TRELKA -

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Trelka 600 mg/200 mg/245 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje efavirenzum 600 mg, emtricitabinum 200 mg a tenofovirum
disoproxilum 245 mg (jako tenofoviri disoproxili fumaras).


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru tobolky, na jedné straně je vyraženo “CL 81”, druhá
strana je hladká.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Trelka je kombinací pevně stanovených dávek efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-
disoproxilu. Je indikován k léčbě infekce virem lidské imunodeficience 1 (HIV-1) u dospělých ve
věku od 18 let s virovou supresí do stupně RNA HIV-1 < 50 kopií/ml trvající při současné
kombinované antiretrovirové terapii více než tři měsíce. Pacienti nesmí mít v anamnéze virologické
selhání předchozí antiretrovirové terapie a musí být o nich známo, že se u nich nevyskytly kmeny viru
s mutací prokazující významnou rezistenci na kteroukoli ze tří složek obsažených v přípravku Trelka
před zahájením jejich prvního antiretrovirového režimu léčby (viz body 4.4 a 5.1).

Důkaz přínosu fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil je založen zejména na
údajích z 48týdenní klinické studie, ve které pacienti se stabilizovanou virovou supresí přešli
z kombinované antiretrovirové terapie na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
(viz bod 5.1). V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dosud neléčených pacientů, ani u pacientů intenzivně
předléčených.

Nejsou k dispozici žádné údaje podporující fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil a jiných antiretrovirotik.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka přípravku Trelka je jedna tableta užívaná perorálně jednou denně.

Pokud pacient zmešká dávku přípravku Trelka do 12 hodin od doby, kdy je obvykle užita, má užít
přípravek Trelka co nejdříve a pokračovat v normálním dávkovacím schématu. Pokud pacient zmešká
dávku přípravku Trelka o více než 12 hodin a je téměř čas na další dávku, nemá užít zmeškanou dávku
a má pokračovat v obvyklém plánu dávek.

Pokud pacient zvrací během jedné hodiny po užití přípravku Trelka, má být užita další tableta. Pokud
pacient zvrací více než jednu hodinu po užití přípravku Trelka, nemusí užívat další dávku.

Doporučuje se, aby se přípravek Trelka užíval nalačno, protože jídlo může zvýšit expozici efavirenzu
a může vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 4.8). Ke zlepšení snášenlivosti
efavirenzu s ohledem na nežádoucí účinky na nervový systém se doporučuje podávání před spaním
(viz bod 4.8).

Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání přípravku Trelka
nalačno ve srovnání s užitím jednotlivé složky tenofovir-disoproxilu s jídlem (viz bod 5.2). Údaje
o klinickém významu snížení farmakokinetické expozice nejsou dostupné. U virologicky
suprimovaných pacientů se předpokládá omezený klinický význam tohoto snížení (viz bod 5.1).

Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou složkou přípravku Trelka nebo kde je nezbytná úprava
dávkování, jsou k dispozici samostatné přípravky s efavirenzem, emtricitabinem a tenofovir-
disoproxilem. Prosím podívejte se do souhrnu údajů o přípravku těchto léčivých přípravků.

Jestliže se léčba přípravkem Trelka vysadí, musí se vzít v úvahu dlouhý poločas efavirenzu (viz bod
5.2) a dlouhé intracelulární poločasy tenofoviru a emtricitabinu. Kvůli variabilitě těchto parametrů
mezi pacienty a obavám z rozvoje rezistence se má postupovat podle pravidel léčby HIV a je třeba
také vzít v úvahu důvod přerušení léčby.

Úprava dávky: Jestliže je pacientům s tělesnu hmotností 50 kg nebo více podáván přípravek Trelka
současně s rifampicinem, je možné zvážit přidání efavirenzu v dávce 200 mg/den (800 mg celkem)
(viz bod 4.5).

Zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti
Při podávání přípravku Trelka starším pacientům je zapotřebí opatrnosti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Trelka se nedoporučuje podávat pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin
(clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce
ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, kterého nelze
dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována
u pacientů s poruchou funkce jater. Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh-Turcotte
(CPT), třída A) mohou být léčeni běžně doporučenou dávkou přípravku Trelka (viz body 4.3, 4.4 a
5.2). U pacientů se mají pozorně sledovat nežádoucí účinky, zejména neurologické symptomy
související s efavirenzem (viz body 4.3 a 4.4).

Jestliže se přeruší léčba přípravkem Trelka u pacientů infikovaných současně HIV a HBV, mají se
u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky exacerbace hepatitidy (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pediatrické
populace do 18 let věku nebyly ještě stanoveny (viz bod 5.2).

Způsob podání
Doporučuje se spolknout celou tabletu Trelka a zapít ji vodou, jednou denně.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Těžká porucha funkce jater (CPT, třída C) (viz bod 5.2).

Současné podávání s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem, triazolamem, pimozidem,
bepridilem nebo námelovými alkaloidy (například ergotaminem, dihydroergotaminem, ergometrinem
a methylergometrinem). Kompetice o cytochrom P450 (CYP) 3A4 s efavirenzem by mohla vést
k inhibici metabolismu a případným závažným a/nebo život ohrožujícím nežádoucím účinkům
(například srdeční arytmie, prodloužená sedace nebo respirační deprese) (viz bod 4.5).

Současné podávání s elbasvirem/grazoprevirem vzhledem k předpokládanému významnému poklesu
plazmatických koncentrací elbasviru a grazopreviru. Tento účinek je způsoben indukcí CYP3A4 nebo
P-gp působením efavirenzu a může mít za důsledek snížení terapeutického účinku
elbasviru/grazopreviru (viz bod 4.5).

Současné podávání s vorikonazolem. Efavirenz významně snižuje plazmatickou koncentraci
vorikonazolu, zatímco vorikonazol významně zvyšuje plazmatickou koncentraci efavirenzu. Protože
Trelka je přípravek s fixní kombinací dávek, dávka efavirenzu nemůže být změněna (viz bod 4.5).

Současné podávání s rostlinnými přípravky obsahujícími třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)
kvůli riziku snížených plazmatických koncentrací a snížení klinických účinků efavirenzu (viz bod 4.5).

Podávání pacientům, kteří mají:
- v rodinné anamnéze náhlé úmrtí nebo vrozené prodloužení intervalu QTc na
elektrokardiogramu nebo jinou klinickou poruchu, o níž je známo, že prodlužuje interval QTc,
- v anamnéze symptomatické srdeční arytmie nebo mají klinicky relevantní bradykardii nebo
městnavé srdeční selhání doprovázené sníženou ejekční frakcí levé komory,
- závažné poruchy rovnováhy elektrolytů, např. hypokalemii nebo hypomagnesemii.

Současné podávání s léky, u nichž je známo, že prodlužují interval QTc (proarytmika).
Mezi tyto léky patří:
- antiarytmika třídy IA a III,
- neuroleptika, antidepresiva,
- některá antibiotika včetně některých látek z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony,
imidazolová a triazolová antimykotika,
- některá nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol),
- cisaprid,
- flekainid,
- některá antimalarika,
- methadon (viz body 4.4, 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podání s jinými léčivými přípravky
Jako fixní kombinace se Trelka nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími
stejné účinné složky, emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Přípravek Trelka se nemá podávat
současně s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky,
např. s rifampicinem (viz bod 4.2). Vzhledem k podobnosti s emtricitabinem se přípravek Trelka nemá
podávat současně s jinými cytidinovými analogy, jako je lamivudin (viz bod 4.5). Trelka se nemá
podávat současně s adefovir-dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
alafenamid.

Současné podávání přípravku Trelka a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Současné podávání přípravku Trelka a sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/
voxilapreviru se nedoporučuje, protože se očekává, že plazmatická koncentrace velpatasviru a
voxilapreviru po současném podávání s efanvirenzem klesne, což povede ke snížení terapeutického
účinku sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru (viz bod 4.5).

Nejsou k dispozici žádné údaje o bezpečnosti a účinnosti fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v kombinaci s jinými antiretrovirotiky.

Současné užívání výtažků z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Převedení z léčby inhibitory proteázy
Nyní dostupné údaje naznačují trend, že u pacientů léčených inhibitory proteázy může vést převedení
na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil ke snížení odpovědi na léčbu (viz bod
5.1). Tito pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli vzestupu virové nálože, a také kvůli nežádoucím
účinkům, jelikož bezpečnostní profil efavirenzu se liší od bezpečnostního profilu inhibitorů proteázy.

Oportunní infekce
U pacientů užívajících přípravek Trelka nebo kteroukoli jinou antiretrovirovou léčbu se mohou dále
rozvíjet oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV, a proto musí zůstat pod pečlivým klinickým
dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou pacientů s onemocněními spojenými s HIV.

Přenos HIV
Přestože se prokázalo, že efektivní virová suprese antiretrovirovou léčbou významně snižuje riziko
sexuálního přenosu, nelze vyloučit reziduální riziko. Je nutno dodržet opatření k zabránění přenosu
v souladu s národními doporučeními.

Vliv jídla
Podávání přípravku Trelka spolu s jídlem může zvyšovat expozici efavirenzu (viz bod 5.2) a může
vést ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Doporučuje se užívat přípravek Trelka
nalačno, nejlépe před spaním.

Onemocnění jater
Farmakokinetika, bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
nebyly stanoveny u pacientů s významnými doprovodnými poruchami jater (viz bod 5.2). Přípravek
Trelka je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se
u pacientů se středně těžkou poruchou jater. Protože efavirenz je metabolizován hlavně systémem
CYP, je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku Trelka pacientům s lehkou poruchou jater.
U těchto pacientů musí být pozorně sledován výskyt nežádoucích účinků efavirenzu, zejména
neurologických příznaků. Pravidelně se mají provádět laboratorní testy k vyhodnocení onemocnění
jater (viz bod 4.2).

U pacientů s předchozí dysfunkcí jater včetně chronické aktivní hepatitidy se objevuje během
kombinované antiretrovirové léčby (CART) zvýšená frekvence abnormalit jaterních funkcí a mají být
monitorováni podle standardní praxe. Jestliže se objeví zhoršení jaterního onemocnění nebo trvalé
zvýšení sérových aminotransferáz na více než pětinásobek horní hranice normálního rozsahu, je třeba
zvážit přínos pokračující léčby přípravkem Trelka proti možným rizikům významné jaterní toxicity.
U takových pacientů se musí zvážit přerušení nebo vysazení léčby (viz bod 4.8).

U pacientů léčených jinými léčivými přípravky spojovanými s jaterní toxicitou se také doporučuje
monitorování jaterních enzymů.

Hepatální příhody
Selhání funkce jater bylo po uvedení přípravku na trh hlášeno u pacientů bez předchozího jaterního
onemocnění či jiných známých rizikových faktorů (viz bod 4.8). Monitorování jaterních enzymů nutno
uvážit u všech pacientů, a to nezávisle na předchozí jaterní dysfunkci nebo jiných rizikových
faktorech.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a hepatitidou B (HBV) nebo C (HCV)
Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení CART jsou vystaveni zvýšenému riziku
závažných a potencionálně fatálních hepatických nežádoucích účinků.

Pro optimální léčbu infekce HIV u pacientů souběžně nakažených HBV se mají lékaři řídit
současnými pokyny pro léčbu HIV.

V případě souběžné antivirové terapie pro hepatitidu B nebo C věnujte, prosím, také pozornost
příslušným souhrnům údajů o přípravku pro tyto léčivé přípravky.

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly stanoveny
pro léčbu chronické infekce HBV. Emtricitabin a tenofovir samostatně i v kombinaci prokázaly ve
farmakodynamických studiích účinnost proti HBV (viz bod 5.1). Omezené klinické zkušenosti
naznačují, že emtricitabin a tenofovir-disoproxil působí proti HBV, když jsou používány
v kombinované antiretrovirové léčbě infekce HIV. Po přerušení léčby přípravkem Trelka může
u pacientů infikovaných HIV a současně HBV dojít k závažné akutní exacerbaci hepatitidy. Pacienti
s infekcí HIV a souběžně infikovaní HBV, kteří přestanou užívat přípravek Trelka, mají být pečlivě
sledováni klinickými i laboratorními kontrolami nejméně po dobu čtyř měsíců po přerušení léčby
přípravkem Trelka. Je-li to vhodné, může být indikováno obnovení terapie hepatitidy B. U pacientů se
závažnějším onemocněním jater nebo cirhózou není přerušení léčby doporučeno, protože by následná
exacerbace hepatitidy mohla vést k jaterní dekompenzaci.

Prodloužení intervalu QTc
Při použití s efavirenzem bylo pozorováno prodloužení intervalu QTc (viz body 4.5 a 5.1). U pacientů
se zvýšeným rizikem vzniku torsade de pointes nebo užívajících léky se známým rizikem vzniku
torsade de pointes je třeba zvážit alternativní léčiva místo přípravku Trelka.

Psychiatrické symptomy
U pacientů léčených efavirenzem byly popsány nežádoucí psychiatrické účinky. Pacienti
s psychiatrickými poruchami v předchozí anamnéze jsou zřejmě vystaveni většímu riziku závažných
nežádoucích psychiatrických účinků. Zejména těžká deprese byla častější u pacientů s depresí
v anamnéze. Po uvedení přípravku s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil na trh
se objevila i hlášení závažné deprese, úmrtí sebevraždou, bludů, chování podobného psychóze a
katatonie. Pacienti mají být poučeni, aby v případě, že se u nich objeví symptomy jako těžká deprese,
psychóza nebo sebevražedné sklony, okamžitě vyhledali svého lékaře, který posoudí možnost, zda
mohou tyto symptomy souviset s užíváním efavirenzu, a v kladném případě rozhodne, zda rizika
pokračující terapie převáží nad přínosy (viz bod 4.8).

Neurologické symptomy
U pacientů v klinických studiích, užívajících efavirenz 600 mg denně, jsou často hlášenými
nežádoucími účinky kromě jiných neurologické symptomy včetně závrati, insomnie, somnolence,
poruch koncentrace a abnormálního snění. Závrať byla také pozorována v klinických studiích
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. V klinických studiích s emtricitabinem byla hlášena bolest
hlavy (viz bod 4.8). Neurologické symptomy spojované s efavirenzem obvykle začínají během
prvního nebo druhého dne léčby a obvykle ustupují po prvních dvou až čtyřech týdnech. Pacienty je
nutno informovat o tom, že pokud se tyto časté symptomy vyskytnou, nejspíše se v dalším průběhu
terapie zmírní, a neznamená to, že následně dojde k rozvoji některého z méně častých psychiatrických
symptomů.

Záchvaty
U pacientů užívajících efavirenz byly pozorovány křeče, obvykle v případě známé anamnézy
záchvatů. Pacienti, kteří užívají souběžně antikonvulzivní léčivé přípravky primárně metabolizované
játry, jako je fenytoin, karbamazepin a fenobarbital, mohou vyžadovat periodické monitorování jejich
plazmatické hladiny. Ve studii lékových interakcí se koncentrace karbamazepinu v plazmě snížily,
když byl karbamazepin podáván společně s efavirenzem (viz bod 4.5). Opatrnosti je třeba u pacientů
se záchvaty v anamnéze.

Poruchy funkce ledvin
Trelka se nedoporučuje pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu
dávky emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, které nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body
4.2 a 5.2). Přípravek Trelka se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických
léčivých přípravků. Pokud je současné užívání přípravku Trelka a nefrotoxických látek (např.
aminoglykosidů, amfotericinu B, foskarnetu, gancikloviru, pentamidinu, vankomycinu, cidofoviru,
interleukinu 2) nevyhnutelné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden (viz bod 4.5).

U pacientů s rizikovým faktorem pro renální dysfunkci užívajících tenofovir-disoproxil byly po
zahájení léčby vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv (NSAID) nebo kombinací více
NSAID pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je přípravek Trelka podáván současně
s NSAID, je nutné odpovídajícím způsobem sledovat funkci ledvin.

V klinické praxi bylo při užívání tenofovir-disoproxilu hlášeno renální selhání, renální insuficience,
zvýšená hladina kreatininu, hypofosfatemie a proximální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu)
(viz bod 4.8).

Před začátkem léčby přípravkem Trelka se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu u všech
pacientů a rovněž sledovat funkci ledvin (clearance kreatininu a sérových fosfátů) po dvou až čtyřech
týdnech léčby, po třech měsících léčby a každé tři až šest měsíců poté u pacientů bez renálních
rizikových faktorů. U pacientů s renální dysfunkcí v anamnéze nebo u pacientů s rizikem renální
dysfunkce je nutné častější sledování funkce ledvin.

Jsou-li u pacientů užívajících přípravek Trelka hladiny sérových fosfátů < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l)
nebo je-li clearance kreatininu snížena na < 50 ml/min, má se do jednoho týdne znovu vyhodnotit
funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukózy a draslíku v krvi a koncentrace glukózy v moči
(viz bod 4.8, proximální tubulopatie). Protože Trelka je kombinovaný přípravek a interval dávkování
jednotlivých složek nelze změnit, léčba přípravkem Trelka se musí přerušit u pacientů s potvrzenou
clearance kreatininu < 50 ml/min nebo snížením hladin sérových fosfátů na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
Přerušení léčby přípravkem Trelka se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin,
když nebyla identifikována žádná jiná příčina. Tam, kde je indikováno přerušení léčby jednou ze
složek přípravku Trelka nebo kde je nezbytná úprava dávky, jsou k dispozici samostatné přípravky
obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil.

Působení na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem (viz bod 4.8).

Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty (bone mineral density, BMD).
U pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů (GS-99-903), která
srovnávala tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnoamiě byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích (prospektivní a průřezové) bylo nejvýraznější snížení BMD pozorováno u pacientů
léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy. Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení
dlouhodobých údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být
u pacientů s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy jiné dostupné terapeutické
režimy.

Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo jsou zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Kožní reakce
U jednotlivých složek přípravku Trelka byly hlášeny mírné až středně těžké vyrážky. Vyrážka spojená
se složkou efavirenz obvykle ustoupí s pokračující léčbou. Snášenlivost mohou zlepšit a zhojení
vyrážky urychlit vhodná antihistaminika a/nebo kortikosteroidy. Závažná vyrážka s tvorbou puchýřů,
s vlhkou deskvamací nebo ulcerací byla hlášena u méně než 1 % pacientů léčených efavirenzem.
Incidence erythema multiforme nebo Stevens-Johnsonova syndromu byla přibližně 0,1 %. Léčba
přípravkem Trelka musí být přerušena u pacientů s rozvojem závažné vyrážky spojené s tvorbou
puchýřů, deskvamací, postižením sliznice nebo horečkou. Zkušenosti s efavirenzem u pacientů, kteří
přerušili léčbu jinými antiretrovirovými přípravky skupiny NNRTI, jsou omezené. Trelka se
nedoporučuje u pacientů, kteří měli během léčby NNRTI život ohrožující kožní reakci (např. Stevens-
Johnsonův syndrom).

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů a
glukózy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukózy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci
u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů;
ty se hlavně týkaly léčby s režimy zahrnujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy (anemie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktátemie,
hyperlipázemie). Tyto účinky jsou často přechodné. Vzácně byly hlášeny i neurologické poruchy
s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou
takové neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zabránilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba
a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se
mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci
alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny
především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Pacienti s mutacemi HIV-Podávání přípravku Trelka je třeba se vyhnout u pacientů s HIV-1 mutacemi K65R, M184V/I nebo
K103N (viz body 4.1 a 5.1).

Starší pacienti
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena u pacientů starších let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení funkce jater nebo ledvin,
proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Trelka (viz bod 4.2).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože přípravek Trelka obsahuje efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, mohou se
u přípravku Trelka objevit jakékoli interakce, které byly zjištěny u jednotlivých látek jednotlivě.
Studie interakcí s těmito látkami byly provedeny pouze u dospělých.

Jako fixní kombinace se přípravek Trelka nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími složky – emtricitabin nebo tenofovir-disoproxil. Trelka se nemá podávat současně
s přípravky obsahujícími efavirenz, pokud to není zapotřebí pro úpravu nastavení dávky, např.
s rifampicinem (viz bod 4.2). Kvůli podobnosti s emtricitabinem se přípravek Trelka nemá podávat
současně s jinými analogy cytidinu, jako je lamivudin. Trelka se nemá podávat současně s adefovir
dipivoxilem nebo s léčivými přípravky obsahujícími tenofovir alafenamid.

Efavirenz je in vivo induktorem CYP3A4, CYP2B6 a UGT1A1. Sloučeniny, jež jsou substráty těchto
enzymů, mohou mít snížené plazmatické koncentrace při podání spolu s efavirenzem. Efavirenz může
být induktorem CYP2C19 a CYP2C9, přesto lze inhbici také sledovat in vitro a výsledný účinek
společného podávání se substráty těchto enzymů není jasný (viz bod 5.2).

Souběžné podávání efavirenzu s metamizolem, což je induktor léky metabolizujících enzymů včetně
CYP2B6 a CYP3A4, může způsobit snížení plazmatické koncentrace efavirenzu s potenciálním
snížením klinické účinnosti. Proto se při společném podávání metamizolu a efavirenzu doporučuje
opatrnost; mají se podle potřeby monitorovat klinická odpověď a/nebo hladiny léků.

Expozici efavirenzu lze zvýšit, pokud se podá spolu s léčivými přípravky (např. ritonavir) nebo
potravinami (například grapefruitový džus), které inhibují aktivitu CYP3A4 nebo CYP2B6.
Sloučeniny nebo rostlinné přípravky (například výtažky ze stromu Ginkgo biloba a třezalky
tečkované), které indukují tyto enzymy, mohou vést ke snížení plazmatické koncentrace efavirenzu.
Současné užívání třezalky tečkované je kontraindikováno (viz bod 4.3). Současné užívání výtažků
z Ginkgo biloba se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Studie in vitro a klinické farmakokinetické studie ukázaly, že interakce emtricitabinu a tenofovir-
disoproxilu s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP jsou málo pravděpodobné.

Interakce s testem na kanabinoidy
Efavirenz se neváže na receptory pro kanabinoidy. U subjektů neinfikovaných i infikovaných HIV,
kteří dostali efavirenz, byly u některých testů hlášeny falešně pozitivní výsledky testů na kanabinoidní
látky v moči. V takových případech se doporučuje provést potvrzující vyšetření pomocí přesnější
metody, jako je např. chromatografie / hmotnostní spektrometrie.

Kontraindikace při souběžném užívání
Přípravek Trelka se nesmí podávat současně s terfenadinem, astemizolem, cisapridem, midazolamem,
triazolamem, pimozidem, bepridilem nebo námelovými alkaloidy (např. ergotaminem,
dihydroergotaminem, ergometrinem a methylergometrinem), protože inhibice jejich metabolismu
může vést k závažným, život ohrožujícím příhodám (viz bod 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Souběžné podávání přípravku Trelka s elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno, protože může způsobit oslabení virologické odpovědi na elbasvir/grazoprevir (viz
bod 4.3 a tabulka 1).

Vorikonazol: Současné podávání standardních dávek efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno.
Trelka je přípravek s fixní kombinací dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto se vorikonazol a
Trelka nesmí podávat současně (viz bod 4.3 a tabulka 3).

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum): Společné podávání přípravku Trelka a třezalky nebo
rostlinných přípravků obsahujících třezalku je kontraindikováno. Plazmatické hladiny efavirenzu
mohou být sníženy při současném použití třezalky v důsledku indukce enzymů lékového metabolismu
a/nebo transportních proteinů působením třezalky. Pokud již pacient užívá třezalku, ukončete toto
podávání, zkontrolujte virové hladiny a pokud možno hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu se
mohou zvyšovat při zastavení podávání třezalky tečkované. Indukční vliv třezalky může přetrvávat
minimálně 2 týdny po ukončení léčby (viz bod 4.3).

Léky prodlužující interval QT: Přípravek Trelka je kontraindikován při souběžném podávání léků,
u nichž je známo, že prodlužují interval QTc a mohly by vyvolat vznik torsade de pointes, například
antiarytmika tříd IA a III, neuroleptika a antidepresiva, některá antibiotika včetně některých látek
z následujících skupin: makrolidy, fluorochinolony, imidazol a triazolová antimykotika, některá
nesedativní antihistaminika (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, některá antimalarika a
methadon (viz bod 4.3).

Nedoporučuje se souběžné užívání
Atazanavir/ritonavir: Nejsou k dispozici dostatečné údaje pro doporučení dávkování
atazanaviru/ritonaviru v kombinaci s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.
Proto se společné podávání atazanaviru/ritonaviru a přípravku Trelka nedoporučuje (viz tabulka 1).

Didanosin: Společné podávání přípravku Trelka a didanosinu se nedoporučuje (viz bod 4.4 a tabulka
1).

Sofosbuvir/velpatasvir a sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: Současné podávání přípravku Trelka a
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru se nedoporučuje (viz bod 4.4 a
tabulka 1).

Léčivé přípravky vylučované ledvinami: Protože emtricitabin a tenofovir jsou primárně vylučovány
ledvinami, společné podávání přípravku Trelka s léčivými přípravky, které snižují činnost ledvin nebo
jsou kompetitory aktivní tubulární sekrece (např. cidofovir), může zvýšit sérové koncentrace
emtricitabinu, tenofoviru a/nebo společně podávaných léčivých přípravků.

Je třeba se vyhnout užívání přípravku Trelka s užíváním nefrotoxického léčivého přípravku současně
nebo v nedávné době. Mezi ně kromě jiných patří aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet,
ganciklovir, pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin 2 (viz bod 4.4).

Další interakce
Interakce mezi fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo jejími jednotlivými
složkami a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže (zvýšení je označeno “↑”, snížení
“↓”, beze změny “↔”, dvakrát denně “b.i.d.”, jednou denně “q.d.” a jednou každých 8 hodin “q8h”).
Jsou-li k dispozici, jsou v závorkách uvedeny 90 % intervaly spolehlivosti.

Tabulka 1: Interakce mezifixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebo jeho
jednotlivými složkami a jinými léčivými přípravky

Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
ANTIINFEKTIVA
HIV antivirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir/
tenofovir-disoproxil
(300 mg q.d./100 mg
q.d./245 mg q.d.)
Atazanavir:
AUC: ↓ 25 % (↓ 42 až ↓ 3)
Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 až ↑ 5)
Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 až ↑ 10)
Společné podávání atazanaviru/ritonaviru
s tenofovirem mělo za následek zvýšenou
expozici tenofoviru. Vyšší koncentrace
tenofoviru by mohly potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně poruch
funkce ledvin.
Společné podávání atazanaviru/ritonaviru
a přípravku Trelka se nedoporučuje.
Atazanavir/ritonavir/
efavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d
./600 mg q.d., s jídlem)


Atazanavir/ritonavir/
efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d
./600 mg q.d., s jídlem)

Atazanavir (večer):
AUC: ↔* (↓ 9 % až ↑ 10 %)
Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 až ↑ 27)
Cmin: ↓ 42 %* (↓ 31 až ↓ 51)

Atazanavir (večer):
AUC: ↔*/** (↓ 10 % až ↑ 26 %)
Cmax: ↔*/** (↓ 5 % až ↑ 26 %)
Cmin: ↑ 12 %*/** (↓ 16 až ↑ 49)
(indukce CYP3A4).
* Při srovnání s atazanavirem
300 mg/ritonavirem 100 mg q.d. podaných
večer bez efavirenzu. Tento pokles v Cmin
atazanaviru by mohl negativně ovlivnit účinnost
atazanaviru.
** založeno na historickém srovnání.
Současné podávání efavirenzu s
atazanavirem/ritonavirem se nedoporučuje.
Atazanavir/ritonavir/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Darunavir/ritonavir/
efavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg
b.i.d./600 mg q.d.)

*nižší než doporučené
dávky, podobné nálezy
se očekávají
s doporučenými
dávkami
Darunavir:
AUC: ↓ 13 %
Cmin: ↓ 31 %
Cmax: ↓ 15 %
(indukce CYP3A4)

Efavirenz:
AUC: ↑ 21 %
Cmin: ↑ 17 %
Cmax: ↑ 15 %
(inhibice CYP3A4)
Trelka v kombinaci s darunavirem/ritonavirem
v dávce 800/100 mg jednou denně může vést
k suboptimální koncentraci darunaviru Cmin.
Pokud se Trelka používá v kombinaci
s darunavirem/ritonavirem, musí se
darunavir/ritonavir užívat v režimu 600/100 mg
dvakrát denně. Darunavir/ritonavir se mají
používat s opatrností v kombinaci s přípravkem
Trelka. Viz řádek ritonaviru níže. Monitorování
renální funkce může být indikováno, zejména
u pacientů s jiným základním systémovým
onemocněním nebo onemocněním ledvin nebo
u pacientů, kteří užívají nefrotoxické léky. Darunavir/ritonavir/ tenofovir-disoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)

*nižší než doporučená
dávka
Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Darunavir/ritonavir/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány. Na základě
různých cest eliminace se neočekávají žádné
interakce.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Fosamprenavir/ritonavir/
efavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./600 mg q.d.)
Žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.
Trelka a fosamprenavir/ritonavir mohou být
podávány současně bez úpravy dávky.
Viz řádek ritonavir níže.
Fosamprenavir/ritonavir/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Fosamprenavir/ritonavir/
tenofovir-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Indinavir/efavirenz
(800 mg q8h/200 mg
q.d.)



Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Indinavir:
AUC: ↓ 31 % (↓ 8 až ↓ 47)
Cmin: ↓ 40 %

Podobné snížení expozic indinaviru bylo
pozorováno v případě, kdy byl indinavir
1000 mg q8h podáván spolu s efavirenzem
600 mg q.d.
(indukce CYP3A4)
Společné podávání efavirenzu s nízkými
dávkami ritonaviru v kombinaci s inhibitorem
proteázy, viz bod o ritonaviru níže.
K dispozici nejsou dostatečné údaje pro určení
doporučeného dávkování indinaviru, pokud se
podává s přípravkem Trelka. I když klinická
významnost snížených koncentrací indinaviru
nebyla stanovena, je třeba vzít v úvahu velikost
pozorované farmakokinetické interakce při
volbě léčebného režimu obsahujícího jak
efavirenz (složku přípravku Trelka), tak
indinavir.
Indinavir/emtricitabin
(800 mg q8h/200 mg
q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Indinavir/tenofovir-
disoproxil
(800 mg q8h/245 mg
q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Lopinavir/ritonavir/
tenofovir-disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg
b.i.d./245 mg q.d.)
Lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 32 % (↑ 25 až ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 až ↑ 66)

Vyšší koncentrace tenofoviru by mohly
potencovat nepříznivé účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch ledvin.
K dispozici nejsou dostatečné údaje k určení
doporučeného dávkování pro lopinavir/ritonavir
podávaný s přípravkem Trelka. Současné
podávání lopinaviru/ritonaviru a přípravku
Trelka se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Lopinavir/ritonavir ve
formě měkkých tobolek
nebo perorálního
roztoku/efavirenz





Lopinavir/ritonavir ve
formě tablet/efavirenz
(400/100 mg
b.i.d./600 mg q.d.)

(500/125 mg
b.i.d./600 mg q.d.)
Podstatný pokles expozice lopinaviru, což si
vynutilo úpravu dávkování
lopinaviru/ritonaviru. Při použití v kombinaci
s efavirenzem a dvěma NRTI, 533/133 mg
lopinaviru/ritonaviru (měkké tobolky) dvakrát
denně přineslo podobné plazmatické
koncentrace lopinaviru ve srovnání
s lopinavirem/ritonavirem (měkké tobolky)
400/100 mg dvakrát denně bez efavirenzu
(historická data).

Koncentrace lopinaviru: ↓ 30 - 40 %




Koncentrace lopinaviru: podobné kombinaci
lopinaviru/ritonaviru 400/100 mg dvakrát denně
bez efavirenzu. Úprava dávky
lopinaviru/ritonaviru je nezbytná při podávání
s efavirenzem. Společné podávání efavirenzu
s nízkou dávkou ritonaviru v kombinaci
s inhibitorem proteázy, viz bod o ritonaviru
níže.
Lopinavir/ritonavir/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Ritonavir/efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg
q.d.)
Ritonavir:
Ráno AUC: ↑ 18 % (↑ 6 až ↑ 33)
Večer AUC: ↔
Ráno Cmax: ↑ 24 % (↑ 12 až ↑ 38)
Večer Cmax: ↔
Ráno Cmin: ↑ 42 % (↑ 9 až ↑ 86)
Večer Cmin: ↑ 24 % (↑ 3 až ↑ 50)

Efavirenz:
AUC: ↑ 21 % (↑ 10 až ↑ 34)
Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 až ↑ 26)
Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 až ↑ 46)
(inhibice oxidačního metabolismu
zprostředkovaného CYP)

Když byl efavirenz podáván s ritonavirem
500 mg nebo 600 mg dvakrát denně, nebyla tato
kombinace dobře snášena (objevily se například
závrať, nauzea, parestezie a zvýšené hladiny
jaterních enzymů). Nejsou k dispozici
dostatečné údaje o snášenlivosti efavirenzu
s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg, jednou
nebo dvakrát denně).
Společné podávání ritonaviru v dávkách 600 mg
a přípravku Trelka se nedoporučuje. Pokud je
přípravek Trelka užíván s ritonavirem v nízkých
dávkách, má se v důsledku farmakokinetických
interakcí zvážit možnost zvýšení výskytu
nežádoucích účinků souvisejících
s efavirenzem.
Ritonavir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Ritonavir/tenofovir-
disoproxil

Interakce nebyly studovány.
Sachinavir/ritonavir/
efavirenz
Interakce nebyly studovány. Společné podávání
efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru
v kombinaci s inhibitorem proteázy viz bod
o ritonaviru výše.
Nejsou k dispozici dostatečné údaje
k doporučení dávkování sachinaviru/ritonaviru,
pokud je podáván s přípravkem Trelka.
Společné podávání sachinaviru/ritonaviru
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Sachinavir/ritonavir/
tenofovir-disoproxil
Nevyskytly se žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce, pokud byl
tenofovir-disoproxil podáván současně se
sachinavirem potencovaným ritonavirem.
s přípravkem Trelka se nedoporučuje. Použití
přípravku Trelka v kombinaci se sachinavirem
jako jediného inhibitoru proteázy se
nedoporučuje.
Sachinavir/ritonavir/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Antagonista CCR5
Maravirok/efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg
q.d.)
Maravirok:
AUC12h: ↓ 45 % (↓ 38 až ↓ 51)
Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 až ↓ 62)

Koncentrace efavirenzu nebyly měřeny,
neočekává se žádný účinek
Viz souhrn údajů o přípravku týkající se
léčivého přípravku obsahujícího maravirok.
Maravirok/tenofovir-
disoproxil
(300 mg b.i.d./245 mg
q.d.)
Maravirok:
AUC12h: ↔
Cmax: ↔

Koncentrace tenofoviru nebyly změřeny,
neočekává se žádný účinek.
Maravirok/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Inhibitor přenosu řetězce integrázou
Raltegravir/efavirenz
(400 mg jednorázová
dávka/-)
Raltegravir:
AUC: ↓ 36 %
C12h: ↓ 21 %
Cmax: ↓ 36 %
(indukce UGT1A1)
Trelka a raltegravir mohou být podávány
současně bez úpravy dávky.
Raltegravir/tenofovir-
disoproxil
(400 mg b.i.d./-)
Raltegravir:
AUC: ↑ 49 %
C12h: ↑ 3 %
Cmax: ↑ 64 %
(mechanismus interakce není znám)

Tenofovir:
AUC: ↓ 10 %
C12h: ↓ 13 %
Cmax: ↓ 23 %
Raltegravir/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
NRTI a NNRTI
NRTI/efavirenz Nebyly provedeny specifické studie interakce
s efavirenzem a NRTI jinými než lamivudin,
zidovudin a tenofovir-disoproxil. Klinicky
významné interakce nebyly nalezeny a
neočekávají se, protože NRTI jsou
metabolizovány jinou cestou než efavirenz a je
nepravděpodobné, že by soupeřily o stejné
metabolické enzymy a cesty eliminace.
Vzhledem k podobnosti mezi lamivudinem a
emtricitabinem, složkou přípravku Trelka, se
nemá přípravek Trelka podávat současně
s lamivudinem (viz bod 4.4).
NNRTI/efavirenz Interakce nebyly studovány. Protože použití dvou NNRTI neprokázalo
prospěch pokud jde o účinnost a bezpečnost,
současné podávání přípravku Trelka a jiných
NNRTI se nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Didanosin/tenofovir-
disoproxil

Společné podávání tenofovir-disoproxilu a
didanosinu má za následek 40 - 60 % nárůst
systémové expozice didanosinu.
Společné podávání přípravku Trelka a
didanosinu se nedoporučuje.
Zvýšená systémová expozice didanosinu může
zvýšit riziko nežádoucích úeinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně byly
zaznamenány případy pankreatitidy a laktátové
acidózy, někdy fatální. Současné podávání
tenofovir-disoproxilu a didanosinu v denní
dávce 400 mg bylo spojováno s významným
snížením počtu buněk CD4, pravděpodobně
z důvodu intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného (tj. aktivního)
didanosinu. Snížení dávky didanosinu na
250 mg současně podávané s tenofovir-
disoproxilem mělo za následek vysoký výskyt
virologického selhání v rámci několika
testovaných kombinací léčby infekce HIV-1.
Didanosin/efavirenz Interakce nebyly studovány
Didanosin/emtricitabin Interakce nebyly studovány
Antivirotika proti hepatitidě C
Elbasvir/grazoprevir +
efavirenz
Elbasvir:
AUC: ↓ 54 %
Cmax: ↓ 45 %
(indukce CYP3A4 nebo P-gp – účinek na
elbasvir)

Grazoprevir:
AUC: ↓ 83 %
Cmax: ↓ 87 %
(indukce CYP3A4 nebo P-gp – účinek na
grazoprevir)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Souběžné podávání přípravku Trelka
s elbasvirem/grazoprevirem je
kontraindikováno, protože může způsobit
oslabení virologické odpovědi na
elbasvir/grazoprevir. Toto oslabení je
důsledkem významného poklesu plazmatických
koncentrací elbasviru/grazopreviru způsobeného
indukcí CYP3A4 nebo P-gp. Další informace
o elbasviru/grazopreviru naleznete v souhrnu
údajů o přípravku.
Glekaprevir/pibrentasvir
/efavirenz
Předpokládáno:
Glekaprevir: ↓
Pibrentasvir: ↓
Současné podávání glekapreviru/pibrentasviru
s efavirenzem, obsaženým v přípravku Trelka,
může výrazně snížit plazmatické koncentrace
glekapreviru a pibrentasviru, což může vést ke
snížení terapeutického účinku. Současné
podávání glekapreviru/pibrentasviru
s přípravkem Trelka se nedoporučuje. Další
podrobnosti viz souhrn údajů o přípravku pro
glekaprevir/pibrentasvir.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Ledipasvir/sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/te
nofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 % (↓ 41 až ↓ 25)
Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 až ↑ 25)
Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 až ↑ 24)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98 % (↑ 77 až ↑ 123)
Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 až ↑ 104)
Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 až ↑ 197)
Není doporučena žádná úprava dávkování.
Zvýšená expozice tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce ledvin. Je
třeba pozorně sledovat funkci ledvin (viz bod
4.4).
Sofosbuvir/velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 až ↑ 67)

GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53 % (↓ 61 až ↓ 43)
Cmax: ↓ 47 % (↓ 57 až ↓ 36)
Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 až ↓ 48)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 81 % (↑ 68 až ↑ 94)
Cmax: ↑ 77 % (↑ 53 až ↑ 104)
Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 až ↑ 143)
Očekává se, že současné podávání přípravku
Trelka a sofosbuviru/velpatasviru nebo
sofosbuviru/velpatasviru/ voxilapreviru sníží
plazmatickou koncentraci velpatasiru a
voxilapreviru. Současné podávání přípravku
Trelka se sofosbuvirem/velpatasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/ voxilaprevirem se
nedoporučuje (bod 4.4).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir
(400 mg/100 mg/100 mg
q.d.) +
efavirenz/emtricitabin/te
nofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Interakce zkoumány pouze s sofosbuvirem/
velpatasvirem.

Předpokládáno:
Voxilaprevir:↓
Sofosbuvir (400 mg q.d.)
+ Efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(600 mg/200 mg/245 mg
q.d.)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 až ↑ 10)

GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 až ↑ 16)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 až ↑ 45)
Cmin: ↔
Přípravek Trelka a sofosbuvir mohou být
podávány současně bez úpravy dávky.
Antibiotika
Klarithromycin/
efavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg
q.d.)
Klarithromycin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 30 až ↓ 46)
Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 35)

14-hydroxymetabolit klarithromycinu:
AUC: ↑ 34 % (↑ 18 až ↑ 53)
Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 až ↑ 69)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 až ↑ 19)
(indukce CYP3A4)

Vyrážka se rozvinula u 46 % neinfikovaných
dobrovolníků užívajících efavirenz
a klarithromycin.
Klinická významnost těchto změn plazmatické
hladiny klarithromycinu není známa. Mohou se
zvážit alternativy ke klarithromycinu (např.
azithromycin).
Jiná makrolidová antibiotika, jako je
erythromycin, nebyla studována v kombinaci
s efavirenzem/emtricitabinem/tenofovir-
disoproxilem.
Klarithromycin/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Klarithromycin/
tenofovir-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Antimykobakteriální léčiva
Rifabutin/efavirenz
(300 mg q.d./600 mg
q.d.)
Rifabutin:
AUC: ↓ 38 % (↓ 28 až ↓ 47)
Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)
Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 až ↓ 56)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 až ↑ 1)
(indukce CYP3A4)
Denní dávka rifabutinu by se měla zvýšit
o 50 %, jestliže se podává s přípravkem Trelka.
Zvažte zdvojení dávky rifabutinu v léčebných
režimech, kdy se rifabutin podává dvakrát nebo
třikrát týdně v kombinaci s přípravkem Trelka.
Klinický účinek této úpravy dávky nebyl
adekvátně hodnocen. Při úpravě dávky je nutno
zvážit individuální toleranci a virologickou
odpověď (viz bod 5.2).
Rifabutin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Rifabutin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Rifampicin/efavirenz
(600 mg q.d./600 mg
q.d.)
Efavirenz:
AUC: ↓ 26 % (↓ 15 až ↓ 36)
Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 až ↓ 28)
Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 až ↓ 46)
(indukce CYP3A4 a CYP2B6)
Pokud je přípravek Trelka užíván pacienty
s tělesnou hmotností 50 kg nebo více
s rifampicinem, může dalších 200 mg/den
(800 mg celkem) efavirenzu poskytnout
podobnou expozici efavirenzu, jaká je po denní
dávce 600 mg při užívání bez rifampicinu.
Klinický účinek této úpravy dávky nebyl
adekvátně hodnocen. Při úpravě dávky se má
zvážit individuální tolerance a virologická
odpověď (viz bod 5.2).
Rifampicin/tenofovir-
disoproxil
(600 mg q.d./245 mg
q.d.)
Rifampicin:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Rifampicin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Antimykotika
Itrakonazol/efavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg
q.d.)
Itrakonazol:
AUC: ↓ 39 % (↓ 21 až ↓ 53)
Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 až ↓ 51)
Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 až ↓ 58)
(snížení koncentrací itrakonazolu: indukce
CYP3A4)

Hydroxyitrakonazol:
AUC: ↓ 37 % (↓ 14 až ↓ 55)
Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 až ↓ 52)
Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 až ↓ 60)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Vzhledem k tomu, že nelze doporučit dávkování
pro itrakonazol podávaný spolu s přípravkem
Trelka, je třeba zvážit alternativní
antimykotickou léčbu.
Itrakonazol/emtricitabin

Interakce nebyly studovány.

Itrakonazol/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Posakonazol/efavirenz
(-/400 mg q.d.)
Posakonazol:
AUC: ↓ 50 %
Cmax: ↓ 45 %
(indukce UDP-G)
Je třeba se vyhýbat současnému podávání
posakonazolu a přípravku Trelka, pokud přínos
nepřevyšuje potenciální riziko pro pacienta.
Posakonazol/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Posakonazol/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Vorikonazol/efavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg
q.d.)
Vorikonazol:
AUC: ↓ 77 %
Cmax: ↓ 61 %

Efavirenz:
AUC: ↑ 44 %
Cmax: ↑ 38 %
(kompetitivní inhibice oxidačního metabolismu)

Společné podávání standardních dávek
efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Jelikož je Trelka přípravek s fixní kombinací
dávek, dávku efavirenzu nelze změnit; proto
vorikonazol a Trelka nemohou být podávány
současně.
Vorikonazol/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Vorikonazol/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Antimalarika
Artemether/lumefantrin/
efavirenz
(tablety s obsahem mg/120 mg, 6 dávek po
tabletách každá po
dobu 3 dnů/600 mg q.d.)
Artemether:
AUC: ↓ 51 %
Cmax: ↓ 21 %

Dihydroartemisinin (aktivní metabolit):
AUC: ↓ 46 %
Cmax: ↓ 38 %

Lumefantrin:
AUC: ↓ 21 %
Cmax: ↔

Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(indukce CYP3A4)
Protože snížené koncentrace artemetheru,
dihydroartemisininu či lumefantrinu mohou vést
ke snížení antimalarického účinku, doporučuje
se při souběžném podávání tablet přípravku
Trelka a artemetheru/lumefantrinu obezřetnost.
Artemether/lumefantrin/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Artemether/lumefantrin/
tenofovir-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Atovachon a proguanil-
hydrochlorid/efavirenz
(250 mg /100 mg
jednotlivá dávka/600 mg
každý den)
Atovachon:
AUC: ↓ 75 % (↓ 62 až ↓ 84)
Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 až ↓ 61)

Proguanil:
AUC: ↓ 43 % (↓ 7 až ↓ 65)
Cmax: ↔
Má se zabránit souběžnému podávání
atovachonu/proguanilu s přípravkem Trelka.
Atovachon a proguanil-
hydrochlorid
/emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Atovachon a proguanil-
hydrochlorid /tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Anthelmintika
Prazikvantel AUC: ↓ 77 % Souběžné použití efavirenzu s prazikvantelem
se nedoporučuje vzhledem k významnému
snížení plazmatické koncentrace prazikvantelu s
rizikem selhání léčby v důsledku zvýšeného
jaterního metabolismu. Je-li souběžné podávání
nezbytné, je možné zvážit zvýšení dávky
prazikvantelu.
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin/efavirenz
(400 mg q.d./600 mg
q.d.)
Karbamazepin:
AUC: ↓ 27 % (↓ 20 až ↓ 33)
Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 až ↓ 24)
Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 až ↓ 44)

Efavirenz:
AUC: ↓ 36 % (↓ 32 až ↓ 40)
Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 až ↓ 26)
Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 až ↓ 53)
(snížení koncentrací karbamazepinu: indukce
CYP3A4; snížení koncentrací efavirenzu:
indukce CYP3A4 a CYP2B6)

Společné podávání vyšších dávek efavirenzu ani
karbamazepinu nebylo studováno.
Nejsou k dispozici dostatečné údaje
k doporučení dávkování přípravku Trelka
s karbamazepinem.
Je třeba zvážit alternativní antikonvulzivum.
Plazmatické hodnoty karbamazepinu mají být
periodicky sledovány.
Karbamazepin/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Karbamazepin/tenofovir
-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Fenytoin, fenobarbital a
jiná antikonvulziva než
substráty izozymů CYP
Nebyly studovány interakce s efavirenzem,
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem.
Nejsou k dispozici žádné údaje o potenciální
interakci efavirenzu s fenytoinem,
fenobarbitálem nebo jinými antikonvulzivy,
které jsou substráty izozymů CYP.
Pokud se přípravek Trelka podává současně
s antikonvulzivem, které je substrátem izozymů
CYP, má se provádět pravidelné sledování
hladin antikonvulziva.
Kyselina valproová
/efavirenz
(250 mg b.i.d./600 mg
q.d.)
Žádné klinicky významné účinky na
farmakokinetiku efavirenzu. Omezené údaje
naznačují, že neexistuje žádný klinicky
významný účinek na farmakokinetiku kyseliny
valproové.
Trelka a kyselina valproová se mohou podávat
současně bez úpravy dávky. Pacienty je třeba
sledovat s ohledem na kontrolu vzniku
záchvatů.
Kyselina valproová
/emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Kyselina valproová
/tenofovir-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Vigabatrin/efavirenz,
gabapentin/efavirenz
Interakce nebyly studovány. Klinicky významné
interakce se neočekávají, protože vigabatrin a
gabapentin jsou vylučovány výlučně nezměněny
močí a je nepravděpodobné, že by soutěžily
o stejné metabolické enzymy a cesty eliminace
jako efavirenz.

Přípravek Trelka a vigabatrin nebo gabapentin
se mohou podávat současně bez úpravy dávky.
Vigabatrin/emtricitabin,
gabapentin/emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Vigabatrin/tenofovir-
disoproxil,
gabapentin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
ANTIKOAGULANCIA
Warfarin/efavirenz,
acenokumarol/efavirenz
Interakce nebyly studovány. Plazmatické
koncentrace a účinky warfarinu nebo
acenokumarolu se efavirenzem potenciálně
zvyšují nebo snižují.
V případě současného podávání s přípravkem
Trelka může být úprava dávky warfarinu nebo
acenokumarolu nutná.
ANTIDEPRESIVA
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI)
Sertralin/efavirenz
(50 mg q.d./600 mg q.d.)
Sertralin:
AUC: ↓ 39 % (↓ 27 až ↓ 50)
Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 až ↓ 40)
Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 až ↓ 58)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 až ↑ 16)
Cmin: ↔
(indukce CYP3A4)
Pokud se podává společně s přípravkem Trelka
měla by se dávka zvýšit podle klinické
odpovědi.
Sertralin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Sertralin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Paroxetin/efavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)
Paroxetin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Přípravek Trelka a paroxetin se mohou podávat
společně bez úpravy dávky.

Paroxetin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Paroxetin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Fluoxetin/efavirenz Interakce nebyly studovány. Protože fluoxetin
má podobný metabolický profil jako paroxetin,
tj. silný inhibiční účinek na CYP2D6, očekává
se podobná nepřítomnost interakce i
u fluoxetinu.
Přípravek Trelka a fluoxetin se mohou podávat
společně bez úpravy dávky.
Fluoxetin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Fluoxetin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Norepinefrin a inhibitor zpětného vychytávání dopaminu
Bupropion/efavirenz
[150 mg jednorázová
dávka (postupně
uvolňovaná)/600 mg
každý den]
Bupropion:
AUC: ↓ 55 % (↓ 48 až ↓ 62)
Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 47)

Hydroxybupropion:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 až ↑ 80)
(indukce CYP2B6)
Zvýšení dávkování bupropionu má být
prováděno v závislosti na klinické odpovědi, ale
maximální doporučená dávka bupropionu nemá
být překročena. Pro efavirenz není nezbytná
žádná úprava dávek.
Bupropion/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Bupropion/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
KARDIAKA
Blokátory kalciových kanálů
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Diltiazem/efavirenz
(240 mg q.d./600 mg
q.d.)
Diltiazem:
AUC: ↓ 69 % (↓ 55 až ↓ 79)
Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 až ↓ 68)
Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 až ↓ 75)

Desacetyl-diltiazem:
AUC: ↓ 75 % (↓ 59 až ↓ 84)
Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 až ↓ 69)
Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 až ↓ 75)

N-monodesmethyl-diltiazem:
AUC: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)
Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 až ↓ 44)
Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 až ↓ 52)

Efavirenz:
AUC: ↑ 11 % (↑ 5 až ↑ 18)
Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 až ↑ 26)
Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 až ↑ 26)
(indukce CYP3A4)
Nárůst farmakokinetických parametrů
efavirenzu není považován za klinicky
významný.

Úpravy dávky diltiazemu, pokud se podává
společně s přípravkem Trelka, se mají řídit
klinickou odpovědí (viz souhrn údajů
o přípravku pro diltiazem).
Diltiazem/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Diltiazem/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Verapamil, felodipin,
nifedipin a nikardipin
Interakce s efavirenzem, embtricitabinem nebo
tenofovir-disoproxilem nebyly studovány.
Pokud se efavirenz podává společně
s blokátorem kalciových kanálů, který je
substrátem enzymu CYP3A4, existuje potenciál
pro redukci plazmatických koncentrací
blokátoru kalciových kanálů.

Úpravy dávky blokátorů kalciových kanálů,
pokud se podává společně s přípravkem Trelka,
by se měly řídit klinickou odpovědí (viz souhrn
údajů o přípravku pro blokátory kalciových
kanálů).
LÉČIVA SNIŽUJÍCÍ HLADINU LIPIDŮ
Inhibitory HMG Co-A reduktázy
Atorvastatin/efavirenz
(10 mg q.d./600 mg q.d.)
Atorvastatin:
AUC: ↓ 43 % (↓ 34 až ↓ 50)
Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 až ↓ 26)

2-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35 % (↓ 13 až ↓ 40)
Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 až ↓ 23)

4-hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4 % (↓ 0 až ↓ 31)
Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 až ↓ 51)

Celkové aktivní inhibitory HMG Co-A
reduktázy:
AUC: ↓ 34 % (↓ 21 až ↓ 41)
Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 až ↓ 26)
Hladiny cholesterolu se mají pravidelně
monitorovat. Při současném podávání
s přípravkem Trelka může být nutná úprava
dávky atorvastatinu (viz souhrn údajů
o přípravku pro atorvastatin)

Atorvastatin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Atorvastatin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Pravastatin/efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Pravastatin:
AUC: ↓ 40 % (↓ 26 až ↓ 57)
Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 až ↑ 12)
Hladiny cholesterolu by se měly pravidelně
monitorovat. Při současném podávání
s přípravkem Trelka může být nutná úprava
dávky pravastatinu (viz souhrn údajů
o přípravku pro pravastatin).
Pravastatin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Pravastatin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Simvastatin/efavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)
Simvastatin:
AUC: ↓ 69 % (↓ 62 až ↓ 73)
Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 až ↓ 79)

Kyselina simvastatinová:
AUC: ↓ 58 % (↓ 39 až ↓ 68)
Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 až ↓ 58)

Celkové aktivní inhibitory HMG Co-A
reduktázy: AUC: ↓ 60 % (↓ 52 až ↓ 68)
Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 až ↓ 78)
(indukce CYP3A4)

Společné podávání efavirenzu s atorvastatinem,
pravastatinem nebo simvastatinem neovlivnilo
hodnoty AUC nebo Cmax efavirenzu.
Hladiny cholesterolu by se měly pravidelně
monitorovat. Při současném podávání
s přípravkem Trelka může být nutná úprava
dávky simvastatinu (viz souhrn údajů
o přípravku pro simvastatin).
Simvastatin/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Simvastatin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Rosuvastatin/efavirenz Interakce nebyly studovány. Rosuvastatin je
převážně vylučován nezměněn stolicí, a proto
se interakce s efavirenzem neočekává.
Trelka a rosuvastatin mohou být podávány
současně bez úpravy dávky.
Rosuvastatin/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Rosuvastatin/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA
Perorální:
ethinylestradiol +
norgestimát/efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg
q.d./600 mg q.d.)
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 až ↓ 25)

Norelgestromin (aktivní metabolit):
AUC: ↓ 64 % (↓ 62 až ↓ 67)
Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 až ↓ 52)
Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 až ↓ 85)

Levonorgestrel (aktivní metabolit):
AUC: ↓ 83 % (↓ 79 až ↓ 87)
Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 až ↓ 83)
Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 až ↓ 90)
(indukce metabolismu)

Efavirenz: žádná klinicky významná interakce.
Klinická významnost těchto účinků není známa.
Kromě hormonální antikoncepce musí být
použita spolehlivá metoda bariérové
antikoncepce (viz bod 4.6).
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Ethinylestradiol/
tenofovir-disoproxil
(-/245 mg q.d.)
Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Norgestimat/
ethinylestradiol/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Injekční:
depotní
medroxyprogesteron-
acetát
(DMPA)/efavirenz
(150 mg i.m.
jednorázová dávka
DMPA)
V 3měsíční studii hodnotící lékové interakce
nebyly nalezeny žádné významné rozdíly ve
farmakokinetice MPA mezi subjekty, které
dostávaly antiretrovirovou léčbu obsahující
efavirenz, a subjekty bez antiretrovirové léčby.
Podobné výsledky byly nalezeny jinými
zkoušejícími, i když byly plazmatické hladiny
MPA ve druhé studii proměnlivější. V obou
studiích zůstaly plazmatické hladiny
progesteronu u subjektů, které dostávaly
efavirenz a DMPA, na nízké úrovni, což je
v souladu se supresí ovulace.
Vzhledem k omezeným informacím je nutné
vedle podávání hormonální antikoncepce
používat spolehlivou bariérovou metodu
antikoncepce (viz bod 4.6).
DMPA/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
DMPA/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Implantát:
etonogestrel/efavirenz
Lze očekávat sníženou expozici etonogestrelu
(indukce CYP3A4). Po uvedení na trh se
objevily občasné zprávy o selhání antikoncepce
při podávání etonogestrelu u pacientů
exponovaných efavirenzu.
Vedle hormonální antikoncepce je nutné
používat spolehlivou bariérovou metodu
antikoncepce (viz bod 4.6).
Etonogestrel/tenofovir-
disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Etonogestrel/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
IMUNOSUPRESIVA
Imunosupresiva
metabolizovaná
prostřednictvím CP3A(například cyklosporin,
takrolimus,
sirolimus)/efavirenz
Interakce nebyly studovány.
 expozice imunosupresiv může být očekávána
(indukce cytochromu CYP3A4).
U těchto imunosupresiv se neočekává vliv na
expozici efavirenzu.
Mohou být vyžadovány úpravy dávkování
imunosupresiva. Při zahájení nebo ukončení
léčby přípravkem Trelka se doporučuje
podrobné monitorování koncentrací
imunosupresiv po dobu minimálně dvou týdnů
(do dosažení stabilních koncentrací).
Takrolimus/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(0,1 mg/kg
q.d./200 mg/245 mg
q.d.)


Takrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h : ↔

Tenofovir-disoproxil:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h : ↔

OPIÁTY
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti

Účinky na lékové hladiny
Průměrná procentuální změna AUC, Cmax,
Cmin s 90 % intervalem spolehlivosti, jestliže
je k dispozici
(mechanismus)
Doporučení týkající se současného podávání
s přípravkem Trelka
(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,
tenofovir-disoproxil 245 mg)
Methadon/efavirenz
(35-100 mg q.d./600 mg
q.d.)
Methadon:
AUC: ↓ 52 % (↓ 33 až ↓ 66)
Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 až ↓ 59)
(indukce CYP3A4)

Studie u pacientů infikovaných HIV
dostávajících intravenózní léčiva, společné
podávání efavirenzu s methadonem vedlo ke
snížení plazmatických hladin methadonu a
k abstinenčním příznakům. Aby byly
abstinenční příznaky zmírněny, byla dávka
methadonu zvýšena průměrně o 22 %
k eliminaci abstinenčních příznaků.

Má se zabránit souběžnému podávání
s přípravkem Trelka vzhledem k riziku
prodloužení intervalu QTc (viz bod 4.3).
Methadon/tenofovir-
disoproxil
(40-110 mg q.d./245 mg
q.d.)
Methadon:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Methadon/emtricitabin Interakce nebyly studovány.
Buprenorfin/naloxon/
efavirenz
Buprenorfin:
AUC: ↓ 50 %

Norbuprenorfin:
AUC: ↓ 71 %

Efavirenz:
Žádné klinicky významné farmakokinetické
interakce.
Navzdory poklesu expozice buprenorfinu se
u žádného pacienta nevyskytly abstineční
příznaky. Úprava dávky buprenorfinu nemusí
být nutná, pokud se současně podává
s přípravkem Trelka.
Buprenorfin/naloxon/
emtricitabin
Interakce nebyly studovány.
Buprenorfin/naloxon/
tenofovir-disoproxil
Interakce nebyly studovány.
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Žádné klinicky významné farmakokinetické interakce se nevyskytly, když byl efavirenz podáván
spolu s azithromycinem, cetirizinem, fosamprenavirem/ritonavirem, lorazepamem, zidovudinem,
antacidy s hydroxidem hlinitým/hořečnatým, famotidinem nebo flukonazolem. Potenciál pro interakce
s efavirenzem a jinými azolovými antimykotiky, jako je ketokonazol, nebyl studován.

Nevyskytly se žádné klinicky významné farmakokinetické interakce, když byl emtricitabin podáván se
stavudinem, zidovudinem nebo famciklovirem. Nevyskytly se žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce, když byl tenofovir-disoproxil podáván společně s emtricitabinem nebo
ribavirinem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku (viz níže a bod 5.3)

Ženy užívající přípravek Trelka se mají vyhnout těhotenství. Ženy ve fertilním věku mají před
zahájením léčby přípravkem Trelka podstoupit těhotenský test.

Antikoncepce u mužů a žen

Vždy je třeba použít bariérovou antikoncepci v kombinaci s jinými metodami antikoncepce (například
perorální nebo jinou hormonální antikoncepcí, viz bod 4.5) během léčby přípravkem Trelka.
Vzhledem k dlouhému poločasu efavirenzu se doporučuje používat vhodné antikoncepční prostředky
ještě 12 týdnů po vysazení přípravku Trelka.

Těhotenství

Efavirenz: V retrospektivních hlášeních se vyskytlo 7 případů nálezů konzistentních s defekty neurální
trubice, včetně meningomyelokély, všechna u matek vystavených v prvním trimestru režimům
zahrnujícím efavirenz (s výjimkou jakýchkoli tablet s fixní kombinací dávek obsahujících efavirenz).
U tablety s fixní kombinací dávek obsahující efavirenz, emtricitabin a tenofovir−disoproxil byly
hlášeny dva další případy (1 prospektivní a 1 retrospektivní) včetně příhod, které odpovídaly nálezu
vad neurální trubice. Příčinná souvislost těchto příhod s podáním efavirenzu nebyla stanovena,
přičemž společný jmenovatel není znám. Jelikož k vadám neurální trubice dochází během prvních
týdnů vývoje plodu (kdy se nervová trubice uzavírá), toto potenciální riziko by se týkalo žen
vystavených efavirenzu v prvním trimestru těhotenství.

Registr těhotenství vystavených antiretrovirovým látkám (Antiretroviral Pregnancy Registry − APR)
obdržel do července 2013 prospektivní hlášení o 904 těhotenstvích, která byla v prvním trimestru
vystavena režimům zahrnujícím efavirenz, jenž vedla k 766 porodům živých dětí. U jednoho dítěte
byla hlášena vada neurální trubice, přičemž četnost a charakter jiných vrozených vad byly podobné
jako u dětí, které byly vystaveny režimům neobsahujícím efavirenz, i u dětí s HIV negativními
kontrolními nálezy. Incidence vad neurální trubice v celkové populaci se pohybuje v rozmezí od
0,5 do 1 případu na 1 000 živě narozených dětí.

Malformace byly pozorovány u plodů opic léčených efavirenzem (viz bod 5.3).

Emtricitabin a tenofovir-disoproxil: Údaje získané z velkého souboru těhotných žen (více než 1 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační nebo fetální/neonatální toxické účinky
spojené s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Studie na zvířatech neprokazují reprodukční
toxicitu při podávání emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu (viz bod 5.3).

Přípravek Trelka nemá být používán během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu
kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil.

Kojení

Bylo prokázáno, že efavirenz, emtricitabin a tenofovir jsou vylučovány do mateřského mléka.
Informace o účincích efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru na novorozence/kojené děti jsou
nedostatečné. Nelze vyloučit riziko pro novorozence. Přípravek Trelka nemá být užíván během kojení.

Obecným pravidlem je, že se doporučuje, aby HIV pozitivní ženy nekojily své děti, aby nedošlo
k přenosu HIV na dítě.

Fertilita
Nejsou dostupné žádné údaje o účincích fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
na člověka. Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-
disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Avšak během
léčby efavirenzem, emtricitabinem a tenofovirem disoproxilem byly hlášeny závratě. Efavirenz může
také způsobit zhoršenou koncentraci a/nebo somnolenci. Pacienti mají být poučeni, že pokud u sebe
zjistí uvedené příznaky, nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti, jako je řízení vozidel nebo
obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Kombinace efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byla hodnocena u 460 pacientů buď jako
fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (studie AI266073) nebo jako komponenty
(studie GS-01-934). Nežádoucí účinky byly většinou v souladu s těmi, které byly pozorovány
v předchozích studiích jednotlivých komponentů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které
byly považovány za možná nebo pravděpodobně spojené s užíváním fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů léčených po dobu až 48 týdnů ve studii
AI266073, byly psychiatrické poruchy (16 %), poruchy nervového systému (13 %) a
gastrointestinální poruchy (7 %).

Byly hlášeny závažné kožní reakce, jako je Stevensův-Johnsonův syndrom a erythema multiforme;
neuropsychiatrické nežádoucí účinky (včetně závažné deprese, spáchání sebevraždy, chování
podobného psychóze, záchvatů); závažné hepatální příhody; pankreatitida a laktátová acidόza (někdy
fatální).

Vzácně byly hlášeny také poruchy funkce ledvin, renální selhání a méně časté případy proximální
renální tubulopatie (včetně Fanconiho syndromu), které někdy vedly ke kostním abnormalitám (zřídka
přispívající k frakturám). Monitorování funkce ledvin se doporučuje u pacientů léčených přípravkem
Trelka (viz bod 4.4).

Přerušení léčby přípravkem Trelka u pacientů infikovaných současně HIV a HBV může být spojeno se
závažnými exacerbacemi hepatitidy (viz bod 4.4).

Podávání přípravku Trelka s jídlem může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence
nežádoucích účinků (viz body 4.4 a 5.2).

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky z klinické studie a zkušenosti po uvedení přípravku na trh s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a jednotlivými složkami kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v antiretrovirové kombinované terapii jsou uvedeny
v tabulce 2 podle tříd orgánových systémů, frekvence a komponent/y přípravku Trelka, které jsou
považovány za příčinu vzniku nežádoucích účinků. U jednotlivých skupin frekvence jsou nežádoucí
účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence jsou uváděny jako velmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) nebo vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000).

Nežádoucí účinky spojené s podáním fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil:
Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a jsou považovány za možná či pravděpodobně
spojené s užíváním fixní kombinace, hlášené během studie AI266073 (více než 48 týdnů; n=203),
které nebyly spojeny s žádným z jednotlivých komponentů přípravku Trelka, zahrnují:

Časté: - anorexie

Méně časté: - sucho v ústech
- nesouvislá řeč
- zvýšená chuť k jídlu
- snížené libido
- myalgie

Tabulka 2: Nežádoucí účinky spojované s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil uvedené podle komponentu (komponentů) této kombinace, které jsou považovány za
příčinu vzniku nežádoucích účinků

Trelka
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-disoproxil
Poruchy krve a lymfatického systému:
Časté neutropenie
Méně časté anémie1
Poruchy imunitního systému:
Časté alergická reakce
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté hypofosfatemieČasté hypertriacylglycerolemi
e
hyperglykemie,
hypertriacylglycerole
mie

Méně časté hypercholesterolemie hypokalemieVzácné laktátová acidόza
Psychiatrické poruchy:
Časté deprese (vážná
u 1,6 %)3, úzkost3,
abnormální sny3,
insomnieabnormální sny,
insomnie

Méně časté sebevražedné pokusy3,
sebevražedné
myšlenky3, psychóza3,
mánie3, paranoia3,
halucinace3, euforie3,
afektivní labilita3,
zmatenost3, agresivita4,
katatonie
Vzácné dokonaná sebevražda3,4,
bludy3,4, neuróza3,
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy závrať
Časté poruchy cerebelární
koordinace a
rovnováhy3,
somnolence (2,0 %)3,
bolest hlavy (5,7 %)3,
poruchy pozornosti
(3,6%)3, závrať (8,5%)závrať bolest hlavy
Méně časté křeče3, amnézie3,
abnormální myšlenky3,
ataxie3, abnormální
koordinace3, neklid3,
tremor

Poruchy oka:
Méně časté rozmazané vidění
Poruchy ucha a labyrintu:
Méně časté tinitus, vertigo
Cévní poruchy:
Méně časté zrudnutí
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté průjem, nauzea průjem, zvracení, nauzea
Časté průjem, zvracení, bolesti
břicha, nauzea
zvýšená hladina
amylázy včetně
zvýšené hladiny
pankreatické
amylázy, zvýšená
hladina lipázy v séru,
zvracení, bolest
břicha, dyspepsie
bolest břicha,
břišní distenze, flatulence
Méně časté pankreatitida pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté zvýšená hladina
aspartátaminotransferázy
(AST), zvýšená hladina
alaninaminotransferázy
(ALT), zvýšená hladina
gama-
glutamyltransferázy
(GGT)
zvýšená hladina AST
v séru a/nebo zvýšená
hladina ALT v séru,
hyperbilirubinemie
zvýšené hladina
aminotransferáz
Méně časté akutní hepatitida
Vzácné selhání jater3,4 hepatická steatóza,
hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté vyrážka (středně
závažná-závažná, 11,6%;
(všechny stupně, 18 %) vyrážka
Časté pruritus vezikulobulózní
vyrážka, pustulární
vyrážka,
makulopapulární
vyrážka, vyrážka,
pruritus, urtikarie,
zbarvení kůže
(zvýšená
pigmentace)
Méně časté Stevensův-Johnsonův
syndrom, erythema
multiforme3, závažná
vyrážka (< 1 %)
angioedém5
Vzácné fotoalergická dermatitida angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté zvýšená hladina
kreatinkinázy

Méně časté rhabdomyolýza2, svalová
slabostVzácné osteomalacie (projevuje se
bolestmi kostí a zřídka
přispívá k frakturám)2,4,
myopatiePoruchy ledvin a močových cest:
Méně časté zvýšená hladina kreatininu,
proteinurie, proximální
renální tubulopatie včetně
Fanconiho syndromu
Vzácné selhání ledvin (akutní a
chronické), akutní tubulární
nekróza, nefritida, (včetně
akutní intersticiální
nefritidy4), nefrogenní
diabetes insipidus
Poruchy reprodukčního systému a prsu:
Méně časté gynekomastie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté astenie
Časté únava bolest, astenie
Anémie byla častá a zbarvení kůže (zvýšená pigmentace) bylo velmi časté, když byl emtricitabin podán
pediatrickým pacientům.
K tomuto nežádoucímu účinku může dojít v důsledku proximální renální tubulopatie. Nepovažuje se za
příčinně související s léčbou tenofovir-disoproxilem bez existence tohoto onemocnění.
Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků k získání více informací.
Tento nežádoucí účinek byl zjištěn z postmarketingových sledování po uvedení přípravku na trh buď
u efavirenzu, emtricitabinu nebo tenofovir-disoproxilu. Kategorie četnosti byla získána ze statistických výpočtů
na základě celkového počtu pacientů léčených efavirenzem během klinických studií (n=3969) nebo vystavených
emtricitabinu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=1563) nebo vystavených tenofovir-
disoproxilu během randomizovaných kontrolovaných klinických studií (n=7319).

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vyrážka: Během klinických studií s efavirenzem byly vyrážky obvykle mírné až středně závažné
makulopapulární kožní výsevy, které se objevily během prvních dvou týdnů po zahájení léčby
efavirenzem. U většiny pacientů vyrážka odezněla do jednoho měsíce od zahájení léčby efavirenzem.
U pacientů, kteří přerušili léčbu kvůli vyrážce, může být přípravek Trelka znovu podán. Při
opětovném zahájení léčby přípravkem Trelka se doporučují vhodná antihistaminika a/nebo
kortikosteroidy.

Psychiatrické symptomy: Pacienti s psychiatrickou poruchou v anamnéze mají zřejmě větší riziko
závažných psychiatrických nežádoucích účinků uvedených ve sloupci efavirenz v tabulce 2.

Neurologické symptomy: Neurologické symptomy jsou časté u efavirenzu, jednoho z komponentů
přípravku Trelka. U klinických kontrolovaných studií s efavirenzem byly neurologické symptomy
střední až závažné intenzity pociťovány u 19 % (závažné 2 %) pacientů a 2 % pacientů ukončilo léčbu
v důsledku těchto symptomů. Obvykle začínají během prvního nebo druhého dne léčby efavirenzem
a obecně odeznívají po prvních dvou až čtyřech týdnech. Mohou se vyskytnout častěji, když je
přípravek Trelka užíván současně s jídlem, případně kvůli zvýšené plazmatické hladině efavirenzu
(viz bod 5.2). Zdá se, že podávání před spaním zlepšilo snášenlivost těchto symptomů (viz bod 4.2).

Jaterní selhání po efavirenzu: jaterní selhání po uvedení přípravku na trh, včetně u pacientů bez
předchozího jaterního onemocnění či jiných známých rizikových faktorů, bylo někdy
charakterizováno fulminantním průběhem, který v některých případech měl za následek transplantaci
nebo úmrtí.

Porucha funkce ledvin: Jelikož přípravek Trelka může způsobit poškození ledvin, doporučuje se
monitorovat funkci ledvin (viz bod 4.4 a 4.8/ Souhrn bezpečnostního profilu). Proximální renální
tubulopatie se obecně vyřešila nebo zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých
pacientů se však clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Pacienti s rizikem poruchy funkce ledvin (jako jsou pacienti s výchozími renálními rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými léky) mají
zvýšené riziko neúplného obnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem (viz
bod 4.4).

Laktátová acidóza: Byly hlášeny případy laktátové acidózy u tenofovir-disoproxilu samotného nebo
v kombinaci s jinými antiretrovirotiky. Pacienti s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti
s dekompenzovaným jaterním onemoněním (CPT, třída C) (viz bod 4.3) nebo pacienti užívající
současné podávané léky, o nichž je známo, že laktátovou acidózu vyvolávají, jsou ve zvýšené míře
ohroženi laktátovou acidózou během léčby tenofovir-disoproxilem, včetně fatálních následků.

Metabolické parametry: Během antiretrovirové léčby mohou stoupat tělesná hmotnost a hladiny lipidů
a glukózy v krvi (viz bod 4.4).

Syndrom imunitní reaktivace: U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunitní insuficiencí v době
zahájení CART se může objevit zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
infekce. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a
autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou
objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Osteonekróza: Případy osteonekrózy byly hlášeny zejména u pacientů s obecně známými rizikovými
faktory, pokročilým onemocněním HIV nebo dlouhodobou expozicí CART. Jejich frekvence je
neznámá (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

K dispozici nejsou dostatečné údaje ohledně podávání přípravku dětem a dospívajícím mladším 18 let.
Přípravek Trelka se u této populace nedoporučuje (viz bod 4.2).

Jiné zvláštní skupiny pacientů
Starší pacienti: Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena
u pacientů starších 65 let. U starších pacientů je větší pravděpodobnost, že u nich dojde ke snížení
funkce jater nebo ledvin, proto je třeba dbát opatrnosti při léčbě starších pacientů přípravkem Trelka
(viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Jelikož může tenofovir-disoproxil způsobit renální toxicitu,
doporučuje se všech pacientů s poruchou ledvin, kteří jsou léčeni přípravkem Trelka, pečlivě sledovat
funkci ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2).

Pacienti se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HCV: Pouze malý počet pacientů měl souběžnou infekci
HBV (n=13) nebo HCV (n=26) ve studii GS-01-934. Profil nežádoucích účinků u efavirenzu,
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu u pacientů se souběžnou infekcí HIV/HBV nebo HIV/HCV byl
podobný profilu, který byl pozorován u pacientů s infekcí HIV bez souběžné infekce. Jak by se však
dalo očekávat u této populace pacientů, ke zvýšené hladině AST a ALT docházelo mnohem častěji než
u běžné populace s infekcí HIV.

Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby: U pacientů s infekcí HIV se souběžnou infekcí HBV může
po přerušení léčby dojít k výskytu klinických a laboratorních příznaků hepatitidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48,
100 41 Praha 10, webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Někteří pacienti, kteří omylem užili 600 mg efavirenzu dvakrát denně, hlásili zvýšený výskyt
neurologických symptomů. Jeden pacient pociťoval mimovolné svalové kontrakce.

Jestliže dojde k předávkování, musí být u pacienta sledován výskyt příznaků toxicity (viz bod 4.8) a
podle potřeby se musí aplikovat standardní podpůrná léčba.

Odstranění neabsorbovaného efavirenzu lze napomoci podáním živočišného uhlí. Pro předávkování
efavirenzem neexistuje specifické antidotum. Protože se efavirenz silně váže na proteiny, není
pravděpodobné, že by dialýza odstranila významné množství efavirenzu z krve.

Hemodialýzou lze odstranit až 30 % dávky emtricitabinu a přibližně 10 % dávky tenofoviru. Není
známo, zda emtricitabin nebo tenofovir mohou být odstraněny peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci, antivirotika k léčbě infekce HIV,
kombinace
ATC kód: J05AR
Mechanismus působení a farmakodynamické účinky
Efavirenz je NNRTI pro HIV-1. Efavirenz nekompetitivně inhibuje reverzní transkriptázu (RT) HIV-a významně neinhibuje RT viru lidské imunodeficience 2 (HIV-2) ani polymerázy buněčné kyseliny
deoxyribonukleové (DNA) (α, β, γ a δ). Emtricitabin je nukleosidový analog cytidinu. Tenofovir-
disoproxil se konvertuje in vivo na tenofovir, nukleosidový monofosfát, (nukleotid), analog
adenosinmonofosfátu.

Emtricitabin a tenofovir jsou fosforylovány buněčnými enzymy a vytvářejí trifosfát emtricitabinu
a difosfát tenofoviru. In vitro studie ukázaly, že emtricitabin i tenofovir mohou být zcela
fosforylované, když se spolu kombinují v buňkách. Trifosfát emtricitabinu a difosfát tenofoviru
kompetitivně inhibují reverzní transkriptázu HIV-1, což má za následek terminaci řetězce DNA.

Trifosfát emtricitabinu i difosfát tenofoviru jsou slabými inhibitory polymeráz savčí DNA a nebyla
prokázána mitochondriální toxicita in vitro ani in vivo.

Srdeční elektrofyziologie
Účinek efavirenzu na interval QTc byl hodnocen v otevřené, pozitivně a placebem kontrolované,
zkřížené studii QT s jednou fixní sekvencí se 3 fázemi a 3 léčbami u 58 zdravých subjektů
s polymorfismem CYP2B6. Průměrná hodnota Cmax pro efavirenz u subjektů s genotypem
CYP2B6 *6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů byla 2,25násobná oproti průměrné
hodnotě Cmax pozorované u subjektů s genotypem CYP2B6 *1/*1. Byl pozorován pozitivní vztah mezi
koncentrací efavirenzu a prodloužením intervalu QTc. Na základě vztahu koncentrace a QTc jsou
průměrné prodloužení intervalu QTc a horní hranice 90% intervalu spolehlivosti 8,7 ms a 11,3 ms
u subjektů s genotypem CYP2B6*6/*6 po podávání denní dávky 600 mg po dobu 14 dnů (viz bod
4.5).

Antivirová aktivita in vitro
Efavirenz prokázal antivirovou aktivitu proti většině vývojově nepříbuzných izolátů B (subtypy A,
AE, AG, C, D, F, G, J a N), ale měl sníženou antivirovou aktivitu proti virům skupiny O. Emtricitabin
vykázal antivirovou aktivitu proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F a G HIV-1. Tenofovir
vykázal antivirový účinek proti vývojově příbuzným typům A, B, C, D, E, F, G a O HIV-1. Jak
emtricitabin, tak tenofovir vykázaly specifické působení proti kmenům HIV-2 a antivirový účinek
proti HBV.

V kombinačních studiích hodnotících in vitro antivirovou aktivitu efavirenzu a emtricitabinu společně,
efavirenzu a tenofoviru společně a emtricitabinu a tenofoviru společně byly pozorovány aditivní až
synergické antivirové účinky.

Rezistence
Rezistence na efavirenz může být selektována in vitro a má za následek jednoduchou nebo
vícenásobnou substituci aminokyselin u HIV-1 RT, včetně L100I, V108I, V179D a Y181C. Nejčastěji
pozorovanou RT substitucí byla K103N u virových izolátů od pacientů, u kterých došlo během
klinické studie efavirenzu k nárůstu virové nálože. Byly také pozorovány substituce na RT pozicích
98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 nebo 225, ale s nižší frekvencí a často jen v kombinaci s K103N.
Profily zkřížené rezistence pro efavirenz, nevirapin a delavirdin in vitro demonstrovaly, že substituce
K103N přináší ztrátu citlivosti ke všem třem NNRTI.

Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a NRTI je nízký díky různým cílovým vazebným
místům a mechanismu působení. Potenciál pro zkříženou rezistenci mezi efavirenzem a PI je nízký
kvůli různým cílovým enzymům.

In vitro a u některých pacientů infikovaných HIV-1 byla pozorována rezistence na emtricitabin nebo
tenofovir, z důvodu substituce M184V nebo M184I v RT pro emtricitabin nebo substituce K65R
v RT tenofovir. Viry s mutací M184V/I rezistentní na emtricitabin byly křížově rezistentní na
lamivudin, ale podržely si senzitivitu k didanosinu, stavudinu, tenofoviru a zidovudinu. Mutace K65R
může být také selektována abakavirem nebo didanosinem a má za následek sníženou citlivost k těmto
lékům plus lamivudinu, emtricitabinu a tenofoviru. Tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů
s HIV-1 s mutací K65R. Obě mutace, K65R i M184V/I, zůstávají plně vnímavé k efavirenzu. Navíc
byla tenofovirem u reverzní transkriptázy HIV 1 selektována substituce K70E, která vede ke snížené
citlivosti na abakavir, emtricitabin, lamivudin a tenofovir.

Pacienti s HIV-1 vykazující tři nebo více mutací spojených s thymidinovým analogem (TAM), které
zahrnovaly substituci M41L nebo L210W v RT, vykázaly sníženou vnímavost na tenofovir-disoproxil.

Rezistence in vivo (pacienti dříve neléčení antiretrovirotiky): V otevřené randomizované klinické
studii trvající 144 týdnů (GS-01-934) u pacientů dříve neléčených antiretrovirotiky, ve které byl použit
efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil jako jednotlivé přípravky (nebo jako efavirenz a fixní
kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu v 96. až 144. týdnu), byla provedena genotypizace na
plazmatických HIV-1 izolátech všech pacientů s potvrzenou hodnotou HIV RNA  400 kopií/ml
ve 144. týdnu nebo s časným vyřazením ze studie (viz bod Klinické zkušenosti). Do 144. týdne:

• Mutace M184V/I se objevila u 2/19 (10,5 %) izolátů analyzovaných od pacientů ve skupině
efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u 10/29 (34,5 %) izolátů analyzovaných ze
skupiny efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu (p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test
porovnávající skupinu emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu se skupinou lamivudinu/zidovudinu
u všech subjektů).
• Žádný z analyzovaných virů neobsahoval mutaci K65R nebo K70E.
• Genotypová rezistence na efavirenz, predominantně mutace K103N, se vyvinula u virů od (68 %) pacientů ve skupině efavirenzu + emtricitabinu + tenofovir-disoproxilu a u virů od (72 %) pacientů ve skupině efavirenzu + lamivudinu/zidovudinu. Shrnutí rozvoje mutací
vedoucích k rezistenci je uvedeno v tabulce 3.

Tabulka 3: Rozvoj rezistence ve studii GS-01-934 do 144. týdne


Efavirenz+
emtricitabin+
tenofovir-disoproxil
(N = 244)
Efavirenz+lamivudi
n/zidovudin
(N = 243)
Analýza rezistence do 144. týdne 19 Genotypy v terapii 19 (100 %) 29 (100 %)
Rezistence na efavirenz1 13 (68 %) 21 (72 %)
K103N 8 (42 %) 18* (62 %)
K101E 3 (16 %) 3 (10 %)
G190A/S 2 (10,5 %) 4 (14 %)
Y188C/H 1 (5 %) 2 (7 %)
V108I 1 (5 %) 1 (3 %)
P225H 0 2 (7 %)
M184V/I 2 (10,5 %) 10* (34,5 %)
K65R 0 0
K07E 0 0
TAM2 0 2 (7 %)
* p-hodnota < 0,05, Fisherův exaktní test srovnávající skupinu s efavirenzem +
emtricitabinem+tenofovir-disoproxilem se skupinou s efavirenzem +
lamivudinem/zidovudinem u všech pacientů.
Jiné mutace rezistentní na efavirenz včetně A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D
(n = 1), a M230L (n = 1).
Mutace spojené s thymidinovými analogy zahrnovaly D67N (n = 1) a K70R (n = 1).

V otevřené prodloužené fázi studie GS-01-934, kdy pacienti dostávali fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, byly pozorovány 3 další případy rezistence.
Všechny 3 subjekty dostávaly fixní kombinace lamivudinu a zidovudinu a efavirenz po 144 týdnů a
pak byly převedeny na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil. U dvou pacientů
s potvrzeným zvýšením virové nálože došlo ke vzniku substitucí spojených s rezistencí na
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, zahrnující substituce
reverzní transkriptázy K103N, V106V/I/M a Y188Y/C v týdnu 240 (96 týdnů na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil) a v týdnu 204 (60 týdnů na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil). Třetí subjekt již měl substituce spojené s rezistencí na
nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, a to s rezistencí na efavirenz, a substituci reverzní
transkriptázy M184V spojenou s rezistencí na emtricitabin při vstupu do rozšířené fáze fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil, a došlo u něj k suboptimální virologické
odpovědi a vzniku substitucí spojených s rezistencí na nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy
K65K/R, S68N a K70K/E v týdnu 180 (36 týdnů na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil).

K získání dalších informací, které se týkají rezistence in vivo, prosím nahlédněte do souhrnu údajů
o přípravku pro jednotlivé složky tohoto přípravku.

Klinická účinnost a bezpečnost
V 144týdenní otevřené randomizované klinické studii (GS-01-934) pacienti bez zkušenosti
s antiretrovirovou léčbou infikovaní HIV-1 dostávali buď jednou denně dávku efavirenzu,
emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu nebo fixní kombinaci lamivudinu a zidovudinu podávanou
dvakrát denně a efavirenz jednou denně (prosím nahlédněte do příslušného souhrnu údajů
o přípravku). Pacienti, kteří dokončili 144 týdnů léčby v obou léčebných ramenech studie GS-01-934,
dostali možnost pokračovat v rozšířené otevřené fázi studie s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil podávanou nalačno. K dispozici jsou údaje od pacientů, kteří přešli na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil: 160 z nich
předtím dostávalo efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil, 126 předtím dostávalo Combivir a
efavirenz. U subjektů z obou původních léčebných skupin, které pak dostávaly fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil v otevřené prodloužené fázi studie, byla udržována vysoká
míra virové suprese. Po 96 týdnech léčby fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil
zůstala u 82 % pacientů plazmatická koncentrace HIV 1 RNA < 50 kopií/ml a u 85 % pacientů < kopií/ml (analýza podle původního léčebného záměru (ITT), chybí = selhání).

Studie AI266073 byla 48týdenní otevřená randomizovaná studie u pacientů infikovaných HIV, která
srovnávala účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s antiretrovirovou
terapií sestávající nejméně ze dvou nukleosidových a nukleotidových inhibitorů reverzní transkriptázy
(NRTI) s inhibitorem proteázy nebo s nenuklosidovým inhibitorem reverzní transkriptázy, avšak
neobsahovala všechny složky fixní kombinace (efavirenz, emtricitabin a tenofovir-disoproxil). Fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil byla podávána nalačno (viz bod 4.2). Pacienti
byli bez virologického selhání během předchozí antiretrovirové terapie, bez zjištěné mutace HIV-1,
která by prokazovala rezistenci na kteroukoli ze tří složek fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a byli, při vstupu do studie, virologicky suprimováni po
dobu nejméně tří měsíců. Pacienti byli převedeni na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil (N = 203) nebo pokračovali ve svém původním antiretrovirovém režimu léčby (N = 97).
48týdenní data ukázala, že vysoký stupeň virové suprese, srovnatelný s původním režimem léčby, byl
udržen u pacientů, kteří byli randomizováni k převodu na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil (viz tabulka 4).

Tabulka 4: 48týdenní data týkající se účinnosti ze studie AI266073, ve které byla podávána fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil pacientům s virovou supresí
v kombinované antiretrovirové terapií

Terapeutická skupina
Cílový parametr
Fixní kombinace
efavirenz/
emtricitabin/
tenofovir-disoproxil
(N = 203)
n/N (%)
Zůstává na
původním
režimu léčby
(N = 97)
n/N (%)
Rozdíl mezi fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/
tenofovir-disoproxil a
původním režimem léčby
(95% CI)
Pacienti s HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
PVR (KM) 94,5 % 85,5 % 8,9 % (-7,7% až 25,6 %)
M=Vyřazení 179/181 (98,9 %) 85/87 (97,7 %) 1,2 % (-2,3 % až 6,7 %)
M=Selhání 179/203 (88,2 %) 85/97 (87,6 %) 0,5 % (-7.0 % až 9,3 %)
Modified LOCF 190/203 (93.6%) 94/97 (96,9%) -3.3 % (-8.3% až 2,7%)
Pacienti s HIV-1 RNA < 200 kopií/ml
PVR (KM) 98,4 % 98,9 % -0,5 % (-3,2 % až 2,2 %)
M=Vyřazení 181/181 (100 %) 87/87 (100 %) 0 % (-2,4 % až 4,2 %)
M=Selhání 181/203 (89,2 %) 87/97 (89,7 %) -0,5 % (-7,6 % až 7,9 %)
PVR (KM): Čistá virologická odpověď (Pure virologic response) odhadnutá pomocí Kaplanovy-Meierovy
metody (KM)
M: Chybějící
Modifikované LOCF: Post-hoc analýza, kde pacienti, u kterých selhala virologická léčba nebo přerušili léčbu
kvůli nežádoucím účinkům, byli hodnoceni jako selhání; pro další vyřazené byla použita metoda posledního
pozorování LOCF (last observation carried forward)

Když byly analyzovány dvě skupiny odděleně, četnost odpovědí skupiny s předchozí PI-léčbou byla
numericky nižší u pacientů převedených na fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil [92,4% versus 94,0% pro PVR (analýzy citlivosti) pro fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) -1,6% (-10,0%; 6,7%)].
V předchozí skupině NNRTI četnost odpovědí byla 98,9% vs 97,4% pro fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil a SBR pacienty; rozdíl (95%CI) 1,4% (-4,0%; 6,9%).

Podobný trend byl pozorován v analýze podskupiny pacientů dříve léčených s výchozí hladinou HIV-
RNA < 75 kopií/ml z retrospektivní kohortové studie (data shromážděna v průběhu 20 měsíců, viz
tabulka 5).

Tabulka 5: Udržení čisté virologické odpovědi (Kaplan-Meier % (standardní chyba) [95%
interval spolehlivosti]) v 48. týdnu pro dříve léčené pacienty s výchozí hladinou HIV-1 RNA
< 75 kopií/ml, u nichž došlo k převedení léčby na fixní kombinaci
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil dle typu předchozího anti-retrovirového režimu
(databáze pacientů Kaiser Permanente)

Předchozí komponenty fixní
kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
(n=299)
Předchozí režim založený na
NNRTI
(n=104)
Předchozí režim založený na PI
(n=34)
98,9% (0,6%)
[96,8%; 99,7%]
98,0% (1,4%)
[92,3%; 99,5%]
93,4% (4,5%)
[76,2%; 98,3%]

V současnosti nejsou k dispozici údaje z klinických studií s fixní kombinací
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u pacientů bez zkušenosti s léčbou nebo silně přeléčených
pacientů. Nejsou žádné klinické zkušenosti s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil u pacientů, u nichž selhala antiretrovirová léčba první linie nebo kombinace s jinými
antiretrovirovými léky.

Pacienti se souběžnou infekcí HIV a HBV
Omezené klinické zkušenosti u pacientů infikovaných zároveň HIV a HBV naznačují, že léčba
emtricitabinem nebo tenofovir-disoproxilem v antiretrovirové kombinační terapii pro kontrolu infekce
HIV má také za následek redukci HBV DNA (3 log10 redukce nebo 4 až 5 log10 redukce) (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil u dětí do 18 let
věku nebyla ještě stanovena.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ke zjištění farmakokinetiky efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu byly použity samostatné
lékové formy efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu, podávané jednotlivým pacientům
infikovaným HIV. Ve studii GS-US-177-0105 byla stanovena bioekvivalence jedné potahované
tablety s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil s jednou 600mg potahovanou
tabletou efavirenzu plus jednou tvrdou tobolkou emtricitabinu 200 mg plus jednou potahovanou
tabletou tenofovir-disoproxilu 245 mg, podávaných společně, po jednorázovém podání subjektům
nalačno (viz tabulka 6).

Tabulka 6: Souhrn farmakokinetických dat ze studie GS-US-177-

Efavirenz
(n = 45)
Emtricitabin
(n = 45)
Tenofovir-disoproxil
(n = 45)
Parametry Test Reference
GMR (%)
(90 % CI) Test Reference
GMR (%)
(90 % CI) Test Reference
GMR (%)
(90 % CI)
Cmax (ng/ml) 2 264,3 (26,8) 2 308,6 (30,3)
98,(92,28;
105,76)
130,(25,3)
384,(20,4)
88,(84,02;
93,94)
325,(34,2)
352,(29,6)
91,(84,64;
98,83)
AUC0-posl
(ng∙hod/ml)
125 623,(25,7)
132 795,(27,0)
95,(90,73 ;
101,23)
10 682,(18,1)
10 874,(14,9)
97,(94,90;
101,16)
948,(32,9)
969,(32,8)
99,(91,02;
108,32)
AUCin
(ng∙hod/ml)
146 074,(33,1)
155 518,(34,6)
95,(89,63;55)
10 854,(17,9)
11 054,(14,9)
97,(94,86;
101,16)
314,(29,2)
319,(30,3)
100,(93,22;
108,23)
T1/2 (hod) 180,6 (45,3) 182,5 (38,3) 14,5 (53,8) 14,6 (47,8) 18,9 (20,8) 17,8 (22,6)
Test: jednorázové podání kombinované tablety s fixní dávkou užívaná nalačno.
Reference: jednorázové podání 600mg tablety efavirenzu, 200mg tobolky emtricitabinu a 245mg tablety
tenofovir-disoproxilu užité nalačno.
Hodnoty pro test a reference jsou průměrné hodnoty (%koeficient variace)
GMR: geometrický průměrný poměr nejmenších čtverců, CI = interval spolehlivosti

Absorpce
U pacientů infikovaných HIV bylo vrcholu plazmatické koncentrace efavirenzu dosaženo do 5 hodin
a ustálený stav byl dosažen za 6 až 7 dní. U 35 pacientů dostávajících 600 mg efavirenzu jednou denně
byl vrchol koncentrace v ustáleném stavu (Cmax) 12,9 ± 3,7 μM (29 %) [průměr ± standardní deviace
(S.D.) (koeficient variace (%CV))], minimální koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 5,6 ± 3,2 μM
(57 %) a AUC byla 184 ± 73 μM•hod (40 %).

Emtricitabin je rychle absorbován a jeho vrchol plazmatické koncentrace se vyskytuje 1 až 2 hodiny
po dávce. Po opakovaném perorálním podání emtricitabinu 20 pacientům infikovaným HIV byla
maximální koncentrace v ustáleném stavu Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (průměr ± S.D.) (39 % CV), minimální
koncentrace v ustáleném stavu Cmin byla 0,09 ± 0,07 μg/ml (80 %) a AUC byla 10,0 ± 3,1 μg•hod/ml
(31 %) po celý 24hodinový interval dávkování.

Po perorálním podání jediné 245 mg dávky tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV-nalačno byla maximální koncentrace tenofoviru dosažena do jedné hodiny a Cmax a AUC
(průměr ± S.D.) (%CV) byly 296 ± 90 ng/ml (30 %) a 2287 ± 685 ng•hod/ml (30 %). Perorální
biodostupnost tenofoviru z tenofovir-disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25 %.

Účinek jídla
Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla hodnocena při podávání spolu
s jídlem.

Podání tobolky efavirenzu s velmi tučným jídlem zvýšilo průměrné hodnoty AUC a Cmax efavirenzu
o 28 % a 79 % ve srovnání s podáním nalačno. Ve srovnání s podáním nalačno zvýšilo podání
tenofovir-disoproxilu a emtricitabinu v kombinaci s velmi tučným jídlem průměrné hodnoty AUC
tenofoviru o 43,6 % a Cmax tenofoviru o 16 %, v kombinaci s lehkým jídlem se zvýšily průměrné
hodnoty AUC tenofoviru o 40,5 % a Cmax tenofoviru o 13,5 % ve srovnání s podáním nalačno,
expozice emtricitabinu nebyly ovlivněny.

Doporučuje se podávat fixní kombinaci efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno, protože
jídlo může zvýšit expozici efavirenzu a může vést ke zvýšení frekvence nežádoucích účinků (viz body
4.4 a 4.8). Předpokládá se, že expozice tenofoviru (AUC) bude přibližně o 30 % nižší po podání fixní
kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nalačno ve srovnání s podáním samotného
tenofovir-disoproxilu, když je podán s jídlem (viz bod 5.1).

Distribuce
Efavirenz se silně váže na proteiny v lidské plazmě (> 99 %), přednostně na albumin.

Vazba emtricitabinu in vitro na proteiny v lidské plazmě je < 4 % a je nezávislá na koncentracích
v rozsahu 0,02 až 200 μg/ml. Po intravenózním podání byl distribuční objem emtricitabinu přibližně
1,4 l/kg. Po perorálním podání je emtricitabin rozsáhle distribuován do celého těla. Průměrný poměr
koncentrace v plazmě ke koncentraci v krvi byl přibližně 1,0 a průměrný poměr koncentrace ve
spermatu ke koncentraci v plazmě byl přibližně 4,0.

Vazba tenofoviru in vitro na proteiny lidské plazmy nebo séra je < 0,7 % a 7,2 % v celém rozsahu
koncentrace tenofoviru 0,01 až 25 μg/ml. Po intravenózním podání byl objem distribuce tenofoviru
přibližně 800 ml/kg. Po perorálním podání se tenofovir rozsáhle distribuuje do celého těla.

Biotransformace
Studie u lidí a in vitro s využitím mikrozómů lidských jater demonstrovaly, že efavirenz je
principiálně metabolizován systémem CYP na hydroxylované metabolity s následnou glukuronidací
těchto hydroxylovaných metabolitů. Tyto metabolity jsou v podstatě neúčinné proti HIV-1. Studie
in vitro naznačují, že CYP3A4 a CYP2B6 jsou hlavními izozymy odpovědnými za metabolismus
efavirenzu a že efavirenz inhibuje izozymy CYP 2C9, 2C19 a 3A4. Ve studiích in vitro efavirenz
neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2 pouze v koncentracích mnohem vyšších, než
jaké byly dosaženy klinicky.

Expozice efavirenzu v plazmě se může zvýšit u pacientů s homozygotní genetickou variantou G516T
izozymu CYP2B6. Klinické implikace takového spojení jsou neznámé; avšak potenciál pro zvýšenou
frekvenci a závažnost nežádoucích účinků spojovaných s efavirenzem nelze vyloučit.

Ukázalo se, že efavirenz indukuje CYP3A4 a CYP2B6, což vede k indukci jeho vlastního
metabolismu, který může být u některých pacientů klinicky relevantní. U neinfikovaných
dobrovolníků mělo opakované podávání dávky 200 až 400 mg denně po 10 dnů za následek nižší
rozsah kumulace než se předpokládalo (o 22 až 42 % nižší) a kratší terminální poločas o 40 až
55 hodin (poločas po jednorázovém podání je 52 až 76 hodin). Ukázalo se také, že efavirenz indukuje
UGT1A1. Expozice raltegraviru (substrátu UGT1A1) se v přítomnosti efavirenzu snižuje (viz bod 4.5,
tabulka 1). I když údaje in vitro naznačují, že efavirenz inhibuje CYP2C9 a CYP2C19, existují
protichůdné zprávy o snížení i zvýšení expozic substrátů těchto enzymů, když jsou podávány in vivo
spolu s efavirenzem. Výsledný efekt společného podávání není jasný.

Metabolismus emtricitabinu je limitován. Biotransformace emtricitabinu zahrnuje oxidaci poloviny
thiolu a tvorbu 3’-sulfoxid diastereomerů (přibližně 9 % dávky) a sloučení s kyselinou glukuronovou
tvoří 2’-O-glukuronid (přibližně 4 % dávky). Studie in vitro ukázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani
tenofovir není substrátem pro enzymy CYP. Ani emtricitabin, ani tenofovir neinhiboval in vitro
metabolismus léků zprostředkovaný kteroukoli hlavní lidskou izoformou CYP podílející se na
biotransformaci léků. Emtricitabin také neinhiboval uridin-5’-difosfoglukuronylovou transferázu,
enzym odpovědný za glukuronidaci.

Eliminace
Efavirenz má relativně dlouhý terminální poločas nejméně 52 hodin po jednorázové dávce (viz také
údaje z bioekvivalenční studie popsané výše) a 40 až 55 hodin po opakovaném podání. Přibližně 14 až
34 % radioaktivně označené dávky efavirenzu bylo zjištěno v moči a méně než 1 % dávky bylo
vyloučeno v moči jako nezměněný efavirenz.

Po perorálním podání je poločas eliminace emtricitabinu přibližně 10 hodin. Emtricitabin je primárně
vylučován ledvinami s dosažením úplného vyloučení v moči (přibližně 86 %) a stolici (přibližně
14 %). 13 % dávky emtricitabinu bylo nalezeno v moči jako tři metabolity. Systémová clearance
emtricitabinu byla v průměru 307 ml/min.

Po perorálním podání je poločas eliminace tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin. Tenofovir je primárně
vylučován ledvinami jak filtrací, tak aktivním tubulárním transportním systémem s přibližně 70 až
80 % dávky vyloučenými beze změny v moči po intravenózní aplikaci. Zjevná clearance tenofoviru
byla průměrně přibližně 307 ml/min. Renální clearance se odhaduje na přibližně 210 ml/min, což
přesahuje míru glomerulární filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí
eliminace tenofoviru.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Věk
Farmakokinetické studie s efavirenzem, emtricitabinem ani tenofovirem nebyly provedeny u starších
pacientů (starších 65 let).

Pohlaví
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofoviru je podobná u mužských i ženských pacientů. I
když omezená data naznačují, že ženy mohou mít vyšší expozice efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz
hůře snášely.

Etnický původ
I když omezená data naznačují, že pacienti z Asie a tichomořských ostrovů mohou mít vyšší expozice
efavirenzu, nezdá se, že by efavirenz hůře snášeli.

Pediatrická populace

Farmakokinetické studie s fixní kombinací efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyly
provedeny u kojenců, dětí a dospívajících mladších 18 let (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika efavirenzu, emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu po společném podávání oddělených
farmaceutických forem nebo jako fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla
studována u pacientů infikovaných HIV s poruchou ledvin.

Farmakokinetické parametry byly zjišťovány po jednorázovém podání jednotlivých přípravků
obsahujících 200 mg emtricitabinu nebo 245 mg tenofovir-disoproxilu pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy ledvin. Stupeň poruchy ledvin byl definován podle výchozí clearance
kreatininu (normální funkce ledvin je tehdy, když je clearance kreatininu > 80 ml/min; lehká porucha
funkce ledvin při clearance kreatininu = 50 až 79 ml/min; středně těžká porucha funkce ledvin při
clearance kreatininu = 30 až 49 ml/min a těžká porucha funkce ledvin při clearance kreatininu = 10 až
29 ml/min).

Průměrná (%CV) expozice emtricitabinu se zvýšila z 12 μg•hod/ml (25 %) u osob s normální funkcí
ledvin na 20 μg•hod/ml (6 %) u pacientů s lehkou poruchou, na 25 μg•hod/ml (23 %) se středně
těžkou a 34 μg•hod/ml (6 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

Průměrná (%CV) vystavení tenofoviru se zvýšilo z 2,185 ng•hod/ml (12 %) u pacientů s normální
funkcí ledvin na 3,064 ng•hod/ml (30 %) u pacientů s lehkou, 6,009 ng•hod/ml (42 %) se středně
těžkou a 15,985 ng•hod/ml (45 %) s těžkou poruchou funkce ledvin.

U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním stádiu (ESRD) vyžadujících hemodialýzu se
expozice léku mezi dialýzami podstatně zvýšila po 72 hodinách na 53 μg•hod/ml (19 %) emtricitabinu
a po 48 hodinách na 42,857 ng•hod/ml (29 %) tenofoviru.

Farmakokinetika efavirenzu nebyla studována u pacientů s poruchou funkce ledvin. Avšak méně než
% dávky efavirenzu je vyloučeno beze změny v moči, takže dopad poruchy ledvin na expozici
efavirenzu je pravděpodobně minimální.

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nedoporučuje pro pacienty se středně
těžkou až těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 50 ml/min). Pacienti se středně těžkou až
těžkou poruchou ledvin vyžadují úpravu intervalu dávkování emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu,
kterou nelze dosáhnout kombinovanou tabletou (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Farmakokinetika fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil nebyla studována
u pacientů infikovaných HIV s poruchou funkce jater. Fixní kombinace
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil musí být podávána s opatrností pacientům s lehkou
poruchou jater (viz body 4.3 a 4.4).

Fixní kombinace efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil se nesmí používat u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (viz bod 4.3) a nedoporučuje se u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
jater. Během studie hodnotící jednorázové podání efavirenzu byl poločas u jednoho pacienta s těžkou
poruchou funkce jater (Child Pugh -Turcotte třída C) zdvojnásoben, což signalizuje možnost pro
mnohem větší stupeň kumulace. Studie hodnotící opakované podávání efavirenzu neprokázala žádný
významný účinek na farmakokinetiku efavirenzu u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (Child-
Pugh -Turcotte třída A) ve srovnání s kontrolními pacienty. K dispozici byly nedostatečné údaje ke
stanovení, zdali má středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh -Turcotte třída B nebo C)
nějaký vliv na farmakokinetiku efavirenzu.

Farmakokinetika emtricitabinu nebyla studována u pacientů neinfikovaných HBV s různým stupněm
nedostatečnosti jater. Obecně byla farmakokinetika emtricitabinu u pacientů infikovaných HBV
podobná farmakokinetice zdravých osob a osob infikovaných HIV.

Jednorázová 245mg dávka tenofovir-disoproxilu byla podána pacientům neinfikovaným HIV
s různým stupněm poruchy funkce jater definované podle klasifikace CPT. Farmakokinetika
tenofoviru se u osob s poruchou funkce jater podstatně nezměnila, což naznačuje, že u těchto osob
není třeba žádná úprava dávky tenofovir-disoproxilu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Efavirenz: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u efavirenzu neodhalily žádné zvláštní riziko
pro člověka. Ve studiích toxicity opakované dávky byla pozorována biliární hyperplazie u makaků,
kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávce vedoucí k průměrným hodnotám AUC
přibližně dvakrát vyšší než u člověka při doporučeném dávkování. Biliární hyperplazie ustoupila po
vysazení léčby. Biliární fibróza byla pozorována u potkanů. Nesetrvalé křeče byly pozorovány
u některých opic, kterým byl podáván efavirenz po dobu ≥ 1 rok v dávkách vedoucích k hodnotám
AUC v plazmě 4 až 13krát vyšším, než které byly dosaženy u člověka při doporučeném dávkování.

Efavirenz neprokázal mutagenní či klastogenní účinky při konvenčních studiích genotoxicity. Studie
karcinogenity prokázaly zvýšený výskyt jaterních a plicních nádorů u samic myší, ale nikoli u samců
myší. Mechanismus tvorby nádoru a možný význam pro člověka není znám. Studie karcinogenity
u myších samců, potkaních samců a samic byly negativní.

Studie reprodukční toxicity prokázaly zvýšenou fetální resorpci u potkanů. Nebyly pozorovány žádné
malformace u plodů u potkanů a králíků, kterým byl podáván efavirenz. Byly však pozorovány
malformace u tří z dvaceti plodů/novorozenců makaků léčených efavirenzem po podání dávek
vedoucích k plazmatické koncentraci efavirenzu podobné, jako je pozorována u lidí. U jednoho plodu
byla pozorována anencefalie a jednostranná anoftalmie se sekundárním zvětšením jazyka, u jiného
plodu byla pozorována mikrooftalmie a u třetího rozštěp patra.

Emtricitabin: Neklinické údaje emtricitabinu získané na základě konvenčních farmakologických studií
bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a
reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Tenofovir-disoproxil: Neklinické farmakologické studie bezpečnosti u tenofovir-disoproxilu
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nálezy ze studií toxicity po opakovaném podání
u potkanů, psů a opic při úrovních expozice vyšších nebo rovných klinické expozici a s možnou
relevancí ke klinickému použití zahrnují renální a kostní toxicitu a snížení koncentrace fosfátů v séru.
Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie (u opic) a snížila se hustota minerálů v kosti
(BMD) (u potkanů a psů). Kostní toxicita u mladých dospělých potkanů a psů se vyskytovala při
expozicích ≥ 5násobek expozice u pediatrických a dospělých pacientů; kostní toxicita se vyskytovala
u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po podkožním podání (≥ 40násobek
expozice u pacientů). Nálezy u potkanů a opic ukázaly, že došlo ke snížení intestinální absorpce
fosfátu závislé na dávce s možným sekundárním snížením BMD.

Studie genotoxicity odhalily pozitivní výsledky u in vitro analýzy myšího lymfomu, nejednoznačné
výsledky u jednoho z kmenů používaného u Amesova testu a slabě pozitivní výsledky u UDS testu na
primárních hepatocytech potkanů. Byly však negativní u in vivo mikronukleárního testu kostní dřeně
u myší.

Perorální studie karcinogenity u potkanů a myší ukázaly pouze nízkou incidenci nádorů duodena
v extrémně vysoké dávce u myší. Je nepravděpodobný jakýkoliv vztah těchto nádorů k člověku.

Studie reprodukční toxicity u potkanů a myší neprokázaly žádné účinky na páření, fertilitu, březost
nebo fetální parametry. Tenofovir-disoproxil však snižoval index přežití a hmotnost mláďat ve
studiích peri-postnatální toxicity při dávkách toxických pro matku.

Kombinace emtricitabinu a tenofovir-disoproxilu: Studie genotoxicity a studie toxicity opakované
dávky v délce jednoho měsíce nebo kratší v kombinaci s těmito dvěma látkami nezjistily žádné
zhoršení toxikologických účinků v porovnání se studiemi s oddělenými složkami.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulosa (E460)
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Natrium-lauryl-sulfát
Magnesium-stearát (E572)
Předbobtnalý kukuřičný škrob

Potahová vrstva tablety:
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol
Mastek
Černý oxid železitý (E172)
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

Doba použitelnosti po prvním otevření lahvičky: 90 dní

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzitního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním
uzávěrem obsahující 30 nebo 90 potahovaných tablet a vysoušedlo silikagel.

K dispozici jsou následující velikosti balení: krabičky s 1 lahvičkou obsahující 30 potahovaných tablet
a 90 potahovaných tablet (3 lahvičky po 30 tabletách nebo 1 lahvička po 90 tabletách).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AV Medical CZ s.r.o., Dobronická 1257, 148 00 Praha 4 - Kunratice, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

42/390/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

31. 3.