ICATIBANT UNIVERSAL FARMA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Icatibant Universal Farma 30 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna předplněná injekční stříkačka o objemu 3 ml obsahuje ikatibant-acetát odpovídající 30 mg
ikatibantu. Jeden ml roztoku obsahuje 10 mg ikatibantu.

Pomocná látka / pomocné látky se známým účinkem
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok.
Roztok je čirá a bezbarvá tekutina.

Hodnota pH roztoku je přibližně 5,5 a hodnota osmolality přibližně 300 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Icatibant Universal Farma je indikován k symptomatické léčbě akutních atak hereditárního
angioedému (HAE) u dospělých, dospívajících a dětí od 2 let s deficitem inhibitoru C1-esterázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Icatibant Universal Farma je určen k použití pod dohledem zdravotnického pracovníka.

Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé je jedna subkutánní injekce přípravku Icatibant Universal Farma 30 mg.

Ve většině případů je jedna injekce přípravku Icatibant Universal Farma k léčbě ataky dostačující. Pokud
nedojde k dostatečné úlevě od příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po 6 hodinách podat druhou
injekci přípravku Icatibant Universal Farma. Pokud ani po podání druhé injekce nedojde k dostatečné
úlevě od příznaků nebo se příznaky objeví znovu, lze po dalších 6 hodinách podat třetí injekci přípravku
Icatibant Universal Farma. Během 24 hodin se nemají podat více než 3 injekce přípravku Icatibant
Universal Farma.
V rámci klinických studií nebylo podáno více než 8 injekcí přípravku Icatibant Universal Farma za
měsíc.

Pediatrická populace

Doporučená dávka přípravku Icatibant Universal Farma dle tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících (ve
věku 2 až 17 let) je uvedena v tabulce 1 níže.

Tabulka 1: Režim dávkování pro pediatrické pacienty

Tělesná hmotnost Dávka (objem injekce)

12 až 25 kg 10 mg (1,0 ml)
26 až 40 kg 15 mg (1,5 ml)
41 až 50 kg 20 mg (2,0 ml)
51 až 65 kg 25 mg (2,5 ml)
>65 kg 30 mg (3,0 ml)

V klinické studii nebyla podána více než 1 injekce ikatibantu v průběhu jedné ataky HAE.
U dětí do 2 let nebo s tělesnou hmotností nižší než 12 kg nelze doporučit žádný režim dávkování,
protože bezpečnost a účinnost u této pediatrické skupiny nebyla stanovena.

Starší osoby
U pacientů starších 65 let jsou dostupné omezené informace.
Bylo prokázáno, že starší lidé mají zvýšenou systémovou expozici ikatibantu. Význam tohoto zjištění
pro bezpečnost přípravku Icatibant Universal Farma není znám (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky.

Způsob podání

Přípravek Icatibant Universal Farma je určen k subkutánnímu podání, nejlépe do břišní oblasti.

Injekční roztok přípravku Icatibant Universal Farma má být, vzhledem k podávanému objemu,
aplikován pomalu.

Injekční stříkačka přípravku Icatibant Universal Farma je určena pouze k jednorázovému použití.

Pokyny k použití naleznete v příbalové informaci.

Podání ošetřující osobou / aplikace samotným pacientem
O zahájení podávání přípravku Icatibant Universal Farma ošetřující osobou nebo samotným pacientem
má rozhodnout pouze lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě hereditárního angioedému (viz
bod 4.4).

Dospělí
Přípravek Icatibant Universal Farma si může aplikovat samotný pacient nebo ho může podávat ošetřující
osoba pouze po zaškolení zdravotnickým pracovníkem v technice aplikace subkutánní injekce.

Děti a dospívající ve věku 2–17 let
Přípravek Icatibant Universal Farma může podávat ošetřující osoba pouze po zaškolení zdravotnickým
pracovníkem v technice aplikace subkutánní injekce.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Laryngeální ataky
Pacienti s laryngeálními atakami je nutno po podání injekce pečlivě sledovat ve vhodném
zdravotnickém zařízení, dokud lékař nepovažuje propuštění za bezpečné.

Ischemická choroba srdeční

V případě ischemie může antagonismus bradykininových receptorů 2. typu teoreticky způsobit zhoršení
srdeční funkce a snížení průtoku krve koronárními cévami. Při podávání přípravku Icatibant Universal
Farma pacientům s akutní ischemickou chorobou srdeční nebo nestabilní anginou pectoris je proto
zapotřebí opatrnosti (viz bod 5.3).

Cévní mozková příhoda
Ačkoli existují důkazy, které podporují příznivý účinek blokády receptoru B2 bezprostředně po cévní
mozkové příhodě, existuje teoretická možnost, že ikatibant může oslabit pozitivní neuroprotektivní
účinky bradykininu v pozdní fázi. Proto je při podávání ikatibantu pacientům během několika týdnů po
cévní mozkové příhodě zapotřebí opatrnosti.

Podání ošetřující osobou / aplikace samotným pacientem
U pacientů, kteří nikdy předtím přípravek Icatibant Universal Farma nedostali, má být první dávka
podána ve zdravotnickém zařízení nebo pod dohledem lékaře.

Pokud po aplikaci samotným pacientem nebo po podání ošetřující osobou nedojde k dostatečnému
ústupu příznaků nebo se příznaky objeví znovu, doporučuje se, aby pacient nebo ošetřující osoba
vyhledali lékařskou pomoc. Dospělým mají být následné dávky, které mohou být nutné ke zvládnutí
stejné ataky, podány ve zdravotnickém zařízení (viz bod 4.2). Nejsou k dispozici žádné údaje
o podávání následných dávek ke zvládnutí stejné ataky u dospívajících nebo dětí.

Pacienti s laryngeální atakou mají vždy vyhledat lékařskou pomoc a být sledováni ve zdravotnickém
zařízení, a to i poté, co si injekci aplikovali doma.

Obsah sodíku

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 miligramů) sodíku v jedné injekční stříkačce, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Pediatrická populace

Existují omezené zkušenosti s léčbou více než jedné ataky HAE za použití přípravku Icatibant Universal
Farma u pediatrické populace.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Neočekávají se žádné farmakokinetické lékové interakce týkající se CYP450 (viz bod 5.2).
Současné podávání přípravku Icatibant Universal Farma s inhibitory angiotenzin-konvertujícího
enzymu (ACE) nebylo hodnoceno. Inhibitory ACE jsou kontraindikovány u pacientů s HAE z důvodu
možného zvýšení hladin bradykininu.

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání ikatibantu v těhotenství. Studie na zvířatech
prokázaly, že přípravek ovlivňuje implantaci v děloze a porod (viz bod 5.3), ale potenciální riziko pro
člověka není známo.

Ikatibant má být během těhotenství podáván pouze v případě, že potenciální přínos ospravedlňuje
potenciální riziko pro plod (např. k léčbě potenciálně život ohrožujících laryngeálních atak).

Kojení

Ikatibant se vylučuje do mléka kojících potkanů v koncentracích podobných koncentracím v mateřské
krvi. Nebyly zjištěny žádné účinky na postnatální vývoj mláďat potkanů.

Není známo, zda se ikatibant vylučuje do lidského mateřského mléka, ale doporučuje se, aby kojící
ženy, které chtějí používat přípravek Icatibant Universal Farma, nekojily po dobu 12 hodin po jeho
podání.

Fertilita
U potkanů i psů mělo opakované používání ikatibantu vliv na reprodukční orgány. Ikatibant neměl
žádný vliv na fertilitu samců myší a potkanů (viz bod 5.3). Ve studii u 39 zdravých dospělých mužů
a žen, kterým byly podávány 3 dávky po 30 mg každých 6 hodin každé 3 dny do celkového počtu
dávek, nebyly zaznamenány žádné klinicky významné změny bazální koncentrace reprodukčních
hormonů nebo jejich koncentrace po stimulaci GnRH oproti výchozí koncentraci, a to ani u žen, ani
u mužů. Nebyly zjištěny žádné významné účinky ikatibantu na koncentraci progesteronu v luteální fázi
a na luteální funkci ani na délku menstruačního cyklu u žen a nebyly zaznamenány žádné významné
účinky ikatibantu na počet, motilitu a morfologii spermií u mužů. Není pravděpodobné, že by dávkovací
režim použitý v této studii byl dodržen v rámci klinické praxe.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Icatibant Universal Farma má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Po použití
přípravku Icatibant Universal Farma byla hlášena vyčerpanost, letargie, únava, ospalost a závratě. Tyto
příznaky se mohou objevit v důsledku ataky HAE. Pacientům je třeba doporučit, aby neřídili
a neobsluhovali stroje, pokud se cítí unavení nebo mají závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
V klinických studiích použitých pro registraci bylo celkem 999 atak HAE léčeno 30 mg ikatibantu
podanými subkutánně zdravotnickým pracovníkem. Ikatibant v dávce 30 mg byl podán subkutánně
zdravotnickým pracovníkem 129 zdravým jedincům a 236 pacientům s HAE.

Téměř u všech jedinců, kteří byli v rámci klinických studií léčeni subkutánně podávaným ikatibantem,
se objevily reakce v místě vpichu (charakterizované podrážděním kůže, otokem, bolestí, svěděním,
erytémem, pocitem pálení). Tyto reakce byly zpravidla mírné až středně závažné, přechodné a vymizely
bez nutnosti další intervence.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Četnost nežádoucích účinků uvedených v tabulce 2 je definována následujícím způsobem:
Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000).
Všechny nežádoucí účinky získané na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny
kurzívou.

Tabulka 2: Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s ikatibantem

Třídy orgánových systémů
(kategorie incidence)
Preferovaný Termín
Poruchy nervového systému
(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)

Závrať
Bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy
(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)

Nauzea

Poruchy kůže a podkožní tkáně
(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)

(Není známo)

Vyrážka
Erytém
Svědění
Kopřivka
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

(Velmi časté, ≥ 1/10)
(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)

Reakce v místě vpichu*
Horečka
Vyšetření
(Časté, ≥ 1/100 až < 1/10)


Zvýšení transamináz
* Modřina v místě vpichu, hematom v místě vpichu, pálení v místě vpichu, erytém v místě vpichu, hypestezie
v místě vpichu, podráždění v místě vpichu, znecitlivění v místě vpichu, edém v místě vpichu, bolest v místě
vpichu, pocit tlaku v místě vpichu, svědění v místě vpichu, otok v místě vpichu, kopřivka v místě vpichu
a zteplání v místě vpichu.

Pediatrická populace

Během klinických studií bylo léčbě ikatibantem vystaveno celkem 32 pediatrických pacientů (8 dětí ve
věku 2 až 11 let a 24 dospívajících ve věku 12 až 17 let) s HAE. 31 pacientů dostalo jednu dávku
ikatibantu a 1 pacient (dospívající) dostal ikatibant k léčbě dvou atak HAE (celkem dvě dávky).
Ikatibant byl podáván subkutánní injekcí v dávce 0,4 mg/kg na základě tělesné hmotnosti do maximální
dávky 30 mg.

Většina pediatrických pacientů, kteří byli léčeni subkutánně podanou injekcí ikatibantu, měla reakce
v místě vpichu, jako je erytém, otok, pocit pálení, bolest kůže a svědění; tyto reakce byly mírné až
středně závažné a odpovídaly reakcím, které byly hlášené u dospělých. U dvou pediatrických pacientů
se objevily reakce v místě vpichu, které byly hodnoceny jako závažné, a které zcela vymizely během
hodin. Těmito reakcemi byly erytém, otok, pálení a pocit tepla.

Během klinických studií nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny reprodukčních hormonů.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Imunogenicita

Při opakované léčbě u dospělých v rámci kontrolovaných studií fáze III byla ve vzácných případech
pozorována přechodná pozitivita na protilátky proti ikatibantu. U všech pacientů byla zachována
účinnost. Jeden pacient léčený ikatibantem měl pozitivní test na protilátky proti ikatibantu před léčbou
ikatibantem i po ní. Tento pacient byl sledován po dobu 5 měsíců a další vzorky byly negativní na
protilátky proti ikatibantu. U ikatibant nebyly hlášeny žádné hypersenzitivní ani anafylaktické reakce.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou k dispozici žádné klinické informace o předávkování.

Dávka 3,2 mg/kg podaná intravenózně (přibližně 8krát vyšší než terapeutická dávka) způsobila
u zdravých jedinců přechodný erytém, svědění, zrudnutí nebo hypotenzi. Nebyla nutná žádná
terapeutická intervence.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné hematologické látky, léčiva používaná u hereditárního angioedému;
ATC kód: B06AC02.

Mechanismus účinku

HAE (autosomálně dominantní onemocnění) je způsobeno absencí nebo dysfunkcí inhibitoru Cesterázy. Ataky HAE jsou doprovázeny zvýšeným uvolňováním bradykininu, který je klíčovým
mediátorem rozvoje klinických příznaků.

HAE se projevuje jako periodické ataky subkutánního a/nebo submukózního edému, které postihují
horní dýchací cesty, kůži a gastrointestinální trakt. Ataka obvykle trvá 2 až 5 dní.

Ikatibant je selektivní kompetitivní antagonista receptoru bradykininu typu 2 (B2). Jedná se
o syntetický dekapeptid se strukturou podobnou bradykininu, ale s 5 neproteinogenními
aminokyselinami. U HAE jsou zvýšené koncentrace bradykininu klíčovým mediátorem rozvoje
klinických příznaků.

Farmakodynamické účinky
U zdravých mladých jedinců zabránil ikatibant podávaný v dávkách 0,8 mg/kg po dobu 4 hodin,
1,5 mg/kg/den nebo 0,15 mg/kg/den po dobu 3 dnů rozvoji bradykininem navozené hypotenzi,
vazodilataci a reflexní tachykardii. Když byla testovací dávka bradykininu zvýšena 4krát, bylo
prokázáno, že ikatibant je kompetitivním antagonistou.

Klinická účinnost a bezpečnost

Údaje o účinnosti tohoto přípravku byly získány z počáteční otevřené studie fáze II a ze tří
kontrolovaných studií fáze III.

Klinické studie fáze III (FAST-1 a FAST-2) byly randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované
studie a měly identické uspořádání s výjimkou komparátoru (jedna s perorálně podávanou kyselinou
tranexamovou jako komparátorem a jedna kontrolovaná placebem). Celkem 130 pacientů bylo
randomizováno tak, aby dostávali buď 30mg dávku ikatibantu (63 pacientů) nebo komparátor (buď
kyselinu tranexamovou u 38 pacientů, nebo placebo u 29 pacientů). Následné epizody HAE byly léčeny
v rámci otevřené rozšířené studie. U pacientů s příznaky laryngeálního angioedému byla zahájena
otevřná rozšířená léčba ikatibantem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do nástupu
úlevy od příznaků určovaná pomocí vizuální analogové škály (VAS). Tabulka 3 ukazuje výsledky
účinnosti těchto studií.

FAST-3 byla randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s paralelními skupinami 98 dospělých
pacientů s mediánem věku 36 let. Pacienti byli randomizováni k podávání buď 30 mg ikatibantu nebo
placeba subkutánní injekcí. Podskupina pacientů v této studii prodělala akutní ataky HAE při užívání
androgenů, antifibrinolytik nebo C1-inhibitorů. Primárním cílovým parametrem byla doba do nástupu
úlevy od příznaků hodnocená pomocí 3položkového kompozitního vizuálního analogového skóre
(VAS-3) sestávajícího z hodnocení otoku kůže, bolesti kůže a bolesti břicha. Tabulka 4 ukazuje
výsledky účinnosti studie FAST-3.

V těchto studiích měli pacienti užívající ikatibant rychlejší medián doby do nástupu úlevy od příznaků
(2,0; 2,5 a 2,0 hodiny) ve srovnání s kyselinou tranexamovou (12,0 hodiny) a placebem (4,a 19,8 hodiny). Léčebný účinek ikatibantu byl potvrzen sekundárními cílovými parametry účinnosti.

V integrované analýze těchto kontrolovaných studií fáze III byly doba do nástupu úlevy od příznaků
a doba do nástupu úlevy od primárních příznaků podobné bez ohledu na věkovou skupinu, pohlaví, rasu,
tělesnou hmotnost nebo na to, zda pacient užíval androgeny nebo antifibrinolytika.

Odezva byla rovněž konzistentní i u opakovaných atak v kontrolovaných studiích fáze III. Celkem bylo
u 237 pacientů léčeno 1 278 atak akutního HAE podáním 1 386 dávek 30 mg ikatibantu. U prvních
15 atak léčených podáním ikatibantu (1 114 dávek na 1 030 atak) byl medián doby do nástupu úlevy od

příznaků u všech atak podobný (2,0 až 2,5 hodiny). 92,4 % těchto atak HAE bylo léčeno jednou dávkou
ikatibantu.

Tabulka 3. Výsledky účinnosti ve studiích FAST-1 a FAST-Kontrolovaná klinická studie srovnávající ikatibant s kyselinou tranexamovou nebo placebem:
Výsledky účinnosti
FAST-2 FAST- Ikatibant Kyselina
tranexamová
Ikatibant Placebo
Počet jedinců
v populaci ITT
36 38 Počet jedinců
v populaci ITT
27 Výchozí hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
63,7 61,5 Výchozí hodnoty
na vizuální
analogové škále
(mm)
69,3 67,7
Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
–41,6 –14,6 Změna od
výchozích hodnot
do 4 hodin
–44,8 –23,5
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–27,8 (–39,4; –16,2)
p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–23,3 (–37,1; –9,4)
p = 0,002
Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
–54,0

–30,3 Změna od
výchozích hodnot
do 12 hodin
–54,2 –42,4
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–24,1 (–33,6; –14,6)
p < 0,001
Rozdíl mezi
způsoby léčby
(95% CI, p-
hodnota)
–15,2 (–28,6; –1,7)
p = 0,028
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků
(v hodinách)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
2,0 12,0 Všechny epizody
(n = 56)
2,5 4,Výskyt léčebné
odpovědi (%, CI)
hodiny po
zahájení léčby
Výskyt léčebné
odpovědi (%, CI)
hodiny po
zahájení léčby

Všechny epizody
(n = 74)
80,(63,1; 91,6)
30,(16,3; 48,1)
Všechny epizody
(n = 56)
66,(46,0; 83,5)
46,(27,5; 66,1)
Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: Všechny
příznaky
(v hodinách):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolest kůže




1,2,1,



3,18,12,Medián doby do
začátku odeznívání
příznaků: Všechny
příznaky
(v hodinách):
Bolest břicha
Otok kůže
Bolest kůže




2,3,1,



3,10,9,Medián doby
nástupu do téměř
úplného potlačení
příznaků
(v hodinách)
Medián doby
nástupu do téměř
úplného potlačení
příznaků
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
10,0 51,0 Všechny epizody
(n = 56)
8,5 19,4

Medián doby do
regrese příznaků
dle pacienta
(v hodinách)
Medián doby do
regrese příznaků
dle pacienta
(v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
0,8 7,9 Všechny epizody
(n = 74)
0,8 16,9
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, dle
lékaře (v hodinách)
Medián doby do
celkového zlepšení
stavu pacienta, dle
lékaře (v hodinách)

Všechny epizody
(n = 74)
1,5 6,9 Všechny epizody
(n = 56)
1,0 5,7

Tabulka 4. Výsledky účinnosti ve studii FAST-
Výsledky účinnosti: FAST-3; kontrolovaná fáze – populace ITT
Cílový parametr Statistika Ikatibant Placebo p-hodnota
(n = 43) (n = 45)
Primární cílový parametr
Doba do začátku odeznívání
příznaků – kompozitní VAS
(v hodinách)
Medián 2,0 19,8 < 0,Ostatní cílové parametry
Doba do začátku
odeznívání primárních
příznaků
Medián 1,5 18,5 < 0,Změna v kompozitním skóre
VAS 2 hodiny po léčbě
Průměr –19,74 –7,49 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném subjektem
Průměr –0,53 –0,22 < 0,Změna v kompozitním skóre
příznaků po 2 hodinách
hodnoceném vyšetřujícím
Průměr –0,44 –0,19 < 0,Doba do téměř úplného
odeznění příznaků
(v hodinách)
Medián 8,0 36,0 0,Doba do počátečního
zlepšení příznaků
hodnoceného pacientem
(v hodinách)
Medián 0,8 3,5 < 0,Doba do počátečního
viditelného zlepšení příznaků
hodnoceného vyšetřujícím
(v hodinách)
Medián 0,8 3,4 < 0,
V těchto kontrolovaných klinických studiích fáze III bylo léčeno celkem 66 pacientů s atakami HAE,
které postihují hrtan. Výsledky ohledně doby do nástupu úlevy od příznaků byly podobné jako
u pacientů s nelaryngeálními atakami HAE.

Pediatrická populace

Byla provedena otevřená, nerandomizovaná studie s jedním ramenem (HGT-FIR-086) s celkem
32 pacienty. Všichni pacienti dostali alespoň jednu dávku ikatibantu (0,4 mg/kg tělesné hmotnosti až do
maximální dávky 30 mg) a většina pacientů byla sledována po dobu minimálně 6 měsíců. 11 pacientů
bylo prepubertálních a 21 pacientů bylo buď pubertálních nebo postpubertálních.

Populace k hodnocení účinnosti sestávala z 22 pacientů (11 předpubertálních
a 11 pubertálních/postpubertálních), u kterých byla ataka HAE léčena ikatibantem.

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba do nástupu úlevy od příznaků (TOSR) měřená
pomocí kompozitního skóre příznaků vykazovaného vyšetřujícím. Doba do nástupu úlevy od příznaků
byla definována jako doba (v hodinách) potřebná ke zlepšení příznaků o 20 %.
Celkový medián doby do nástupu úlevy od příznaků byl 1,0 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,1,1 hodiny). Za 1, resp. 2 hodiny po léčbě došlo u přibližně 50 %, resp. 90 % pacientů k nástupu úlevy
od příznaků.

Celkově byl medián doby do dosažení minimálních příznaků (nejkratší doba po léčbě, kdy byly všechny
příznaky buď mírné, nebo zcela odezněly) 1,1 hodiny (95% interval spolehlivosti, 1,0–2,0 hodiny).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ikatibantu byla popsána studiemi, ve kterých byl podáván zdravým dobrovolníkům
a pacientům intravenózně i subkutánně. Farmakokinetický profil ikatibantu u pacientů s HAE je
podobný jako u zdravých dobrovolníků.

Absorpce

Po subkutánním podání je absolutní biologická dostupnost ikatibantu 97 %. Maximální doba pro
dosažení maximální koncentrace je přibližně 30 minut.

Distribuce

Distribuční objem ikatibantu (Vss) je přibližně 20–25 l. Vazba na plazmatické proteiny je 44 %.

Biotransformace

Ikatibant je rozsáhle metabolizován proteolytickými enzymy na neaktivní metabolity, které jsou
primárně vylučovány močí.
Studie in vitro potvrdily, že ikatibant není degradován oxidačními metabolickými cestami a není
inhibitorem hlavních izoenzymů cytochromu P450 (CYP) (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,
2E1 a 3A4) a není induktorem CYP 1A2 a 3A4.


Eliminace
Ikatibant je vylučován převážně metabolismem, přičemž méně než 10 % dávky se vyloučí močí jako
nezměněné léčivo. Hodnota clearance je asi 15–20 l/h a je nezávislá na dávce. Terminální plazmatický
poločas je přibližně 1–2 hodiny.

Zvláštní populace

Starší osoby
Z údajů vyplývá pokles hodnoty clearance v souvislosti s věkem, důsledkem čehož je o 50–60 % vyšší
expozice u starších osob (75–80 let) ve srovnání s pacienty ve věku 40 let.

Pohlaví

Z údajů vyplývá, že po korekci na tělesnou hmotnost neexistuje mezi ženami a muži u hodnoty
clearance rozdíl.

Porucha funkce jater a ledvin
Z omezených údajů vyplývá, že expozice ikatibantu není ovlivňována poruchami funkce jater nebo
ledvin.

Rasa
Informace o individuálním vlivu rasy jsou omezené. Dostupné údaje o expozici nenaznačují žádný
rozdíl u hodnoty clearance mezi pacienty jiné než bílé rasy (n = 40) a bílé rasy (n = 132).

Pediatrická populace

Farmakokinetika ikatibantu byla charakterizována u pediatrických pacientů s HAE ve studii HGT-FIR-
086 (viz bod 5.1). Po jednorázovém subkutánním podání (0,4 mg/kg do maximálně 30 mg) je doba do
maximální koncentrace přibližně 30 minut a terminální poločas je přibližně 2 hodiny. Nebyly
pozorovány žádné rozdíly v expozici ikatibantu mezi pacienty s HAE s atakou a bez ataky. Populační
farmakokinetické modelování využívající údaje od dospělých i pediatrických pacientů ukázalo, že
hodnota clearance ikatibantu souvisí s tělesnou hmotností a nižší hodnoty clearance byly zaznamenány
u pediatrické populace s HAE s nižší tělesnou hmotností. Na základě modelování pro dávkování dle
tělesné hmotnosti je předpokládaná expozice ikatibantu u pediatrické populace s HAE (viz bod 4.2)
nižší než pozorovaná expozice ve studiích provedených u dospělých pacientů s HAE.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Byly provedeny studie po opakovaném podání dávky trvající až 6 měsíců u potkanů a 9 měsíců u psů.
U potkanů i psů bylo zaznamenáno na dávce závislé snížení hladin cirkulujících pohlavních hormonů,
a opakované podávání ikatibantu reverzibilně zpozdilo pohlavní dospívání.

V 9měsíční studii u psů byla maximální denní expozice definována plochou pod křivkou (AUC) při
dávkách, při kterých nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky (No Observed Adverse Effect Levels,
NOAEL), 2,3krát vyšší než AUC u dospělých osob po subkutánním podání dávky 30 mg. Ve studii
u potkanů nebyla hodnota NOAEL měřitelná, nicméně všechna zjištění této studie prokázala buď plně
nebo částečně reverzibilní účinky u léčených potkanů. Při všech dávkách testovaných na potkanech byla
pozorována hypertrofie nadledvin. Bylo pozorováno, že hypertrofie nadledvin po ukončení léčby
ikatibantem odezněla. Klinický význam nálezů souvisejících s nadledvinami není znám.

Ikatibant neměl žádný vliv na fertilitu samců myší (nejvyšší dávka 80,8 mg/kg/den) a potkanů (nejvyšší
dávka 10 mg/kg/den).

Během dvouleté studie, která hodnotila kancerogenní potenciál ikatibantu u potkanů, neměly denní
dávky na úrovni přibližně dvojnásobně vyšší expozice, než je expozice dosažená terapeutickou dávkou
u člověka, žádný vliv na výskyt nebo morfologii nádorů. Výsledky nenaznačují kancerogenní potenciál
ikatibantu.

Standardní série testů in vitro a in vivo neprokázala genotoxicitu ikatibantu.

Ikatibant neměl teratogenní účinky při podávání formou subkutánní injekce během časného
embryonálního a fetálního vývoje potkanům (v maximální dávce 25 mg/kg/den) a králíkům
(v maximální dávce 10 mg/kg/den). Ikatibant je silný antagonista bradykininu, proto ve vysokých
dávkách může ovlivňovat implantaci v děloze a následně děložní stabilitu v časné fázi těhotenství. Tento
vliv na dělohu se projevuje také v pozdní fázi těhotenství, kdy se objevují tokolytické účinky ikatibantu,
což má u potkanů za následek zpoždění porodu s častějším ohrožením plodu a ve vysokých dávkách
(10 mg/kg/den) perinatální úmrtí.

Dvoutýdenní studie subkutánního podávání hledající dávkové rozmezí u mladých potkanů
identifikovala dávku 25 mg/kg/den jako maximálně tolerovanou dávku. V pivotní studii toxicity
u mláďat, ve které byly pohlavně nezralým potkanům podávány 3 mg/kg/den po dobu 7 týdnů, byla

pozorována atrofie varlat a nadvarlat; pozorované mikroskopické nálezy byly částečně reverzibilní.
Podobné účinky ikatibantu na reprodukční tkáň byly zaznamenány u pohlavně dospělých potkanů a psů.
Tyto nálezy ve tkáních byly konzistentní s popsanými účinky na gonadotropiny a během následného
období bez léčby se jevily jako reverzibilní.

Ikatibant nezpůsobil žádnou změnu srdečního vedení in vitro (kanál hERG) nebo in vivo u zdravých
psů, ani u různých psích modelů (stimulace komor, fyzická námaha a ligatura koronární artérie), kde
nebyly pozorovány žádné přidružené hemodynamické změny. Bylo potvrzeno, že ikatibant zhoršuje
vyvolanou srdeční ischemii u několika neklinických modelů, ačkoli u akutní ischemie nebyl
konzistentně zjišťován škodlivý účinek

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Chlorid sodný
Ledová kyselina octová (k úpravě pH)
Hydroxid sodný (k úpravě pH)
Voda pro injekci

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

24 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Chraňte před mrazem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

ml roztoku v předplněné injekční stříkačce o objemu 3 ml (sklo třídy I) s pístovým uzávěrem
(brombutyl potažený fluorkarbonovým polymerem). Součástí balení je subkutánní jehla (25 G; 16 mm).

• Balení obsahující jednu předplněnou injekční stříkačkou s jednou jehlou (na vložce uvnitř
krabičky)
• Balení obsahující tři předplněné injekční stříkačky se třemi jehlami (každá na vlastní vložce
uvnitř krabičky).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Roztok musí být čirý a bezbarvý, bez viditelných částic.

Použití u pediatrické populace
Příslušná dávka, která má být podána, vychází z tělesné hmotnosti (viz bod 4.2).

Je-li požadovaná dávka nižší než 30 mg (3 ml), je k odebrání a podání příslušné dávky zapotřebí
následující vybavení:
• Adaptér (proximální a/nebo distální samičí luer lock konektor/spojka)
• 3ml (doporučeno) stříkačka se stupnicí


Předplněná injekční stříkačka a všechny ostatní součásti jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Všechny jehly a injekční stříkačky musí být vyhozeny do nádoby na ostré předměty.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Universal Farma, S.L.
c/ Dulcinea, s/n,
Alcalá de Henares
28805 Madrid
Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

87/261/20-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 5.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv http://www.sukl.cz