Eurartesim

Farmakokinetické profily artenimolu a piperachinu byly vyšetřovány na zvířecích modelech a u
různých lidských populací
Absorpce
Artenimol se velmi rychle absorbuje s hodnotou Tmax přibližně 1-2 hodiny po jednotlivém nebo
vícečetném podání. U pacientů byly průměrné hodnoty Cmax po první dávce přípravku Eurartesim
Zdá se, že biologická dostupnost artenimolu je vyšší u pacientů s malárií než u zdravých
dobrovolníků, možná proto, že malárie jako taková má vliv na dispozici artenimolu. To může
reflektovat poruchy funkce jater související s malárií a způsobovat nárůst biologické dostupnosti
artenimolu eliminace, který je omezen rychlostí absorpce. U zdravých dobrovolníků mužského pohlaví
v podmínkách nalačno se průměrné hodnoty Cmax a AUCINF artenimolu pohybovaly v rozmezí
180 -252 ng/ml, resp. 516 – 684 ng/ml*h.

Systémová expozice artenimolu byla mírně nižší po poslední dávce přípravku Eurartesim první dávce až o 15 %dobrovolníků asijského a bělošského původu podobné. Systémová expozice artenimolu v poslední den
léčby byla vyšší u žen než u mužů, přičemž rozdíl činil do 30 %.

U zdravých dobrovolníků se expozice artenimolu zvýšila o 43 % při podávání s vysoce
tučným/vysokokalorickým jídlem.

Piperachin, který je vysoce lipofilní sloučeninou, se absorbuje pomalu. U lidí má piperachin hodnotu
Tmax přibližně 5 hodin po jednotlivé i opakované dávce. U pacientů byly průměrné hodnoty Cmax a AUC0-24 1679 hromadí v plazmě s faktorem akumulace přibližně 3. Bylo zjištěno, že farmakokinetické parametry
piperachinu jsou u zdravých dobrovolníků asijského a bělošského původu podobné. Na druhou stranu
maximální plazmatická koncentrace piperachinu v poslední den léčby přípravkem Eurartesim byla
vyšší u žen než u mužů z řad zdravých dobrovolníků, přičemž rozdíl činil řádově 30 až 50 %.

U zdravých dobrovolníků se expozice piperachinu zvyšuje přibližně trojnásobně při podávání s vysoce
tučným/vysokokalorickým jídlem. Tento farmakokinetický účinek je doprovázen zvýšeným účinkem
na prodloužení QT intervalu. V souladu s tímto zjištěním je nutné Eurartesim užívat s vodou nejméně
za 3 hodiny po požití posledního jídla a po každé dávce se nesmí 3 hodiny jíst
Distribuce
Piperachin i artenimol se u člověka výrazně vážou na plazmatické bílkoviny: vazba na bílkoviny
pozorovaná ve studiích in vitro činila 44-93 % u artenimolu a > 99 % u piperachinu. Dále z údajů z
in vitro a in vivo studií na zvířatech vyplývá, že piperachin a artenimol mají tendenci hromadit se v
erytrocytech.

Bylo zjištěno, že artenimol má u člověka malý distribuční objem Farmakokinetické parametry pozorované u piperachinu u lidí naznačují, že má tato léčivá látka velký
distribuční objem
Biotransformace
Artenimol se v první řadě mění na α-artenimol-β-glukuronid jaterními mikrozómy ukázaly, že artenimol byl metabolizován UDP-glukuronosyltransferázou
cytochromem P450. Studie lékové interakce in vitro odhalily, že artenimol je inhibitorem CYP1A2.
Proto je zde potenciál artenimolu zvyšovat plazmatické koncentrace substrátů CYP1A2
Studie metabolismu in vitro ukázaly, že piperachin je metabolizován lidskými hepatocyty 85 % piperachinu přetrvalo i po 2 hodinách inkubace při 37 °Cpředevším enzymem CYP3A4 a v menší míře také enzymy CYP2C9 a CYP2C19. Bylo zjištěno, že
piperachin je inhibitorem CYP3A4 CYP2C19, zatímco aktivitu CYP2E1 stimuluje.

V případech, kdy byl piperachin společně inkubován s artenimolem, nebyl pozorován žádný účinek na
profil metabolitů piperachinu v lidských hepatocytech. Hlavními metabolity piperachinu byl štěpný
produkt kyseliny karboxylové a mono-N-oxidovaný produkt.
V humánních studiích byl piperachin shledán slabým inhibitorem enzymu CYP3A4, zatímco potentní
inhibitory aktivity enzymu CYP3A4 způsobily mírnou inhibici metabolismu piperachinu
Eliminace
Poločas eliminace artenimolu je přibližně 1 hodina. Průměrná perorální clearance u dospělých
pacientů s malárií činila 1,34 l/h/kg. Průměrná perorální clearance byla mírně vyšší u pediatrických
pacientů. Nicméně rozdíly měly jen malý význam prostřednictvím metabolismu nižší u žen než u mužů z řad zdravých dobrovolníků. Je k dispozici jen málo údajů v souvislosti s
vylučováním artenimolu u lidí. V literatuře se však uvádí, že vylučování léčivé látky v nezměněné
podobě v lidské moči a stolici je u derivátů artemisininu zanedbatelné.

Poločas eliminace piperachinu je okolo 22 dnů u dospělých pacientů a okolo 20 dnů u pediatrických
pacientů. Průměrná perorální clearance u dospělých pacientů s malárií činila 2,09 l/h/kg, zatímco u
pediatrických pacientů činila 2,43 l/h/kg. Vzhledem k dlouhému poločasu eliminace piperachinu
dochází po vícečetném podání k jeho hromadění.

Studie na zvířatech ukázaly, že radioaktivně označený piperachin je vylučován žlučovými cestami,
zatímco vylučování močí je zanedbatelné.

Farmakokinetika u zvláštních populací pacientů
U pacientů s jaterní nebo ledvinovou nedostatečností, ani u starších lidí nebyly provedeny žádné
specifické farmakokinetické studie.

Ve farmakokinetické studii u pediatrických pacientů a na základě velmi malých souborů byly
zaznamenány malé rozdíly ve farmakokinetice artenimolu mezi pediatrickou a dospělou populací.
Průměrná clearance pacientů nižší než u dospělých
Ve stejném srovnání bylo prokázáno, že absorpční konstanta a terminální poločas piperachinu byly u
dětí převážně podobné hodnotám zaznamenaným u dospělých. Nicméně zdánlivé clearance byla
rychlejší