Trelka

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace
ATC kód: J05AR
Mechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny
deoxyribonukleové (DNA) (α, β, γ a δ). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-
disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog
adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu
a difosfát tenofoviru. In vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla
prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů
s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem
CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné
hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi
koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou
průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms
u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů (viz bod
4.5).

Antivirová aktivita in vitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A,
AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin
vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir
vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak
emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek
proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně,
efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.

Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během
klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R
v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na
lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R
může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto
lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů
s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc
byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené
citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které
zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky): V otevřené randomizované klinické
studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit
efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní
kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na
plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA  400 kopií/ml
ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:

• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině
efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze
skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test
porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu
u všech subjektů).
• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u virů od (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací
vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne


Efavirenz+
emtricitabin+
tenofovir-disoproxil
(N = 244)
Efavirenz+lamivudi
n/zidovudin
(N = 243)
Analýza rezistence do 144. týdne 19 Genotypy v terapii 19 (100 %) 29 (100 %)
Rezistence na efavirenz1 13 (68 %) 21 (72 %)
K103N 8 (42 %) 18* (62 %)
K101E 3 (16 %) 3 (10 %)
G190A/S 2 (10,5 %) 4 (14 %)
Y188C/H 1 (5 %) 2 (7 %)
V108I 1 (5 %) 1 (3 %)
P225H 0 2 (7 %)
M184V/I 2 (10,5 %) 10* (34,5 %)
K65R 0 0
K07E 0 0
TAM2 0 2 (7 %)
* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem +
emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem +
lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.
Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D
(n = 1), a M230L (n = 1).
Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů a
pak byly převedeny na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů
s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce
reverzní transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil) a v týdnu 204 (60 týdnů na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní
transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické
odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do souhrnu údajů
o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost
V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacienti bez zkušenosti
s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1 dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu,
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou
dvakrát denně a efavirenz jednou denně (prosím nahlédněte do příslušného souhrnu údajů
o přípravku). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934,
dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávanou nalačno. K dispozici jsou údaje od pacientů, kteří přešli na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich
předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo Combivir a
efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká
míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou
terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy
(NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak
neobsahovala všechny složky fixní kombinace (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti
byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie, bez zjištěné mutace HIV-1,
která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po
dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (N = 203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (N = 97).
48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl
udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz tabulka 4).

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byla podávána fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí
v kombinované antiretrovirové terapií

Terapeutická skupina
Cílový parametr
Fixní kombinace
efavirenz/
emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(N = 203)
n/N (%)
Zůstává na
původním
režimu léčby
(N = 97)
n/N (%)
Rozdíl mezi fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil a
původním režimem léčby
(95% CI)
Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
PVR (KM) 94,5 % 85,5 % 8,9 % (-7,7% až 25,6 %)
M=Vyřazení 179/181 (98,9 %) 85/87 (97,7 %) 1,2 % (-2,3 % až 6,7 %)
M=Selhání 179/203 (88,2 %) 85/97 (87,6 %) 0,5 % (-7.0 % až 9,3 %)
Modified LOCF 190/203 (93.6%) 94/97 (96,9%) -3.3 % (-8.3% až 2,7%)
Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
PVR (KM) 98,4 % 98,9 % -0,5 % (-3,2 % až 2,2 %)
M=Vyřazení 181/181 (100 %) 87/87 (100 %) 0 % (-2,4 % až 4,2 %)
M=Selhání 181/203 (89,2 %) 87/97 (89,7 %) -0,5 % (-7,6 % až 7,9 %)
PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy
metody (KM)
M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba nebo přerušili léčbu
kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního
pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla
numericky nižší u pacientů převedených na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil [92,4% versus 94,0% pro PVR (analýzy citlivosti) pro fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) -1,6% (-10,0%; 6,7%)].
V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9% vs 97,4% pro fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) 1,4% (-4,0%; 6,9%).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-
RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců, viz
tabulka 5).

Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan-Meier % (standardní chyba) [95%
interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA
< 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil dle typu předchozího anti-retrovirového režimu
(databáze pacientů Kaiser Permanente)

Předchozí komponenty fixní
kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(n=299)
Předchozí režim založený na
NNRTI
(n=104)
Předchozí režim založený na PI
(n=34)
98,9% (0,6%)
[96,8%; 99,7%]
98,0% (1,4%)
[92,3%; 99,5%]
93,4% (4,5%)
[76,2%; 98,3%]

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně přeléčených
pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými
antiretrovirovými léky.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV
Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce
HIV má také za následek redukci HBV DNA (3 log10 redukce nebo 4 až 5 log10 redukce) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let
věku nebyla ještě stanovena.