Trelka

Ke zjištění farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byly použity samostatné
lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, podávané jednotlivým pacientům
infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované
tablety s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednou 600mg potahovanou
tabletou efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg plus jednou potahovanou
tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg, podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům
nalačno (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-

Efavirenz
(n = 45)
Emtricitabin
(n = 45)
Tenofovir-disoproxil
(n = 45)
Parametry Test Reference
GMR (%)
(90 % CI) Test Reference
GMR (%)
(90 % CI) Test Reference
GMR (%)
(90 % CI)
Cmax (ng/ml) 2 264,3 (26,8) 2 308,6 (30,3)
98,(92,28;
105,76)
130,(25,3)
384,(20,4)
88,(84,02;
93,94)
325,(34,2)
352,(29,6)
91,(84,64;
98,83)
AUC0-posl
(ng∙hod/ml)
125 623,(25,7)
132 795,(27,0)
95,(90,73 ;
101,23)
10 682,(18,1)
10 874,(14,9)
97,(94,90;
101,16)
948,(32,9)
969,(32,8)
99,(91,02;
108,32)
AUCin
(ng∙hod/ml)
146 074,(33,1)
155 518,(34,6)
95,(89,63;55)
10 854,(17,9)
11 054,(14,9)
97,(94,86;
101,16)
314,(29,2)
319,(30,3)
100,(93,22;
108,23)
T1/2 (hod) 180,6 (45,3) 182,5 (38,3) 14,5 (53,8) 14,6 (47,8) 18,9 (20,8) 17,8 (22,6)
Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno.
Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a 245mg tablety
tenofovir-disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (%koeficient variace)
GMR: geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce
U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin
a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně
byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± standardní deviace
(S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 μM
(57 %) a AUC byla 184 ± 73 μM•hod (40 %).

Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny
po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla
maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (průměr ± S.D.) (39 % CV), minimální
koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 μg•hod/ml
(31 %) po celý 24hodinový interval dávkování.

Po perorálním podání jediné 245 mg dávky tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC
(průměr ± S.D.) (%CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2287 ± 685 ng•hod/ml (30 %). Perorální
biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.

Účinek jídla
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu
s jídlem.

Podání tobolky efavirenzu s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax efavirenzu
o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání
tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrné hodnoty AUC
tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšily průměrné
hodnoty AUC tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno,
expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože
jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body
4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s podáním samotného
tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem (viz bod 5.1).

Distribuce
Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.

Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích
v rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně
1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr
koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve
spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba tenofoviru in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu
koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace
Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je
principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidací
těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie
in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus
efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz
neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než
jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T
izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou
frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního
metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných
dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší
rozsah kumulace než se předpokládalo (o 22 až 42 % nižší) a kratší terminální poločas o 40 až
55 hodin (poločas po jednorázovém podání je 52 až 76 hodin). Ukázalo se také, že efavirenz indukuje
UGT1A1. Expozice raltegraviru (substrátu UGT1A1) se v přítomnosti efavirenzu snižuje (viz bod 4.5,
tabulka 1). I když údaje in vitro naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují
protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo
spolu s efavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.

Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů (přibližně 9 % dávky) a sloučení s kyselinou glukuronovou
tvoří 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro ukázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani
tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval in vitro
metabolismus léků zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na
biotransformaci léků. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu,
enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace
Efavirenz má relativně dlouhý terminální poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce (viz také
údaje z bioekvivalenční studie popsané výše) a 40 až 55 hodin po opakovaném podání. Přibližně 14 až
34 % radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo
vyloučeno v moči jako nezměněný efavirenz.

Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně
vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči (přibližně 86 %) a stolici (přibližně
14 %). 13 % dávky emtricitabinu bylo nalezeno v moči jako tři metabolity. Systémová clearance
emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně
vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až
80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru
byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což
přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí
eliminace tenofoviru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk
Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších
pacientů (starších 65 let).

Pohlaví
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I
když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz
hůře snášely.

Etnický původ
I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice
efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace
Farmakokinetické studie s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly
provedeny u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených
farmaceutických forem nebo jako fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla
studována u pacientů infikovaných HIV s poruchou ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků
obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance
kreatininu (normální funkce ledvin je tehdy, když je clearance kreatininu > 80 ml/min; lehká porucha
funkce ledvin při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha funkce ledvin při
clearance kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce ledvin při clearance kreatininu = 10 až
29 ml/min).

Průměrná (%CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 μg•hod/ml (25 %) u osob s normální funkcí
ledvin na 20 μg•hod/ml (6 %) u pacientů s lehkou poruchou, na 25 μg•hod/ml (23 %) se středně
těžkou a 34 μg•hod/ml (6 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

Průměrná (%CV) vystavení tenofoviru se zvýšilo z 2,185 ng•hod/ml (12 %) u pacientů s normální
funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml (30 %) u pacientů s lehkou, 6,009 ng•hod/ml (42 %) se středně
těžkou a 15,985 ng•hod/ml (45 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) vyžadujících hemodialýzu se
expozice léku mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml (19 %) emtricitabinu
a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml (29 %) tenofoviru.

Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než
% dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici
efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně
těžkou až těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až
těžkou poruchou ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu,
kterou nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována
u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce jater. Fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou
poruchou jater (viz body 4.3 a 4.4).

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou
poruchou funkce jater (Child Pugh -Turcotte třída C) zdvojnásoben, což signalizuje možnost pro
mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný
významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh -Turcotte třída A) ve srovnání s kontrolními pacienty. K dispozici byly nedostatečné údaje ke
stanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh -Turcotte třída B nebo C)
nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm
nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV
podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová 245mg dávka tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy funkce jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika
tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob
není třeba žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.