Daurismo

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XJMechanismus účinku
Glasdegib je inhibitor signální transdukční dráhy Hedgehog protein Smoothened souvisejícího sgliomem kmenových buněk ainhibicí SMO se tedysnižují hladinyGLI1vbuňkách AML aleukemického iniciačního potenciálu
buněk AML. Signalizace dráhy Hh je rovněž zapojena do rezistence kchemoterapii acílené terapii.
Vpreklinickém modelu AML glasdegib vkombinaci snízkodávkovaným cytarabinem inhiboval růst
tumoru ve větší míře než glasdegib či nízkodávkovaný cytarabin samotný. Mechanismus účinku této
kombinace však není zcela objasněn.
Elektrofyziologické vyšetření srdce
Upacientů léčených přípravkem Daurismo vsupraterapeutické dávce >270mg bylo pozorováno
prodloužení QTintervalu korigovaného vzhledem ksrdeční frekvenci na QTc interval byl hodnocen vrandomizované, dvojitě zaslepené, 4cestně zkřížené, placebem
amoxifloxacinem kontrolované otevřené klinické studiisjednorázovou dávkou u36zdravých
subjektů. Při terapeutických plazmatických koncentracích 150mg5,85; 10,22mspomocí jednorázové dávky 300mgMoxifloxacin oproti výchozímu stavu 13,87ms. Žádný ze subjektů nesplnil kategorické kritérium absolutního
QTcintervalu ≥480ms nebo zvýšení oproti výchozímu stavu QTcintervalu o≥30mspo podání
jakékoli léčby. Žádná zabnormalit EKG nebyla zkoušejícím považována za klinickyvýznamnou ani
nebyla hlášena jako nežádoucí příhoda Po jednorázovém aopakovaném podání dávky byly navíc shromážděny sériové, třikrát provedené
EKG za účelem vyhodnocení účinku samotného glasdegibu na QTcinterval u70pacientů
spokročilým nádorovým onemocněním aodpovědi byla odhadovaná průměrná změna vQTcintervalu oproti výchozímu stavu 5,30msIS: 4,40; 6,24msglasdegibu 100mg jednou denně.
Klinická účinnost abezpečnost
Přípravek Daurismo vkombinaci snízkodávkovaným cytarabinem byl hodnocen vmulticentrické,
randomizované, otevřené studii fáze2 sdříve neléčenou de novonebo sekundární AML, kteří nebyli způsobilí kléčbě intenzivní
chemoterapií, což bylo definováno splněním alespoň jednoho znásledujících kritérií: abnebo dpřípravku Daurismo dvakrátdenně v1.až 10.den vrámci 28denníhocyklucytarabinuPacienti byli při randomizaci stratifikováni dle prognostického rizikového faktoru vysokýDemografické údaje acharakteristika onemocnění kvýchozímu stavu jsou znázorněny vtabulce7.
Obě léčebná ramena byla obecně vyvážena sohledem na demografické údaje acharakteristiku
onemocnění kvýchozímu stavu. Vrámci obou ramen mělo 40% pacientů sAML vysoké
cytogenetické riziko a60%mělo nízké/střednícytogenetické riziko.
Účinnost byla stanovena na základězlepšení vcelkovém přežití randomizace až doúmrtí zjakékoli příčinycytarabinem vporovnání se samotným nízkodávkovaným cytarabinem. Po následnémsledování
smediánem přibližně 20měsíců,kdy byla pozorována 81% úmrtnost, vykazovalo upacientů sAML
rameno spřípravkemDaurismo snízkodávkovaným cytarabinem superioritu vporovnání se
samotným nízkodávkovaným cytarabinem vtabulceTabulka7. Demografické údaje acharakteristika onemocnění upacientůsAML kvýchozímu
stavu
Demografické údaje acharakteristika
onemocnění
Přípravek Daurismo
snízkodávkovaným
cytarabinem
cytarabin
Věk
Medián ≥75let N 77 Muž
Žena
59 Bílá
Černá nebo afroamerická
Asijská
75 Anamnéza onemocnění, N De novoAML
Sekundární AML
38 11 až 36 Nízké/střední
Vysoké
49 stavu, N >1,3mg/dl, N 15 pacientů.
aVýchozí skóre ECOG nebylohlášenoujednoho pacienta vrameni spřípravkem Daurismo snízkodávkovaným
cytarabinem.
Tabulka8. Výsledky účinnosti vpřípadě AML ze studieCílový parametr/ studijní populacePřípravek Daurismo
snízkodávkovaným
cytarabinem
Samotný
nízkodávkovaný
cytarabin
OS vrámci studijní populace sAMLN=78N= Medián dobypřežití, měsíce AMLN=38N= Medián dobypřežití, měsíce sekundární AMLN=40N= Medián dobypřežití, měsíce cytogenetickým rizikemN=49N= Medián dobypřežití, měsíce rizikemN=29N= Medián dobypřežití, měsíce přežití.
a.Poměr rizik základě Coxova modelu proporcionálního rizika stratifikovaného podle prognózy.
b.1stranná p-hodnota stratifikovaného log-rank testu založeného na cytogenetickém riziku.
Obrázek
1. Kaplan-Meierův graf celkového přežití upacientů sAML

Vysvětlivky: IS=interval spolehlivosti; LDAC=nízkodávkovaný cytarabin; OS=celkové přežití.
Zlepšení vOS bylo konzistentní napříč předem specifikovanými podskupinami dle cytogenetického
rizika.
Na základě odpovědi hlášené zkoušejícímbylo upacientů sAML vrameni spřípravkem Daurismo
snízkodávkovaným cytarabinem dosaženo početně vyšší míry úplné odpovědi absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl, počet trombocytů ≥100000/μl, <5% blastů vkostní dřeni,
nezávislost na transfuzi ažádné extramedulární onemocněnírameni se samotným nízkodávkovaným cytarabinem Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla ozproštění povinnosti předložit výsledky studií
spřípravkem Daurismo uvšech podskupin pediatrické populace vléčbě AML udětí viz bod4.2