazobaktamem ukončit.

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje 206,6 mg sodíku v jedné injekční lahvičce, což odpovídá 10,3 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g
sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedepolarizující myorelaxancia
Piperacilin používaný souběžně s vekuroniem byl označen za příčinu prodloužení neuromuskulární
blokády způsobené vekuroniem. Vzhledem k podobnému mechanismu působení se očekává, že
neuromuskulární blokáda způsobovaná všemi nedepolarizujícími myorelaxancii, se může v přítomnosti
piperacilinu prodloužit.

Antikoagulancia
Při současném podávání heparinu, perorálních antikoagulancií a jiných léčiv, které mohou ovlivnit


systém srážlivosti krve včetně funkce trombocytů, je třeba častěji provádět vhodné koagulační testy a
pravidelně sledovat jejich parametry.

Methotrexát
Piperacilin může snižovat vylučování methotrexátu; proto je třeba u pacientů sledovat hladiny
methotrexátu v séru, aby se předešlo toxicitě této látky.

Probenecid
Podobně jako u ostatních penicilinů způsobuje současné podávání probenecidu a
piperacilinu/tazobaktamu prodloužení poločasu vylučování a pokles renální clearance jak u piperacilinu,
tak u tazobaktamu. Vrcholové koncentrace obou látek v plazmě se však nemění.

Aminoglykosidy
Piperacilin, ať už samostatně, nebo s tazobaktamem, významně nezměnil farmakokinetiku tobramycinu
u pacientů s normální funkcí ledvin a s mírnou nebo středně závažnou renální dysfunkcí. Rovněž
farmakokinetika piperacilinu, tazobaktamu a metabolitu M1 nebyla významně změněna podáním
tobramycinu.
U pacientů se závažnou renální dysfunkcí byla prokázána inaktivace tobramycinu a gentamicinu
piperacilinem.
Informace související s podáním piperacilinu/tazobaktamu s aminoglykosidy viz body 6.2 a 6.6.

Vankomycin
Studie ukázaly zvýšený výskyt akutního poškození ledvin u pacientů, jimž byl souběžně podáván
piperacilin/tazobaktam a vankomycin v porovnání s podáváním samotného vankomycinu (viz bod 4.4).
Některé z těchto studií uváděly, že interakce je závislá na dávce vankomycinu.

Mezi piperacilinem/tazobaktamem a vankomycinem nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické
interakce.

Účinky na laboratorní testy
Neenzymové metody stanovení glukózy v moči mohou vést k falešně pozitivním výsledkům, stejně jako
při podávání jiných penicilinů. Proto je třeba provádět při léčbě přípravkem Tazocin enzymatické
stanovení glukózy v moči.

Řada chemických metod ke stanovení bílkovin v moči může vést k falešně pozitivním výsledkům.
Stanovení bílkovin pomocí testovacích proužků není ovlivněno.

Přímý Coombsův test může být pozitivní.

Testy Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories) mohou vést k falešně pozitivním výsledkům u
pacientů užívajících piperacilin/tazobaktam. U testů Platelia Aspergillus EIA (Bio-Rad Laboratories)
byly hlášeny zkřížené reakce s neaspergilovými polysacharidy a polyfuranózami.

Pozitivní výsledky testů uvedených výše je třeba u pacientů užívajících piperacilinu/tazobaktamu
potvrdit dalšími diagnostickými metodami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání piperacilinu/tazobaktamu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici.

Studie u zvířat prokázaly vývojovou toxicitu, ale nikoliv teratogenitu v dávkách toxických pro matku
(viz bod 5.3).

Piperacilin a tazobaktam procházejí přes placentu. Piperacilin/tazobaktam mají být během těhotenství
používány pouze v případě, že jsou jasně indikovány a že očekávaný přínos převažuje nad možnými
riziky pro těhotnou ženu a plod.

Kojení
Piperacilin se v nízkých koncentracích vylučuje do mateřského mléka. Koncentrace tazobaktamu v
mateřském mléce nebyly doposud studovány. Kojící ženy mají být léčeny, pouze pokud očekávaný
přínos převažuje nad možnými riziky pro těhotnou ženu a dítě.

Fertilita
Studie fertility u potkanů neprokázaly vliv na plodnost a schopnost páření po intraperitoneálním podání
tazobaktamu nebo kombinace piperacilinu/tazobaktamu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

Nejčastěji hlášený nežádoucí účinek (který se objevuje u 1 pacienta z 10) je průjem. Mezi nejzávažnější
nežádoucí účinky patří pseudo-membránozní kolitida a toxická epidermální nekroýza, které se vyskytují
u 1 až 10 pacientů z 10 000. Frekvence výskytu pancytopenie, anafylaktického šoku a Stevensova-
Johnsova syndromu nemůže být z dostupných dat stanovena.
V následující tabulce jsou nežádoucí účinky uvedeny podle tříd orgánových systémů a preferovaných
termínů mezinárodní lékařské terminologie MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté
≥
Časté
≥ 1/100 až < Méně časté
≥ 1/1000 až
< Vzácné
≥ 1/10000 až
< Není známo (z
dostupných dat
nelze určit)
Infekce a
infestace
kandidová
infekce ⃰
pseudomemranó
zní kolitida

Poruchy krve
a lymfatického
systému
trombocytopenie,
anémie ⃰
leukopenie agranulocytóza, pancytopenie ⃰,
neutropenia,
hemolytická
anémie ⃰,
trombocytemie ⃰,
eozinofilie ⃰
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktoidní šok ⃰,
anafylaktický šok ⃰,
anafylaktoidní


reakce ⃰,
anafylaktická
reakce ⃰,
hpersenzitivita ⃰
Poruchy
metabolismu a
výživy
hypokalemie
Psychiatrické
poruchy
insomnie delirium ⃰
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy Záchvaty křečí ⃰
Cévní poruchy hypotenze,
flebitida,
tromboflebitida,
návaly horka

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
epistaxe eozinofilní
pneumonie
Gastrointestin
ální poruchy
průjem abdominální
bolest, zvracení,
zácpa, nauzea,
dyspepsie
stomatitida
Poruchy jater
a žlučových
cest
hepatitida ⃰,
žloutenka
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
vyrážka, pruritus erythema
multiforme ⃰,
kopřivka,
makulopapu-
lární vyrážka ⃰
toxická
epidermální
nekrolýza ⃰
Stevensův-
Johnsonův
syndrom ⃰,
exfoliativní
dermatitida,
polékové rekce
spojené s eozinofilií
a systémovými
příznaky (DRESS) ⃰,
akutní
generalizovaná
exantematózní
pustulóza (AGEP) ⃰,
bulózní dermatitida,
purpura
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
artralgie,
myalgie

Poruchy ledvin
a močových
cest
selhání ledvin,
tubulointersticiální
nefritida ⃰
Celkové
poruchy a
reakce v místě
pyrexie,
reakce v místě
vpichu
zimnice


aplikace
Vyšetření zvýšená
alaninaminotrans
feráza, zvýšená
aspartátaminotra
nsferáza, snížená
celková
bílkovina v krvi,
snížený albumin
v krvi, pozitivní
přímý Coombsův
test, zvýšený
kreatinin v krvi,
zvýšená alkalická
fosfatáza v krvi,
zvýšená
močovina v krvi,
prodloužený
aktivovaný
parciální
tromboplastinový
čas
snížená hladina
glukosy v krvi,
zvýšený
bilirubin v krvi,
prodloužený
protrombinový
čas
prodloužená doba
krvácení, zvýšená
gamaglutamyltransf
eráza
⃰⃰nežádoucí účinek zaznamenaný po uvedení přípravku na trh

Léčba piperacilinem je spojena se zvýšeným výskytem horečky a vyrážky u pacientů s cystickou
fibrózou.

Skupinové účinky beta-laktamových antibiotik
Beta-laktamová antibiotika, včetně piperacilin/tazobaktamu, mohou vést k manifestaci encefalopatie a
křečím (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Po uvedení přípravku na trh se objevila hlášení předávkování piperacilinem/tazobaktamem. Většina
těchto zaznamenaných událostí zahrnujících nauzeu, zvracení a průjem, byla také hlášena při běžné
doporučené dávce. Pacienti mohou zaznamenat neuromuskulární dráždivost nebo křeče, pokud se
intravenózně podají vyšší, než doporučené dávky (zejména u pacientů s renálním selháním).

Léčba předávkování


V případě předávkování je třeba léčbu piperacilinem/tazobaktamem přerušit. Není známo žádné
specifické antidotum.
Léčba má být podpůrná a symptomatická podle klinických projevů pacienta.
Nadměrné koncentrace piperacilinu nebo tazobaktamu v séru mohou být sníženy hemodialýzou (viz bod
4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva, kombinace penicilinů včetně inhibitorů beta-
laktamáz; ATC kód: J01C R
Mechanismus působení
Piperacilin, širokospektrý, semisyntetický penicilin, působí baktericidně inhibicí syntézy septa a
buněčné stěny.

Tazobaktam, beta-laktam strukturálně podobný penicilinům, je inhibitor mnoha beta-laktamáz, které
často způsobují rezistenci na peniciliny a cefalosporiny, ale neinhibuje enzymy AmpC nebo metalo beta-
laktamázy. Tazobaktam rozšiřuje antibiotické spektrum piperacilinu, které tak zahrnuje mnoho bakterií
produkujících beta-laktamázu, které k samotnému piperacilinu získaly rezistenci.

Farmakokinetický/farmakodynamický vztah
Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) se považuje za hlavní farmakodynamický ukazatel
účinnosti piperacilinu.

Mechanismus rezistence
Dva hlavní mechanismy rezistence k piperacilinu/tazobaktamu jsou:

• Inaktivace složky piperacilinu beta-laktamázami, které nejsou inhibovány tazobaktamem: beta-
laktamázy v molekulární třídě B, C a D.

• Poškození proteinů vázajících penicilin (PBP), což má za následek snížení afinity piperacilinu
k molekulárnímu cíli v bakterii.

Změny permeability bakteriální membrány, stejně jako exprese mnohalékových efluxních pump, navíc
mohou způsobit vznik bakteriální rezistence k piperacilinu/tazobaktamu nebo se na jejím vzniku podílet
zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence
EUCAST klinické hraniční hodnoty pro rozlišování citlivosti a rezistence MIC pro
piperacilin/tazobaktam (tabulka EUCAST klinických hraničních hodnot verze 12.0, platná od 1.
1. 2022). Pro účely testování citlivosti je stanovená koncentrace tazobaktamu 4 mg/l.



Patogen Druhově specifické hraniční hodnoty(S ≤/R >),
piperacillin (v mg/l)
vztahu ke druhu (S ≤/R >), mg/l piperacilinu Enterobacterales (dříve
Enterobacteriaceae)
Pseudomonas aeruginosa < 0,Staphylococcus spp. _Enterococcus spp. _Streptococcus skupiny A, B, C a G -Streptococcus pneumonie -Skupina viridujících streptokoků -Haemophilus influenzae 0,25/0,Moraxella catarrhalis -Bacteroides spp. (s výjimkou
B.thetaiotaomicron)
Prevotella spp. 0,5/0,Fusobacterium necrophorum 0,5/0,Clostridium perfringens 0,5/0,Cutibacterium acnes 0,25/0,Achromobacter xylosoxidans Vibrio spp. Druhově nespecifické hraniční
hodnoty (PK/PD)
Pro několik látek zavedl EUCAST hraniční hodnoty, které kategorizují organismy divokého
typu (organismy bez fenotypicky detekovatelných mechanismů získané rezistence k látce) jako
„citlivý, zvýšená expozice (I)“ namísto „citlivý, standardní dávkovací režim (S)“. Citlivé
hraniční hodnoty pro tyto kombinace organismus-agens jsou uvedeny jako libovolné hraniční
hodnoty „mimo rozsah stupnice“ S ≤ 0,001 mg/l.
Většina stafylokoků jsou producenty penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Oba
mechanismy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu,
amoxicilinu, piperacilinu a tikarcilinu. Stafylokoky, které jsou testovány jako citlivé na
benzylpenicilin a cefoxitin, mohou být hlášeny jako citlivé na všechny peniciliny. Stafylokoky,
které testují rezistenci na benzylpenicilin, ale citlivé na cefoxitin, jsou citlivé na kombinace
inhibitorů beta-laktamázy, isoxazolylpeniciliny (oxacilin, cloxacilin, dikloxacilin a
flukloxacilin) a nafcilin. U látek podávaných perorálně je třeba dbát na dosažení dostatečné
expozice v místě infekce. Stafylokoky, které testují odolnost vůči cefoxitinu, jsou odolné vůči
všem penicilinům. S. saprophyticus citlivé na ampicilin jsou mecA-negativní a citlivé na
ampicilin, amoxicilin a piperacilin (bez nebo s inhibitorem beta-laktamázy).
Citlivost na ampicilin, amoxicilin a piperacilin (s inhibitorem beta-laktamázy a bez něj) lze
odvodit z ampicilinu. Rezistence na ampicilin je u E. faecalis neobvyklá (potvrďte pomocí
MIC), ale běžná u E. faecium.
Citlivost streptokoků skupiny A, B, C a G k penicilinům se usuzuje z citlivosti na
benzylpenicilin s výjimkou fenoxymethylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů na streptokokovou
skupinu B. Streptokoky skupiny A, B, C a G neprodukují beta-laktamázu. Přidání inhibitoru
beta-laktamázy nepřináší klinický přínos.


K vyloučení mechanismů rezistence na beta-laktam se použije screeningový 1 μg diskový test
na oxacilin nebo MIC test na benzylpenicilin. Pokud je screening negativní (zóna inhibice
oxacilinu ≥ 20 mm nebo MIC benzylpenicilinu ≤ 0,06 mg/l), lze všechny beta-laktamy, pro
která jsou k dispozici klinické hraniční hodnoty, včetně těch s „Poznámkou“ označit jako citlivé
bez dalšího testování, s výjimkou cefakloru, který, pokud je uveden, by měl být označen jako
„citlivý, zvýšená expozice“ (I). Streptococcus pneumoniae neprodukuje beta-laktamázu. Přidání
inhibitoru beta-laktamázy nepřináší klinický přínos. Citlivost odvozená z ampicilinu (MIC nebo
průměr zóny).
U izolátů citlivých na benzylpenicilin lze citlivost odvodit z benzylpenicilinu nebo ampicilinu.
U izolátů rezistentních na benzylpenicilin je citlivost odvozena od ampicilinu.
Citlivost lze odvodit od kombinace amoxicilin-kyselina klavulanová.

Citlivost
Prevalence získané rezistence se u vybraných druhů může měnit podle zeměpisné polohy a v závislosti
na čase. Je třeba znát lokální informace, obzvláště v případě léčby závažných infekcí. Radu odborníka
je nutné vyhledat, když je lokální prevalence rezistence taková, že použití agens alespoň u některých
typů infekcí je sporné.

Roztřídění relevantních druhů podle citlivosti k piperacilinu/tazobaktamu
BĚŽNĚ CITLIVÉ DRUHY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis (pouze izoláty citlivé na ampicilin nebo penicilin)
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus, (pouze izoláty citlivé na meticilin)£
Staphylococcus spp., koaguláza negativní, (pouze izoláty citlivé na meticilin)
Streptococcus agalactiae (streptokoky skupiny B)†
Streptococcus pyogenes (streptokoky skupiny A)†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Citrobacter koseri
Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Proteus mirabilis
Anaerobní grampozitivní mikroorganismy
Clostridium spp.
Eubacterium spp.
Anaerobní grampozitivní koky††
Anaerobní gramnegativní mikroorganismy
Skupina Bacteroides fragilis
Fusobacterium spp.
Porphyromonas spp.
Prevotella spp.
DRUHY, U NICHŽ MŮŽE ZÍSKANÁ REZISTENCE PŘEDSTAVOVAT PROBLÉM


Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium
Streptococcus pneumoniae†
Skupina viridujících streptokoků†
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Pseudomonas aeruginosa
Serratia spp.
PŘIROZENĚ REZISTENTNÍ MIKROORGANISMY
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Corynebacterium jeikeium

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Burkholderia cepacia
Legionella spp.
Ochrobactrum anthropi
Stenotrophomonas maltophilia
Jiné mikroorganismy
Chlamydophilia pneumoniae
Mycoplasma pneumoniae

† Streptokoky nejsou bakterie produkující beta-laktamázu; rezistence těchto organismů je
způsobena změnami v proteinech vázajících penicilin (PBP), a proto jsou citlivé izoláty citlivé
na samotný piperacilin. Rezistence na penicilin nebyla u S. pyogenes hlášena.
†† Včetně druhů Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus a Peptostreptococcus
spp.

Merino Trial (infekce krevního řečiště způsobené producenty ESBL)

V prospektivní randomizované klinické studii non-inferiority s paralelními skupinami nevedla
definitivní (tj. na základě citlivosti potvrzené in vitro) léčba piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání s
meropenemem k horší (non-inferiorní) 30denní mortalitě u dospělých pacientů s infekcemi krevního
oběhu způsobené bakteriemi E. coli nebo K. pneumoniae necitlivými na ceftriaxon.

Celkem 23 ze 187 pacientů (12,3 %) randomizovaných k léčbě piperacilinem/tazobaktamem dosáhlo
primárního výsledku mortality po 30 dnech ve srovnání se 7 ze 191 (3,7 %) pacientů randomizovaných
k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 8,6% [jednostranný 97,5% CI − ∞ až 14,5 %], P = 0,90 pro non-
inferioritu). Rozdíl nesplňoval 5% hranici non-inferiority.



Účinky byly konzistentní v analýze populace podle protokolu, přičemž 18 ze 170 pacientů (10,6 %)
dosáhlo primárního výsledku ve skupině léčené piperacilineme/tazobaktamm ve srovnání se 7 ze (3,8 %) pacientů ve skupině léčené meropenemem (rozdíl rizik 6,8% [jednostranný 97,5% CI, - ∞ až
12,8 %]; P = 0,76 pro non-inferioritu).

Ke klinickému a mikrobiologickému vyléčení (sekundární výsledky) do 4. dne došlo u 121 ze pacientů (68,4 %) ve skupině léčené piperacilinem/tazobaktamem ve srovnání se 138 ze 185 (74,6 %)
pacientů randomizovaných k léčbě meropenemem (rozdíl rizik, 6,2% [95% CI − 15,5 až 3,1 %], P =
0,19). U sekundárních výsledků byly statistické testy oboustranné, přičemž za významnou byla
považována hodnota P <0,05.

V této studii byla zjištěna nerovnováha v mortalitě mezi studovanými skupinami. Předpokládalo se, že
úmrtí ve skupině léčené piperacilineme/tazobaktamem souvisí spíše se základními onemocněními než s
konkomitantní infekcí.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Nejvyšší koncentrace piperacilinu a tazobaktamu po podání 4 g/0,5 g v průběhu 30 minut intravenózní
infuzí je 298 μg/ml, respektive 34 μg/ml.

Distribuce
Jak piperacilin, tak tazobaktam se přibližně ze 30 % vážou na plazmatické bílkoviny. Vazba piperacilinu
nebo tazobaktamu na protein není ovlivněna přítomností druhé složky. Vazba metabolitu tazobaktamu
na bílkoviny je nepatrná.

Piperacilin/tazobaktam se široce distribuuje do tkání a tělesných tekutin včetně střevní sliznice, žlučníku,
plic, žluči a kostí. Průměrné koncentrace ve tkáních představují obecně 50 až 100 % koncentrace v
plazmě. Distribuce do mozkomíšního moku je malá u pacientů s nezanícenými mozkovými plenami,
stejně jako u jiných penicilinů.

Biotransformace
Piperacilin se metabolizuje na menší, mikrobiologicky aktivní, desethyl metabolit. Tazobaktam se
metabolizuje na jediný metabolit, o kterém bylo zjištěno, že je mikrobiologicky inaktivní.

Eliminace
Piperacilin a tazobaktam se vylučují ledvinami glomerulární filtrací a tubulární sekrecí.

Piperacilin se vylučuje rychle v nezměněném stavu, přičemž 68 % podané dávky se objevuje v moči.
Tazobaktam a jeho metabolit se eliminují primárně renální exkrecí, přičemž 80 % podané dávky se
objevuje v nezměněném stavu a zbytek ve formě jediného metabolitu. Piperacilin, tazobaktam a
desethylpiperacilin se také vylučují do žluče.

Po podání jedné nebo více dávek piperacilinu/tazobaktamu zdravým osobám se poločas eliminace
piperacilinu a tazobaktamu z plazmy pohyboval od 0,7 do 1,2 hodiny a nebyl ovlivněn dávkou nebo
délkou trvání infuze. Poločas vylučování jak piperacilinu, tak tazobaktamu se zvýší se snižující se renální
clearance.



Tazobaktam významně nemění farmakokinetiku piperacilinu. Zdá se, že piperacilin mírně snižuje
clearance tazobaktamu.

Zvláštní populace
U pacientů s jaterní cirhózou se ve srovnání se zdravými osobami poločas vylučování piperacilinu a
tazobaktamu zvyšuje přibližně o 25 %, respektive 18 %.

Poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu se prodlužuje se snižující se clearance kreatininu. Při
clearance kreatininu nižší než 20 ml/min je prodloužení dvojnásobné u piperacilinu a čtyřnásobné u
tazobaktamu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.

Hemodialýzou se odstraní 30 % až 50 % piperacilinu/tazobaktamu a navíc 5 % dávky tazobaktamu ve
formě metabolitu tazobaktamu. Peritoneální dialýzou se odstraní přibližně 6 % dávky piperacilinu a
21 % dávky tazobaktamu, přičemž až 18 % dávky tazobaktamu se odstraní ve formě metabolitu
tazobaktamu.

Pediatrická populace

V populační farmakokinetické analýze byla odhadnutá clearance u 9měsíčních až 12letých pacientů
srovnatelná s dospělými, s populační průměrnou hodnotou (SE) 5,64 (0,34) ml/min/kg. Odhad clearance
piperacilinu je pro pediatrické pacienty ve věku 2–9 měsíců 80 % této hodnoty. Populační průměr (SE)
pro distribuční objem piperacilinu je 0,243 (0,011) l/kg a je nezávislý na věku.

Starší populace
U starších osob byl průměrný poločas vylučování piperacilinu a tazobaktamu ve srovnání s mladšími
subjekty o 32 %, respektive o 55 % delší. Tento rozdíl může být způsoben změnami v clearance
kreatininu souvisejícími s věkem.

Rasa
Ve farmakokinetice piperacilinu a tazobaktamu nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi asijskými (n =
9) a bělošskými (n = 9) zdravými dobrovolníky, kteří dostali jednorázovou dávku 4 g/500 mg.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií toxicity po opakovaném podávání a
genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Studie kancerogenity nebyly s
piperacilinem/tazobaktamem provedeny.

Studie fertility a obecně rozmnožování u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo
kombinace piperacilinu/tazobaktamu odhalila, souběžně s mateřskou toxicitou, pokles ve velikosti vrhu
a nárůst případů zpožděné osifikace plodů a variací žeber. Fertilita generace F1 a embryonální vývoj
generace F2 nebyly poškozeny.
Studie teratogenity u potkanů a myší po intravenózním podání tazobaktamu nebo kombinace
piperacilinu/tazobaktamu ukázala nepatrné snížení hmotnosti plodu při dávkách toxických pro matku.
Teratogenní účinky nebyly zjištěny.

Peri/postnatální vývoj byl u potkanů po intraperitoneálním podání tazobaktamu nebo kombinace


piperacilinu/tazobaktamu poškozen (snížená hmotnost plodu, zvýšení počtu mrtvě narozených mláďat,
zvýšená úmrtnost mláďat) souběžně s mateřskou toxicitou.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Žádné.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jiným léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v
bodě 6.6.

Pokud se piperacilin/tazobaktam podává současně s jinými antibiotiky (například aminoglykosidy), musí
se obě látky podávat odděleně. Mísení beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidy in vitro může mít
za následek značnou inaktivaci aminoglykosidu.

Piperacilin/tazobaktam se nesmí mísit s dalšími látkami v injekční stříkačce nebo v infuzní lahvi, protože
jejich kompatibilita nebyla potvrzena.

Piperacillin/Tazobactam Mylan má být podáván infuzním setem odděleně od ostatních léků, pokud
kompatibilita není stanovena.

Vzhledem k chemické nestabilitě se nesmí Piperacillin/Tazobactam Mylan používat s roztoky
obsahujícími bikarbonát sodný.

Ringerův roztok s laktátem (Hartmannův roztok) není kompatibilní s přípravkem
Piperacillin/Tazobactam Mylan.

Piperacillin/Tazobactam Mylan se nemá přidávat do přípravků vyrobených z krve nebo hydrolyzátu
albuminu.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvičky před otevřením: 30 měsíců.

Po rekonstituci/ředění:
Přípravek se má použít okamžitě, aby se zamezilo možnosti mikrobiální kontaminace. Pokud není roztok
použit ihned, je skladování a jeho podmínky na zodpovědnosti uživatele.

Nepoužitý roztok se má zlikvidovat.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.



Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a ředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Piperacillin/Tazobactam Mylan: 50 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu II uzavřená
chlorbutylovou pryžovou zátkou (typ I) s hliníkovým flip-off uzávěrem.

Velikost balení: 1, 5, 10 nebo 12 injekčních laviček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituci a ředění je potřeba provádět za aseptických podmínek. Roztok je před podáním třeba
vizuálně zkontrolovat kvůli částečkám hmoty a změnám v zabarvení. Roztok je možné použít pouze,
pokud je čirý a neobsahuje žádné částice.

Intravenózní podání

Rekonstituce a ředění jsou popsány dále.

1) Rekonstituce
Každou injekční lahvičku přípravku Piperacillin/Tazobactam Mylan rekonstituujte přidáním jednoho z
následujících roztoků:
• sterilní voda pro injekci
• 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro přípravu injekce
• glukóza 5%

Do každé lahvičky přidejte roztok v množství dle níže uvedené tabulky:

Obsah injekční lahvičky Objem roztoku* který je nutné přidat do
injekční lahvičky
g/0,5 g (4 g piperacilinu a 0,5 g tazobaktamu) 20 ml

Silně protřepávejte po dobu 1 až 2 minut nebo do úplného rozpuštění.

2) Ředění
Rekonstituovaný roztok by měl být z injekční lahvičky vytažen injekční stříkačkou. Při rekonstituci
provedené podle pokynů bude obsah injekční lahvičky odebraný injekční stříkačkou obsahovat
deklarované množstvím piperacilinu a tazobaktamu.

Rekonstituovaný roztok může být dále ředěn na požadovaný objem (např. 50 ml až 150 ml) přidáním
odebraného objemu jednoho z následujících roztoků:
• sterilní voda pro injekci (maximální doporučené množství na dávku je 50ml)
• 0,9% (9 mg/ml) roztok chloridu sodného pro přípravu injekce


• glukóza 5%

Silně protřepávejte do úplného rozpuštění.

Současné podávání s aminoglykosidy
Vzhledem k inaktivaci aminoglykosidů beta-laktamovými antibiotiky in vitro se doporučuje podávat
piperacilin/tazobaktam a aminoglykosidy odděleně. Pokud je indikována současná terapie s
aminoglykosidy, je potřeba piperacilin/tazobaktam a aminoglykosidy rekonstituovat a ředit odděleně.
Piperacillin/Tazobactam Mylan musí být podáván infuzním setem odděleně od jiných léčivých
přípravků.

Viz bod 6.2 „Inkompatibility“.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.
Pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Viatris Limited
Damastown Industrial Park
Mulhuddart
Dublin DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Piperacillin/Tazobactam Mylan: 15/740/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 17. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 5.