EPIRUBICIN TEVA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. sukls120721/2022,
a sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

ml injekčního roztoku obsahuje 2 mg epirubicin-hydrochloridu.

Jedna 5ml lahvička přípravku Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok obsahuje 10 mg
epirubicin-hydrochloridu, což odpovídá 9,35 mg epirubicinu.

Jedna 10ml lahvička přípravku Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok obsahuje 20 mg
epirubicin-hydrochloridu, což odpovídá 18,7 mg epirubicinu.

Jedna 25ml lahvička přípravku Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok obsahuje 50 mg
epirubicin-hydrochloridu, což odpovídá 46,75 mg epirubicinu.

Jedna 50ml lahvička přípravku Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok obsahuje 100 mg
epirubicin-hydrochloridu, což odpovídá 93,5 mg epirubicinu.

Jedna 100ml lahvička přípravku Epirubicin Teva 2 mg/ml injekční roztok obsahuje 200 mg
epirubicin-hydrochloridu, což odpovídá 187 mg epirubicinu.

Pomocná látka: obsahuje sodík 3,54 mg/ml (0,154 mmol/l)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok

Čirý červený roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Epirubicin se používá k léčbě řady nádorových onemocnění, včetně
− karcinomu prsu
− pokročilého ovariálního karcinomu
− karcinomu žaludku
− malobuněčného karcinomu plic

Při intravezikálním podání epirubicinu byl prokázán přínos v léčbě:
− papilárního karcinomu močového měchýře z přechodných buněk
− karcinomu močového měchýře in situ
− profylaxe recidiv povrchového karcinomu močového měchýře po jeho transuretrální
resekci.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování

Epirubicin Teva je určen pouze pro intravenózní nebo intravezikální podání.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici údaje o jeho bezpečnosti a účinnosti u dětí.

Intravenózní podání
Doporučuje se podávat Epirubicin Teva kanylou volně protékající intravenózní infuzí s
fyziologickým roztokem a po kontrole, že je jehla řádně zavedena do žíly. Je nutné zabránit
možné extravazaci (viz bod 4.4). V případě extravazace je třeba podání ihned zastavit.

Běžná dávka
V případě monoterapie epirubicin-hydrochloridem je jeho doporučovaná dávka u dospělých
60 - 90 mg/m2 tělesného povrchu. Epirubicin-hydrochlorid se podává intravenózní injekcí
během 3 – 5 minut. Dávka se má opakovat v 21denních intervalech v závislosti na stavu
kostní dřeně pacienta. Jestliže se objeví známky toxicity jako je závažná
neutropenie/neutropenická horečka a trombocytopenie (které mohou přetrvávat 21. den),
může být třeba upravit dávku nebo následující dávku odložit.

Vysoká dávka
Vysoká dávka epirubicin-hydrochloridu v monoterapii v léčbě karcinomu plic se podává
podle následujícího režimu:
Malobuněčný karcinom plic (dosud neléčený): 120 mg/m2 1. den každé 3 týdny
Při léčbě vysokými dávkami se může epirubicin-hydrochlorid podávat jako nitrožilní bolus
během 3 – 5 minut nebo jako infuze o trvání až 30 minut.

Karcinom prsu
V adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu u pacientů s pozitivním nálezem lymfatických
uzlin doporučené intravenózní dávky epirubicin-hydrochloridu kolísají v rozmezí 100 mg/m(jako jednorázová dávka 1. den) až 120 mg/m2 (ve dvou rozdělených dávkách 1. a 8. den)
každé 3 - 4 týdny, v kombinaci s intravenózním cyklofosfamidem a 5-fluoruracilem a
perorálním tamoxifenem.

Nižší dávky (60 -75 mg/m2 u běžné léčby a 105 -120 mg/m2 při léčbě vysokými dávkami)
jsou doporučeny u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně po předchozí chemoterapii nebo
radioterapii, věkem nebo neoplastickou infiltrací kostní dřeně. Celková dávka v cyklu může
být rozdělena do 2 – 3 po sobě jdoucích dnů.

Následující dávky epirubicin-hydrochloridu se často používají v monoterapii a kombinované
chemoterapii různých nádorů, jsou uvedeny v tabulce:

Dávka epirubicin-hydrochloridu (mg/m2)*
Indikace karcinomu Monoterapie Kombinovaná terapie
Pokročilý ovariální karcinom 60 – 90 50 -Karcinom žaludku 60 – 90 malobuněčný karcinom plic 120 Karcinom močového měchýře 50 mg/50 ml nebo mg/50 ml (carcinoma in
situ)
Profylaxe:
50 mg/50 ml týdně po
dobu 4 týdnů, poté 1x

měsíčně po dobu měsíců
*Dávky se obecně podávají 1. den nebo 1., 2. a 3. den v 21denních intervalech

Kombinovaná léčba
Používá-li se epirubicin-hydrochlorid v kombinaci s jinými cytotoxickými přípravky, dávka
by měla být podle toho snížena. Běžně používané dávky jsou uvedeny v tabulce výše.

Porucha funkce jater
Hlavní cestou vylučování epirubicinu je hepatobiliární systém. U pacientů s poruchou funkce
jater se dávka snižuje podle hladin bilirubinu v séru nebo AST následujícím způsobem:

Středně těžká porucha funkce jater (bilirubin 1,4 – 3 mg/100 ml): vyžaduje se snížení dávky o
50 % a u těžké poruchy funkce jater (bilirubin > 3 mg/100 ml) je nezbytné snížit dávku o %.
AST*) Snížení dávky
– 5x nad horní hranici normálních hodnot o 50 %
>5x nad horní hranici normálních hodnot o 75 %
*) Aspartát aminotransferáza v séru

Porucha funkce ledvin
Mírné postižení funkce ledvin zřejmě nevyžaduje snížení dávky, protože při takovém
postižení se vyloučené množství epirubicinu nemění. Úprava dávky může být nutná u
pacientů s hladinou kreatininu v séru nad 5 mg/dl.

Intravezikální podávání
Epirubicin-hydrochlorid může být podán i intravezikálně při léčbě superficiálního karcinomu
močového měchýře a karcinomu in situ. Nemá se podávat intravezikálně pro léčbu
invazivních nádorů, které pronikly stěnou močového měchýře, protože v těchto případech je
vhodnější systémová terapie nebo chirurgický zákrok (viz bod 4.3). Epirubicin-hydrochlorid
byl již úspěšně použit intravezikálně jako profylaktický přípravek po transuretrální resekci
povrchových nádorů, aby se zamezilo recidivě onemocnění.

V léčbě povrchového karcinomu močového měchýře se doporučuje následující dávkovací
režim (při použití následující tabulky pro ředění):

Instilace 50 mg/50 ml do močového měchýře jednou týdně po dobu osmi týdnů (ředit
fyziologickým roztokem nebo sterilní destilovanou vodou). V případě lokální toxicity se
doporučuje snížení dávky na 30 mg/50 ml.

Karcinomu in situ: až 80 mg/50 ml v závislosti na individuální snášenlivosti u daného
pacienta.

Profylaxe: 1 aplikace 50 mg/50 ml 1x týdně po dobu 4 týdnů a pak stejná dávka 1x měsíčně
po dobu 11 měsíců.

TABULKA ŘEDĚNÍ ROZTOKŮ PRO INSTILACI DO MOČOVÉHO MĚCHÝŘE
Požadovaná dávka
epirubicin-
hydrochloridu
Objem 2 mg/ml
injekce epirubicin-
hydrochloridu
Objem
rozpouštědla –
sterilní voda pro
injekci nebo sterilní
0,9% fyziologický
roztok
Celkový objem pro
instalaci do
močového měchýře
30 mg 15 ml 35 ml 50 ml
50 mg 25 ml 25 ml 50 ml
80 mg 40 ml 10 ml 50 ml

V močovém měchýři by měl roztok zůstat po dobu 1 - 2 hodin. Aby se zamezilo jeho
nežádoucímu zředění močí, měl by být pacient poučen, aby 12 hodin před instilací nepil
žádné tekutiny, v průběhu aplikace by se měl občas otočit a po ukončení instilace močový
měchýř vyprázdnit.

4.3. Kontraindikace

Epirubicin Teva je kontraindikován u těchto stavů:

• hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.1.
• hypersenzitivita na jiné antracykliny nebo antracendiony
• kojení

Intravenózní podání
• přetrvávající myelosuprese
• výrazná myelosuprese vyvolaná předchozí léčbou cytotoxickými látkami nebo
radioterapií
• předchozí léčba epirubiceinem a/nebo antracykliny (jako je doxorubicin nebo
daunorubicin) a antracendiony (viz bod 4.4) až do jejich maximální kumulativní dávky
• anamnéza srdečního postižení včetně:
− srdečního selhání třídy IV podle NYHA,
− akutního infarktu myokardu a infarktu myokardu v anamnéze s následným
srdečním selháním třídy III nebo IV podle NYHA,
− akutního zánětlivého srdečního onemocnění,
− arytmie se závažnými hemodynamickými následky
• nestabilní angina pectoris
• kardiomyopatie
• akutní systémové infekce
• závažná porucha funkce jater

Kontraindikace intravezikálního podání Epirubicinu Teva:
• infekce močových cest
• hematurie
• invazivní tumory, které penetrují stěnou močového měchýře
• problémy se zaváděním cévky
• zánět močového měchýře

4.4. Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Obecné: Epirubicin Teva se má podávat pouze pod dohledem kvalifikovaného lékaře, který
má zkušenosti s cytotoxickou léčbou. Především léčba vysokými dávkami epirubicinu
vyžaduje dostupnost diagnostických a léčebných zařízení pro péči o pacienty s možnými
komplikacemi v důsledku myelosuprese.

Před zahájením léčby epirubicinem by se měl pacient zotavit z akutních toxických reakcí
z předchozí cytotoxické léčby (jako je stomatitida, mukositida, neutropenie, trombocytopenie
a generalizované infekce).

Léčba vysokými dávkami epirubicinu (např. ≥ 90 mg/m2 každé 3 - 4 týdny) způsobuje
nežádoucí účinky obecně podobné těm, které jsou pozorovány při standardních dávkách (< mg/m2 každé 3 - 4 týdny), ale závažnost neutropenie a stomatitidy/mukositidy může být
výraznější. Léčba vysokými dávkami epirubicinu vyžaduje zvláštní pozornost vzhledem k
možným klinickým komplikacím, způsobeným vážnou myelosupresí.

Srdeční funkce: rizikem léčby antracykliny je kardiotoxicita, která se může manifestovat
časnými (tj. akutními) nebo pozdními (tj. opožděnými) příhodami.

Časné (tj. akutní) příhody: Časná kardiotoxicita epirubicinu spočívá zejména v sinusové
tachykardii a/nebo abnormalitách na EKG jako jsou nespecifické změny ST-T. Byly
zaznamenány tachyarytmie včetně předčasných komorových stahů, komorové tachykardie a
bradykardie, rovněž jako atrioventrikulární blokády a blokády Tawarova raménka. Tyto
účinky obvykle nepředurčují další rozvoj opožděné kardiotoxicity, jsou zřídkakdy klinicky
významné a nejsou důvodem k úvaze o přerušení léčby epirubicinem.

Pozdní (tj. opožděné) příhody: Opožděná kardiotoxicita se většinou rozvíjí v pozdější fázi
terapie epirubicinem nebo v průběhu 2 - 3 měsíců po ukončení léčby, byly však hlášeny i
pozdější příhody (několik měsíců až let po ukončení léčby). Opožděná kardiomyopatie se
manifestuje sníženou ejekční frakcí levé komory (LVEF) a/nebo příznaky a projevy
městnavého srdečního selhání jako je dušnost, plicní edém, posturální edémy, kardiomegalie a
hepatomegalie, oligurie, ascites, pleurální výpotek a cvalový rytmus. Život ohrožující
městnavé srdeční selhání je nejzávažnější formou antracyklinem indukované kardiomyopatie
a představuje limitující toxicitu kumulativní dávky. Srdeční selhání se může objevit za
několik týdnů po vysazení léčby epirubicinem a nemusí reagovat na specifické léčebné
způsoby.

Při stanovování maximální kumulativní dávky epirubicinu je nutné brát v úvahu jakoukoliv
souběžnou léčbu potenciálně kardiotoxickými léčivými přípravky. Kumulativní dávka mg/m2 se při aplikaci při aplikaci obvyklých i vysokých dávek epirubicinu smí překročit
pouze s maximální opatrností. Nad touto hodnotou se značně zvyšuje riziko ireverzibilního
městnavého srdečního selhání (viz bod 5.1). Před a po každém terapeutickém cyklu se
doporučuje vyšetření EKG. Změny na EKG, jako je zploštění nebo inverze vlny T, deprese
úseku S-T nebo nástup arytmií jsou obvykle přechodné a reverzibilní a nemusí být nezbytně
považovány za důvod pro přerušení léčby.

Před léčbou epirubicinem je nutné vyšetřit srdeční funkci a během léčby se musí pacienti
sledovat, aby se minimalizovalo riziko vzniku těžké srdeční poruchy. Kardiomyopatie
vyvolaná antracykliny souvisí s přetrvávajícím snížením voltáže QRS, prodloužením
systolického intervalu (PEP/LVET) nad běžné limity a snížením ejekční frakce. Monitorování
srdeční funkce u pacientů léčených epirubicinem je vysoce důležité a doporučuje se použití
neinvazivní techniky. Změny na EKG mohou ukazovat na antracyklinem indukovanou
kardiomyopatii, avšak EKG není citlivou a specifickou metodou pro sledování antracyklinové
kardiotoxicity.

U pacientů léčených trastuzumabem (samostatně nebo v kombinaci s antracykliny jako je
epirubicin) bylo pozorováno srdeční selhání (New York Heart Association NYHA třída II-
IV). Srdeční selhání může být středně závažné až závažné a bylo spojeno s úmrtím.
Trastuzumab a antracykliny jako je epirubicin nemají být užívány současně s výjimkou
použití v dobře kontrolovaných klinických studiích s monitorováním srdečních funkcí. Riziko
kardiotoxicity je při užívání trastuzumabu také u pacientů, kteří užívali antracykliny v
předchozím období. Toto riziko je ale menší než při současném použití trastuzumabu a
antracyklinů.

Poločas trastuzumabu je asi 28-38 dní, ale trastuzumab může přetrvávat v cirkulaci až týdnů po ukončení léčby. Pacienti, kteří užívají antracykliny jako je epirubicin po ukončení
léčby trastuzumabem, mohou mít zvýšené riziko kardiotoxicity. Pokud je to možné, lékař se
má vyvarovat podávání antracyklinů až 27 týdnů po ukončení léčby trastuzumabem.
Pokud jsou antracykliny jako epirubicin použity, je u pacientů potřeba pečlivě sledovat
srdeční funkce.

Pokud u pacientů dojde během léčby trastuzumabem po léčbě epirubicinem k
symptomatickému srdečnímu selhání, má být léčeno standardními postupy.

Riziko závažného srdečního postižení lze snížit pravidelným sledováním ejekční frakce levé
komory (LVEF) během léčby a okamžitým vysazením epirubicinu při prvních známkách
poruchy funkce. Preferovanou metodou pro opakovaná vyhodnocení srdeční funkce je
vyšetření LVEF radionuklidovou angiografií (MUGA) nebo echokardiografií. Doporučuje se
vstupní vyšetření srdeční funkce pomocí EKG a MUGA nebo echokardiografií, a to zejména
u pacientů s rizikovými faktory zvýšené srdeční toxicity. Opakované vyšetření LVEF pomocí
MUGA nebo echokardiografie se má provádět zejména při podávání vysokých,
kumulativních dávek antracyklinu. Vyšetřovací technika má být stejná i při kontrolních
vyšetřeních. U pacientů s rizikovými faktory, zejména před použitím antracyklinů nebo
antracenedionů, musí být sledování srdečních funkcí obzvláště přísné.

Vzhledem k existujícímu riziku kardiomyopatie by měla být kumulativní dávka 900 mg/mepirubicinu překročena jen s maximální obezřetností.

Rizikovými faktory pro kardiální toxicitu jsou aktivní nebo latentní kardiovaskulární
onemocnění, předchozí nebo souběžná radioterapie mediastinální/perikardiální oblasti,
předchozí terapie antracykliny nebo antracendiony a souběžné užívání léčivých přípravků
schopných potlačovat kontraktilitu srdce nebo kardiotoxických léčivých přípravků (např.
trastuzumab) (viz bod 4.5) přičemž zvýšené riziko je u starších lidí.

Monitorování srdečních funkcí musí být zvláště přísné u pacientů s vysokými kumulativními
dávkami a u pacientů s rizikovými faktory. Nicméně kardiotoxicita epirubicinu se může
objevit i u nižších kumulativních dávek (<900 mg/m2) bez ohledu na to, zda jsou či nejsou
přítomny faktory zvyšující srdeční riziko. Je pravděpodobné, že toxicita epirubicinu a jiných
antracyklinů nebo antracenedionů je aditivní. Při vzniku srdeční nedostatečnosti je třeba léčbu
epirubicinem přerušit.

Reprodukční systém: Epirubicin může mít genotoxické účinky. Proto se mužům léčeným
epirubicinem doporučuje používat účinnou antikoncepci a případně poradit se ohledně
možnosti konzervace spermií před léčbou vzhledem k možnosti neplodnosti způsobené léčbou
epirubicinem.
Ženy by neměly během léčby epirubicinem otěhotnět. Muži i ženy mají během léčby
epirubicinem používat účinnou antikoncepci. Pacientům, kteří si přejí mít děti po dokončení
léčby se doporučuje genetické vyšetření, pokud je to vhodné a možnost takového vyšetření je
k dispozici (viz bod 4.6).

Účinky v místě injekčního vpichu: Injekce do malé žíly nebo opakované injekce do stejné
žíly mohou mít za následek vznik flebosklerózy. Dodržování pokynů pro podání může
minimalizovat riziko rozvoje flebitidy / tromboflebitidy v místě vpichu (viz bod 4.2).

Extravazace: Extravazální podání epirubicinu v průběhu intravenózní aplikace může způsobit
lokální bolest, těžké postižení tkáně (tvorba puchýřů, těžká celulitida) a nekrózu. V případě,
že se objeví příznaky a známky extravazace v průběhu intravenózního podávání epirubicinu,
infuze léčivého přípravku musí být okamžitě ukončena. Nežádoucím účinkům extravazace po
podání antracyklinů lze zabránit nebo je zmírnit bezprostředním použitím specifické léčby
např. dexrazoxan (prosím řiďte se pokyny v příbalové informaci). Pacientovi uleví od bolesti
chlazení postižené oblasti, použití hyaluronové kyseliny nebo DMSO. Pacient by měl být
následně pečlivě sledován, protože se může objevit nekróza po několika týdnech po
extravazálním podání. V případě nutnosti je třeba konzultace s plastickým chirurgem s
ohledem na možnou excizi.

Hematologická toxicita: Stejně jako ostatní cytotoxické látky může i epirubicin způsobit
útlum kostní dřeně. Při léčbě epirubicinem se má před zahájením a v průběhu každého
terapeutického cyklu pečlivě sledovat počet erytrocytů, leukocytů, neutrofilů a destiček.
Hematologická toxicita epirubicinu se manifestuje především jako reverzibilní leukopenie
a/nebo granulocytopenie (neutropenie) a je nejčastější akutní toxicitou limitující podání
tohoto léčivého přípravku. Leukopenie a neutropenie jsou obecně závažnější při režimech s
vysokými dávkami, dosahují nejvýznamnějšího minima mezi 10. a 14. dnem po podání
léčivého přípravku. Ve většině případů jsou přechodné s návratem počtu leukocytů/neutrofilů
k normálním hodnotám k 21. dni. Mohou se vyskytnout také trombocytopenie (<100 destiček/ mm3) a anemie. Těžká myelosuprese se klinicky projevuje horečkou,
sepsí/septikemií, septickým šokem, hemoragií, tkáňovou hypoxií nebo úmrtím.

Sekundární leukemie: Sekundární leukémie, s preleukemickou fází nebo bez ní byla
zaznamenána u pacientů léčených antracykliny včetně epirubicinu. Její výskyt je častější při
současném podávání s antineoplastickými látkami poškozujícími DNA, v kombinaci
s radioterapií, nebo pokud byli již dříve pacienti intenzivně léčeni cytotoxickými léčivými
přípravky nebo pokud byly dávky antracyklinu zvyšovány. Tyto leukemie mohou mít latentní
periodu 1 až 3 roky (viz bod 5.1).

Syndrom nádorového rozpadu: Stejně jako u jiných cytotoxických přípravků může epirubicin
vyvolat hyperurikemii v důsledku nadměrného katabolismu purinů, který doprovází rychlou
léky navozenou lýzu neoplastických buněk (syndrom nádorového rozpadu). Proto je třeba po
zahájení léčby vyšetřovat hladinu kyseliny močové, draslíku, fosforečnanu vápenatého a
kreatininu v krvi, aby bylo možné tento fenomén zjistit a řádně léčit. Hyperurikemii mohou
zabránit hydratace, alkalizace moči a profylaxe alopurinolem, a tím se mohou minimalizovat
potenciální komplikace syndromu nádorového rozpadu.

Imunosupresivní účinky / zvýšená vnímavost vůči infekcím: Podání živých či oslabených
vakcín pacientům imunokompromitovaným podáním chemoterapeutických látek včetně
epirubicinu může mít za následek vážné či fatální infekce (viz bod 4.5). U pacientů léčených
epirubicinem je třeba se vyvarovat podání živých vakcín. Mají být podány usmrcené nebo
inaktivované vakcíny; ačkoliv odpověď na ně může být snížena.

Gastrointestinalní: Epirubicin vyvolává zvracení. Mukositida/stomatitida se obecně dostaví
brzy po podání léčivého přípravku a pokud má těžký průběh, může během několika dní
vyústit ve slizniční ulcerace. Většina pacientů se zotaví z tohoto nežádoucího účinku do
třetího týdne léčby.

Funkce jater: Epirubicin se vylučuje zejména játry. Před začátkem, a pokud je to možné i v
průběhu terapie epirubicinem by se mělo provést vyšetření funkce jater (AST, ALT, alkalická
fosfatáza, celkový bilirubin v séru). U pacientů se sníženou funkcí jater může být pomalejší
clearance léčivého přípravku se zvýšením jeho celkové toxicity. U těchto pacientů se
doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2 a 5.2). Pacientům s těžkou poruchou funkce jater by se
neměl epirubicin podávat (viz bod 4.3).

Funkce ledvin: Před léčbou epirubicinem a během ní je třeba pravidelně kontrolovat hladiny
kreatininu v séru. U pacientů se zvýšenou hladinou kreatininu v séru (>5 mg/dl) se
doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).

Jiné: Stejně jako u jiných cytotoxických látek byly při podávání epirubicinu hlášeny případy
tromboflebitidy a tromboembolie včetně plicní embolie (v některých případech fatální).

Epirubicin může způsobit červené zabarvení moče po dobu jednoho až dvou dní po podání.

Další varování a opatření pro ostatní způsoby podávání

Intravezikální podání: Podání epirubicinu může způsobit symptomy chemické cystitidy
(jako je dysurie, polyurie, nykturie, strangurie, hematurie, pocit dyskomfortu močového
měchýře, nekrózu stěny měchýře) a zúžení močového měchýře. Je nutno věnovat zvláštní
pozornost komplikacím při cévkování (např. uretrální obstrukce způsobená rozsáhlými
intravezikálními tumory).

Intraarteriální podání: Intraarteriální podání epirubicinu (transkatetrová arteriální
embolizace v rámci lokální či regionální terapie primárního hepatocelulárního karcinomu
nebo jaterních metastáz) může způsobit (kromě systémové toxicity kvalitativně podobné
toxicitě při intravenózním podání epirubicinu) lokalizované nebo regionální příhody včetně
gastroduodenálních vředů (pravděpodobně v důsledku refluxu léčivého přípravku do gastrické
artérie) a zúžení žlučových cest v důsledku sklerotizující cholangoitidy vyvolané podáním
léčivého přípravku. Tato cesta podání může také vést k rozsáhlé nekróze perfundované tkáně.

Pomocná látka
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 18 mg sodíku v jedné 5ml lahvičce, což odpovídá 0,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 35 mg sodíku v jedné 10ml lahvičce, což odpovídá 1,8 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 89 mg sodíku v jedné 25ml lahvičce, což odpovídá 4,4 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 177 mg sodíku v jedné 50ml lahvičce, což odpovídá 8,9 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.
Tento léčivý přípravek obsahuje 354 mg sodíku v jedné 100ml lahvičce, což odpovídá 17,7 %
doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého,
který činí 2 g sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Epirubicin se používá zejména v kombinaci s jinými cytotoxickými látkami. Aditivní toxicita
může vzniknout zejména v důsledku působení na kostní dřeň či hematologické a
gastrointestinální toxicity (viz bod 4.4). Podávání epirubicinu jako součásti kombinované
chemoterapie s dalšími potenciálně kardiotoxickými léčivými přípravky (např. fluoruracilem, cyklofosfamidem, cisplatinou, taxany) nebo spolu s radioterapií případně před
radioterapií na mediastinální oblast a současné užívání jiných látek s kardiovaskulárním
účinkem (například blokátorů kalciového kanálu) vyžaduje důkladné sledování srdeční funkce
během léčby.

Epirubicin je ve značné míře metabolizován v játrech. Změny v jaterních funkcích
indukované současným podáváním jiných léčivých přípravků mohou mít vliv na
metabolismus, farmakokinetiku nebo účinnost epirubicinu a/nebo na jeho toxicitu. (viz bod
4.4).

Antracykliny včetně epirubicinu se nemají podávat v kombinaci s dalšími kardiotoxickými
léčivými přípravky, pokud srdeční funkce není pečlivě monitorována. Pacienti, kterým jsou
podávány antracykliny po ukončení léčby jinými kardiotoxickými látkami, zvláště takovými,
které mají dlouhý biologický poločas jako je trastuzumab, mohou být také vystaveni
zvýšenému riziku rozvoje kardiotoxicity. Biologický poločas trastuzumabu je přibližně 28-dní a může přetrvávat v oběhu až po dobu 27 týdnů. Proto by lékaři neměli, pokud je to
možné, zahájit terapii antracykliny po dobu 27 týdnů po ukončení terapie trastuzumabem.
Jestliže jsou antracykliny podány před tímto časovým intervalem, doporučuje se důkladné
monitorování srdeční funkce.

Pacienti léčeni epirubicinem nesmí být očkováni živou vakcínou. Usmrcené či inaktivované
vakcíny mohou být aplikovány, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Dexverapamil může změnit farmakokinetiku epirubicinu a pravděpodobně zvýšit jeho tlumivé
účinky na kostní dřeň.

V jedné studii bylo zjištěno, že docetaxel může zvýšit plazmatickou koncentraci metabolitů
epirubicinu, pokud se podá bezprostředně po epirubicinu.

Současné podání interferonu α2b může způsobit snížení terminálního eliminačního poločasu a
celkové clearance epirubicinu.

Pokud se paklitaxel podá před epirubicinem, může způsobit zvýšení plazmatických
koncentrací nezměněného epirubicinu a jeho metabolitů (např. epirubicinolu), které však
nejsou toxické ani aktivní. Společné podání paklitaxelu nebo docetaxelu neovlivnilo
farmakokinetiku epirubicinu, pokud byl epirubicin podán před taxanem. V jedné studii bylo
prokázáno, že epirubicin snižuje clearance paklitaxelu.
Tuto kombinaci lze použít při střídavém podání obou látek. Infuze epirubicinu a paklitaxelu
by měla být podána v intervalu alespoň 24 hodin mezi jednotlivými látkami.

Chinin může zrychlit počáteční distribuci epirubicinu z krve do tkání a může mít vliv na
dělení červených krvinek při podávání epirubicinu.

Cimetidin v dávce 400 mg 2x denně podávaný před epirubicinem 100 mg/m2 každé 3 týdny
vedl k 50% zvýšení AUC epirubicinu a 41% zvýšení AUC epirubicinolu (p pro epirubicinol
< 0,05). AUC 7-deoxydoxorubicinol aglykonu a průtoku krve v játrech nebyly sníženy, takže
tyto výsledky nelze vysvětlit sníženou aktivitou cytochromu P-450. Při léčbě epirubicinem je
třeba vysadit podávání cimetidinu.

Je třeba mít na paměti možnost výrazné poruchy hematopoezy při léčbě látkami ovlivňujícími
kostní dřeň (a to i před podáním epirubicinu), (tj. cytostatické látky, sulfonamid,
chloramfenikol, difenylhydantoin, deriváty amidopyridinu, antiretrovirové látky).

U pacientů podstupujících kombinovanou léčbu antracykliny a dexrazoxanem může dojít ke
zvýšení myelosuprese.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Ženy ve fertilním věku mají být upozorněny, že se během léčby mají vyvarovat otěhotnění a
mají používat účinnou antikoncepční metodu.

Experimentální údaje u zvířat nasvědčují tomu, že epirubicin může způsobit poškození plodu,
pokud je podán těhotným ženám (viz bod 5.3). Při použití během těhotenství, nebo pokud
pacientka otěhotní během podávání léčivého přípravku, má být seznámena s možným
nebezpečím pro plod a je třeba zvážit možnost genetického vyšetření.
Nejsou k dispozici přesvědčivé informace, zda je epirubicin teratogenní. Stejně jako u jiných
protinádorových látek, i u epirubicinu byly prokázány mutagenní a karcinogenní vlastnosti u
zvířat (viz bod 5.3). Neexistují studie u těhotných žen. Epirubicin se má používat v
těhotenství pouze pokud přínos opodstatňuje možné riziko pro plod.

Kojení
Není známo, zda se epirubicin vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že
mnoho léčivých přípravků včetně ostatních antracyklinů se vylučuje do lidského mléka, a
protože existuje možnost rozvoje závažných nežádoucích reakcí epirubicinu u kojených dětí,
matky by měly přestat s kojením před podáním tohoto léčivého přípravku.

Fertilita
Neexistují přesvědčivé informace o tom, zda epirubicin může negativně ovlivnit fertilitu u
lidí. Epirubicin může indukovat poškození chromozomů lidských spermií. Muži léčení
epirubicinem mají používat účinnou antikoncepci a pokud je to vhodné a dostupné, mají se
poradit o možnosti konzervace spermií kvůli možné neplodnosti vyvolané léčbou
epirubicinem. Muži i ženy léčeni epirubicinem mají být informováni o potenciálním riziku
nežádoucích účinků na reprodukci.
Epirubicin může způsobovat amenoreu nebo předčasnou menopauzu u premenopauzálních
žen.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Účinek epirubicinu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyl systematicky hodnocen.
Epirubicin může vyvolávat epizody nausey a zvracení, které mohou dočasně zhoršit
schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinky

Při léčbě epirubicinem byly sledovány a hlášeny následující nežádoucí účinky s uvedenou
frekvencí: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Lze předpokládat, že u více než 10 % léčených pacientů se rozvinou nežádoucí účinky.
Nejčastější nežádoucí účinky jsou myelosuprese, gastrointestinální nežádoucí účinky,
anorexie, alopecie a infekce.

Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky
Infekce a infestace Časté Infekce
Není
známo
Pneumonie, sepse a septický šok se mohou
vyskytnout jako důsledek myelosuprese
Novotvary benigní,
maligní a blíže neurčené
(zahrnující cysty a polypy)
Vzácné Akutní lymfatická leukemie, akutní myeloidní
leukemie. Sekundární myeloidní leukemie s
preleukemickou fází nebo bez ní u pacientů
léčených epirubicinem v kombinaci s
protinádorovými léčivými přípravky
poškozujícími DNA. Tyto leukemie mají krátkou
(1 - 3 roky) latenci.
Poruchy krve a
lymfatického systému
Velmi
časté
Myelosuprese* (leukopenie, granulocytopenie,
neutropenie, anemie a febrilní neutropenie)
Méně
časté
Trombocytopenie
Není
známo
Mohou se vyskytnout hemoragie a tkáňová
hypoxie (jako důsledek myelosuprese).
Poruchy imunitního
systému
Časté Alergické reakce po intravezikálním podání
Vzácné Anafylaxe (anafylaktická / anafylaktoidní reakce
se šokem nebo bez něho včetně kožní vyrážky,
pruritu, horečky a zimnice).
Poruchy metabolismu a
výživy
Časté Anorexie, dehydratace
Vzácné Hyperurikemie (jako výsledek rychlé lýzy
nádorových buněk) (viz bod 4.4)
Poruchy nervového Méně Bolest hlavy
systému časté
Vzácné Závratě
Poruchy oka Není
známo
Konjunktivitida, keratitida
Srdeční poruchy Vzácné Kardiotoxicita (změny EKG, tachykardie
arytmie, kardiomyopatie, městnavé srdeční
selhání (dušnost, otoky, zvětšení jater, ascites,
edém plic, pleurální výpotek, cvalový rytmus),
komorová tachykardie, bradykardie, AV blok,
blok Tawarova raménka) (viz bod 4.4)
Cévní poruchy Časté Návaly horka
Méně
časté
Flebitida, tromboflebitida
Není
známo
Šok, vyskytly se náhodné případy
tromboembolických příhod včetně plicní
embolie, (v ojedinělých případech fatální).
Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, zvracení, průjem, které mohou vést
k dehydrataci, ztráta chuti k jídlu a bolest břicha.
Rovněž se může vyskytnout mukositida (může se
objevit po 5 - 10 dnech od zahájení léčby a
obvykle se projevuje jako stomatitida s oblastmi
bolestivých erozí, ulcerací a krvácení, zejména
na straně jazyka a na sliznici pod jazykem),
stomatitida, ezofagitida a hyperpigmentace ústní
sliznice
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Velmi
časté
Alopecie, normálně reverzibilní, se objevuje u - 90 % léčených pacientů. U mužů je
doprovázena zhoršením růstu vousů.
Méně
časté
Hyperpigmentace na pokožce a nehtech, erytém,
fotosenzitivita, hypersenzitivita ozářené kůže
(reakce znovu připomínající ozáření)
Vzácné Kopřivka
Není
známo
Lokální toxicita, vyrážka, svědění, kožní změny,
erytém, zrudnutí
Poruchy ledvin a
močových cest
Velmi
časté
Červené zbarvení moči 1 - 2 dny po podání
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Vzácné Amenorea, azoospermie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Časté Zarudnutí kolem místa vpichu infuze do žíly.
Lokální flebitida, fleboskleróza. Může se
vyskytnout lokální bolest a nekróza tkání (po
náhodné paravenózní injekci)
Vzácné Horečka, zimnice, hyperpyrexie, malátnost,
slabost
Vyšetření Vzácné Změny hladin transamináz
Není
známo
Asymptomatický pokles ejekční frakce levé
komory
Poranění, otravy a
procedurální komplikace
Časté Po intravezikálním podání byla pozorována
chemická cystitida, v některých případech
hemoragická (viz bod 4.4).
*Vysoké dávky epirubicinu byly úspěšně podávány velkému počtu neléčených pacientů
s různými solidními nádory a způsobily nežádoucí účinky, které se nelišily od účinků
pozorovaných při obvyklých dávkách s výjimkou reverzibilní těžké neutropenie
(<500 neutrofilů/mm3 po dobu kratší než 7 dní), která se vyskytla u většiny pacientů. Jenom u
několika pacientů byla nutná hospitalizace a podpůrná léčba pro závažné infekční komplikace
při podávání vysokých dávek.

Intravezikální podání:
Po intravezikálním podání se reabsorbuje pouze malé množství léčivé látky, závažné
systémové nežádoucí účinky stejně jako alergické reakce, jsou proto vzácné. Často hlášené
jsou lokální reakce jako pálení v místě podání a časté močení (polakisurie). Občas byla
hlášena bakteriální nebo chemická cystitida (viz bod 4.4). Tyto nežádoucí účinky jsou
většinou reverzibilní.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

Akutní předávkování epirubicinem má za následek těžkou myelosupresi (zejména leukopenii
a trombocytopenii) do 10 až 14 dnů, gastrointestinální toxické účinky (zejména mukositidu) a
akutní srdeční komplikace. Při léčbě antracykliny bylo pozorováno pozdní srdeční selhání
projevující se v období od několika měsíců až do několika let po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Pacienty je třeba pečlivě sledovat a pokud se objeví známky srdečního selhání, je nutno je
léčit vhodným způsobem.

Léčba:
Symptomatická. Léčba se zaměřuje na podporu pacienta v tomto období a využívá opatření,
jako jsou antibiotika, transfuze krve a ošetřování reverzní bariéry. Epirubicin není
dialyzovatelný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antracykliny a příbuzné látky. ATC skupina: L01DB
Mechanismus účinku epirubicinu souvisí s jeho schopností se vázat na DNA. Studie na
buněčných kulturách prokazují rychlý průnik do buňky, umístění v jádře a inhibici syntézy
nukleových kyselin a mitózy. Epirubicin prokázal aktivitu proti širokému spektru
experimentálních nádorů včetně leukémií L1210 a P388, sarkomu SA180 (solidní a ascitická
forma), melanomu B16, karcinomu prsu, Lewisova plicního karcinomu a karcinomu kolon
38. Prokázal také aktivitu proti humánním tumorům transplantovaným athymickým nahým
myším (melanom, prsní, plicní, prostatický a ovariální karcinom).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti.

U nemocných s normální funkcí jater a ledvin plazmatická hladina epirubicinu po
intravenózním podání 60 až 150 mg/m2 probíhá v tříexponenciálním sestupném modelu
velmi rychlou první fází a pomalou konečnou fází s průměrným poločasem 40 hodin. Dávky
epirubicinu jsou v pásmu farmakokinetické linearity jak z hlediska hodnot plazmatické
clearance, tak i metabolické dráhy. V rozmezí 60 – 120 mg/m2 je farmakokinetiku výrazně
lineární a dávka 150 mg/m2 představuje hranici pro linearitu dávky. Hlavní identifikované
metabolity jsou epirubicinol (13-OH epirubicin) a glukuronidy epirubicinu a epirubicinolu.

Ve farmakokinetické studii u pacientů s karcinomem močového měchýře in situ byly
plazmatické hladiny epirubicinu po jeho intravezikálním podání typicky nízké (<10 ng/ml).
Významná systémová resorpce se proto nepředpokládá. U pacientů se slizničními lézemi
v močovém měchýři (např. nádor, cystitida, operace) lze předpokládat zvýšenou míru
resorpce.

Epirubicin od doxorubicinu odlišuje 4 ́-O-glukuronidace a může se podílet na rychlejší
eliminaci epirubicinu a na jeho snížené toxicitě. Plazmatické hladiny hlavního metabolitu, OH derivátu (epirubicinolu) jsou trvale nižší a prakticky ve shodě s nezměněným léčivým
přípravkem.

Epirubicin je metabolizován hlavně játry. Vysoké hodnoty plazmatické clearance (0,9 l/min)
ukazují, že tato pomalá eliminace je dána výraznou tkáňovou distribucí. Vylučování močí se
podílí přibližně 9 – 10 % na podané dávce za 48 hodin.

Epirubicin se vylučuje hlavně žlučí. Do 72 hodin se asi 40 % podané dávky objeví ve žluči.
Léčivý přípravek neprochází hematoencefalickou bariérou.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Po opakovaných dávkách epirubicinu byly hlavní cílové orgány u potkanů, králíků a psů
hematolymfopoetický systém, gastrointestinální trakt, ledviny, játra a reprodukční orgány.
Epirubicin byl kardiotoxický u potkanů, králíků a psů.

U epirubicinu, stejně jako jiných antracyklinů byla zjištěna mutagenita, genotoxicita,
embryotoxicita a karcinogenita u potkanů.

Žádné malformace se nezjistily u potkanů ani králíků; avšak epirubicin jako jiné antracykliny
a cytotoxické léčivé přípravky musí být považován za potenciálně teratogenní.

Studie na lokální snášenlivost u myší a potkanů prokazují, že extravazální proniknutí léčivého
přípravku způsobuje nekrózu tkáně.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Chlorid sodný, kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH), voda na injekci

6.2. Inkompatibility

Je třeba zabránit kontaktu přípravku se zásaditými roztoky (včetně roztoků obsahujících
hydrogenuhličitan), protože to může vést k hydrolýze léčivého přípravku. Používat se smí
pouze rozpouštědla uvedená v bodu 6.6.

Injekce ani rozpuštěný roztok se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky. Byla hlášena
fyzikální inkompatibilita s heparinem.

Epirubicin se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky.

6.3. Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku v balení určeném pro prodej
roky

Doba použitelnosti po prvním otevření obalu
Lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití a nepoužitý obsah musí být po použití
zlikvidován. Z mikrobiologického hlediska se má přípravek použít okamžitě po prvním
proniknutí pryžovou zátkou. Jestliže se přípravek nepoužije okamžitě, doba a podmínky
uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Doba použitelnosti po naředění injekčního roztoku
Přípravek se má po naředění použít okamžitě po prvním proniknutí pryžovou zátkou. Jestliže
se přípravek nepoužije okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před
použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 - 8C)
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření a naředění jsou
uvedeny v bodě 6.3.
Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípraverk chráněn před světlem.

6.5. Druh obalu a obsah balení

Skleněná lahvička (typu I), s bromobutylovou pryžovou zátkou a kovovým (hliníkovým)
krytem a polypropylenovým diskem. Lahvička s přípravkem bude balena s ochranným
plastikovým obalem nebo bez něho.

Velikosti balení
Lahvička 1 x 5 ml (10 mg/5 ml)
Lahvička 1 x 10 ml (20 mg/10 ml)
Lahvička 1 x 25 ml (50 mg/25 ml)
Lahvička 1 x 50 ml (100 mg/50 ml)
Lahvička 1 x 100 ml (200 mg/100 ml)

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci a pro zacházení s ním

Intravenózní podání
Doporučuje se podávat Epirubicin Teva kanylou volně protékající intravenózní infuzí
s fyziologickým roztokem (viz bod 4.2).

Intravezikální podání
Epirubicin Teva se před podáním rozředí ve sterilní vodě na injekci nebo sterilním 0,9%
fyziologickém roztoku (viz bod 4.2).

Injekční roztok neobsahuje konzervační prostředek a jakýkoli nepoužitý přípravek v lahvičce
musí být ihned zlikvidován.

Návod k bezpečnému zacházení s protinádorovými léčivými přípravky a k jejich
likvidaci

1. Přípravu infuzního roztoku musí provádět vyškolený personál za aseptických podmínek.
2. Příprava infuzního roztoku se musí provádět v určeném aseptickém prostoru.
3. Personál musí nosit ochranné rukavice na jedno použití, ochranné brýle, plášť s dlouhými
rukávy a ochrannou roušku.
4. Je nutné učinit bezpečnostní opatření k zabránění náhodného kontaktu léčivého přípravku
s očima. V případě kontaktu s očima se oči vypláchnou velkým množstvím vody a/nebo
0,9% fyziologického roztoku. Poté musí být postižená osoba vyšetřena lékařem.
5. Jestliže dojde ke kontaktu s pokožkou, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt
mýdlem vodou nebo roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Pokožka se však nesmí dřít
kartáčkem. Po sejmutí ochranných rukavic si vždy umyjte ruce.
6. Potřísněná nebo politá místa na pokožce se ošetří zředěným roztokem chlornanu sodného
(obsahující 1% chlór), přednostně namočením a poté vodou. Všechen materiál použitý
k čištění musí být zlikvidován postupem uvedeným níže.
7. S cytotoxickým přípravkem nesmí pracovat těhotné ženy.
8. Je nutné věnovat příslušnou péči a zachovávat bezpečnostní opatření při likvidaci
materiálu (stříkačky, jehly apod.), který se použil k rekonstituci a/nebo ředění
cytotoxických léčivých přípravků. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být
zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B.V.
Swensweg 2031 GA Haarlem
Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/108/08-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 6.