PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
ZEPATIER 50 mg/100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje elbasvirum 50 mg a grazoprevirum 100 mg.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 87,02 mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta.
Béžová, oválná tableta o rozměrech 21 mm x 10 mm s vyraženým „770” na jedné straně a na druhé
straně hladká.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek ZEPATIER je indikován k léčbě chronické hepatitidy C pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg Ohledně genotypově specifické aktivity k viru hepatitidy C Léčbu přípravkem ZEPATIER musí zahajovat a sledovat lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů
s CHC.
Dávkování
Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně.
Doporučené režimy a trvání léčby jsou uvedeny v tabulce 1 níže Tabulka 1: Doporučená léčba chronické hepatitidy C přípravkem ZEPATIER u pacientů
s kompenzovanou cirhózou nebo bez ní Genotyp HCV Léčba a její trvání
1a Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů
Podávání přípravku ZEPATIER po dobu 16 týdnů spolu s ribavirinemA
má být zváženo u pacientů s výchozí hladinou HCV RNA >800 IU/ml a/nebo s přítomností specifických polymorfismů NS5A, které
způsobují nejméně 5násobné snížení aktivity elbasviru, aby se
minimalizovalo riziko selhání léčby 1b Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů
4Přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů
Podávání přípravku ZEPATIER po dobu 16 týdnů spolu s ribavirinemA
má být zváženo u pacientů s výchozí hladinou HCV RNA >800 IU/ml, aby se minimalizovalo riziko selhání léčby AV klinických studiích u dospělých byla dávka ribavirinu založena na tělesné hmotnosti 000 mg/den, 81 - 105 kg = 1 200 mg/den, > 105 kg = 1 400 mg/denSpecifické pokyny k dávkování ribavirinu, včetně úpravy dávkování, naleznete v souhrnu údajů
o přípravku ribavirinu.
Pacienty je nutno poučit, že pokud do 4 hodin po podání dávky dojde ke zvracení, lze až 8 hodin před
další dávkou užít dodatečnou tabletu. Pokud ke zvracení dojde za více než 4 hodiny po podání dávky,
není další dávka potřebná.
Pokud se dávka přípravku ZEPATIER vynechá a dosud neuběhlo více než 16 hodin od okamžiku, kdy
se obvykle užívá, je nutno pacienta poučit, aby přípravek ZEPATIER užil co nejdříve a potom další
dávku přípravku ZEPATIER užil v obvyklou dobu. Pokud od okamžiku, kdy se přípravek ZEPATIER
obvykle užívá, uplynulo více než 16 hodin, je nutno pacienta poučit, že se vynechaná dávka NESMÍ
užít a musí se užít další dávka podle obvyklého dávkovacího schématu. Pacienty je nutno poučit, aby
neužívali dvojitou dávku.
Starší pacienti
U starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku ZEPATIER Porucha funkce ledvin a konečné stádium renálního selhání U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin hemodialýze nebo peritoneální dialýzebod 5.2Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater ZEPATIER nevyžaduje. U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku ZEPATIER u pacientů po transplantaci jater nebyla stanovena.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kg není nutná
úprava dávkování přípravku ZEPATIER Bezpečnost a účinnost přípravku ZEPATIER u dětí mladších 12 let nebyly dosud stanoveny.
Způsob podání
Perorální podání.
Potahované tablety je nutno polykat celé, přičemž je lze užívat s jídlem nebo bez jídla 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater body 4.2 a 5.2Současné podávání s inhibitory transportní molekuly v bazolaterální membráně hepatocytu přenášející
polypeptid 1B darunavir, lopinavir, sachinavir, tipranavir, kobicistat nebo cyklosporin Současné podávání s induktory cytochromu P450 3A efavirenz, fenytoin, karbamazepin, bosentan, etravirin, modafinil nebo třezalka tečkovaná perforatum4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Zvýšení hladiny ALT
Míra pozdních zvýšení hladin ALT během léčby přímo souvisí s plasmatickou expozicí grazopreviru.
Během klinických studií přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj došlo u < 1 % subjektů ke
zvýšení hladin ALT z normálních hladin na více než 5násobek horní hranice normálu, Vyšší míry pozdních zvýšení hladin ALT se vyskytly u žen a subjektů ve věku ≥ 65 let obvykle došlo v 8. týdnu léčby nebo později.
Před léčbou, v 8. týdnu léčby a v případě klinické indikace je nutno provést laboratorní vyšetření
jaterních funkcí. U pacientů léčených po dobu 16 týdnů se ve 12. týdnu musí provést další laboratorní
vyšetření jaterních funkcí.
 Pacienty je nutno poučit, aby se bezodkladně poradili se svým zdravotnickým pracovníkem,
pokud se u nich objeví únava, slabost, ztráta chuti k jídlu, nauzea a zvracení, žloutenka nebo
změny barvy stolice.
 Pokud se potvrdí zvýšení hladin ALT na více než 10násobek horní hranice normálu, je nutno
zvážit vysazení přípravku ZEPATIER.
 Přípravek ZEPATIER je nutno vysadit, pokud je zvýšení hladiny ALT doprovázeno známkami
nebo příznaky hepatitidy nebo zvýšením konjugovaného bilirubinu, alkalické fosfatázy nebo
mezinárodního normalizovaného poměru Genotypově specifická aktivita
Účinnost přípravku ZEPATIER nebyla prokázána u genotypů HCV 2, 3, 5 a 6. Přípravek ZEPATIER
se u pacientů infikovaných těmito genotypy nedoporučuje.
Opakovaná léčba
Účinnost přípravku ZEPATIER u pacientů, kteří jím již byli léčeni nebo kteří již byli léčeni přípravky
ze stejných tříd, do kterých patří přípravek ZEPATIER kromě telapreviru, simepreviru, bocepreviruInterakce s léčivými přípravky
Současné podávání přípravku ZEPATIER a inhibitorů OATP1B je kontraindikováno, protože může
dojít k významnému zvýšení plasmatické koncentrace grazopreviru.
Současné podávání přípravku ZEPATIER a induktorů CYP3A nebo P-gp je kontraindikováno, protože
může dojít k významnému snížení plasmatické koncentrace elbasviru a grazopreviru a může to vést ke
sníženému terapeutickému účinku přípravku ZEPATIER Současné užívání přípravku ZEPATIER a silných inhibitorů CYP3A zvyšuje koncentrace elbasviru
a grazopreviru a současné podávání se nedoporučuje Současná infekce HCV/HBV Byly zaznamenány případy, některé z nich fatální, reaktivace viru hepatitidy typu B nebo po léčbě přímo působícími antivirotiky. Screening HBV má být u každého pacienta proveden
ještě před zahájením léčby. Pacienti s koinfekcí HBV/HCV jsou vystaveni riziku reaktivace HBV,
a proto mají být monitorováni a má jim být poskytnuta péče podle aktuálních standardních léčebných
postupů.
Použití u pacientů s diabetem mellitem
U diabetiků může po zahájení léčby infekce HCV přímo působícími antivirotiky dojít ke zlepšení
kontroly glykemie, což může potenciálně vést k symptomatické hypoglykemii. U diabetiků, u nichž je
zahájena léčba přímo působícími antivirotiky, je třeba pečlivě monitorovat glykemii, zejména
v prvních 3 měsících, a v případě potřeby upravit jejich antidiabetickou medikaci. O zahájení léčby
přímo působícími antivirotiky je třeba informovat lékaře, který má u pacienta na starosti léčbu diabetu.
Pediatrická populace
Použití přípravku ZEPATIER není indikováno u dětí mladších 12 let.
Pomocné látky
Přípravek ZEPATIER obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Přípravek ZEPATIER obsahuje 69,85 mg sodíku v jedné tabletě, což odpovídá 3,5 % doporučeného
maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit přípravek ZEPATIER
Grazoprevir je substrátem lékových transportérů OATP1B. Současné podávání přípravku ZEPATIER
s léčivými přípravky, které inhibují transportéry OATP1B je kontraindikováno, protože může vést
k významnému zvýšení plasmatických koncentrací grazopreviru Elbasvir a grazoprevir jsou substráty CYP3A a P-gp. Současné podávání induktorů CYP3A nebo P-gp
s přípravkem ZEPATIER je kontraindikováno, protože může snižovat plasmatické koncentrace
elbasviru a grazopreviru, což může mít za následek snížení terapeutického účinku přípravku
ZEPATIER Současné podávání přípravku ZEPATIER se silnými inhibitory CYP3A zvyšuje plasmatické
koncentrace elbasviru a grazopreviru, přičemž současné podávání se nedoporučuje plasmatické koncentrace přípravku ZEPATIER minimální vliv.
Potenciál grazopreviru být substrátem proteinu rezistence karcinomu prsu protein- BCRPPotenciál přípravku ZEPATIER ovlivnit jiné léčivé přípravky
Elbasvir a grazoprevir jsou u lidí inhibitory lékového transportéru BCRP na úrovni střeva a mohou
zvyšovat plasmatické koncentrace současně podávaných substrátů BCRP. U lidí není elbasvir in vitro
inhibitorem CYP3A a grazoprevir je slabým inhibitorem CYP3A. Současné podávání s grazoprevirem
nevedlo ke klinicky relevantním zvýšením expozic substrátům CYP3A. Proto není při současném
podávání s přípravkem ZEPATIER nutná úprava dávkování substrátů CYP3A.
U lidí vykazuje elbasvir minimální inhibici intestinálního P-gp, přičemž nevyvolává klinicky
relevantní zvýšení koncentrací digoxinu AUC je 11 %. Podle údajů in vitro není grazoprevir inhibitorem P-gp. U lidí není elbasvir ani
grazoprevir inhibitorem OATP1B. Podle údajů in vitro se klinicky významné interakce s přípravkem
ZEPATIER jako inhibitorem jiných enzymů CYP, UGT1A1, esteráz BSEP. Podle údajů in vitro není pravděpodobné, že by opakované podání elbasviru nebo grazopreviru
vyvolávalo metabolizaci léčivých přípravků metabolizovaných isoformami CYP.
Pacienti léčení antagonisty vitaminu K
Vzhledem k tomu, že se jaterní funkce může během léčby přípravkem ZEPATIER změnit, doporučuje
se pečlivě monitorovat hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru Vliv léčby přímo působícími antivirotiky na léky metabolizované játry
Slabá inhibice enzymů CYP3A grazoprevirem může zvýšit hladiny substrátů CYP3A. Kromě toho
může být plazmatická koncentrace substrátů CYP3A snížena zlepšením funkce jater během léčby
přímo působícími antivirotiky souvisejícím s clearance HCV. Během léčby může být potřeba důkladné
monitorování a případná úprava dávky substrátů CYP3A s úzkým terapeutickým indexem inhibitory kalcineurinuInterakce mezi přípravkem ZEPATIER a dalšími léčivými přípravky
Tabulka 2 uvádí seznam vyhodnocených nebo potenciálních interakcí s léčivými přípravky. Šipky
směřující nahoru “↑” nebo dolů “↓” představují změnu expozice, která vyžaduje sledování nebo
úpravu dávkování takové medikace, nebo při které se současné podávání nedoporučuje nebo je
kontraindikováno. Neexistence klinicky relevantní změny v expozici je představována horizontální
šipkou “↔”.
Popsané interakce léčivých přípravků jsou založeny na výsledcích studií provedených buď
s přípravkem ZEPATIER nebo s elbasvirem nebo jde o predikované interakce léčivých přípravků, které se mohou vyskytnout u elbasviru nebo
grazopreviru. Tabulka nezahrnuje všechny možnosti.
Tabulka 2: Interakce a doporučené dávkování u jiných léčivých přípravků
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
LÉČIVA K TERAPII ONEMOCNĚNÍ SPOJENÝCH S PORUCHOU ACIDITY
Antagonisté H2-receptoru
Famotidin
dávkadávkadávka↔ Elbasvir
AUC 1,05 Cmax 1,11 C24 1,03 AUC 1,10 Cmax 0,89 C24 1,12 potřebná.
Inhibitory protonové pumpy
Pantoprazol
dennědávkadávka↔ Elbasvir
AUC 1,05 Cmax 1,02 C24 1,03 AUC 1,12 Cmax 1,10 C24 1,17 potřebná.
Antacida
Hydroxid hlinitý
nebo hořečnatý;
uhličitan vápenatý
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
Úprava dávkování není
potřebná.
ANTIARYTMIKA
Digoxin
jednorázová
dávkadenně)
↔ Digoxin
AUC 1,11 Úprava dávkování není
potřebná.
ANTIKOAGULANCIA
Dabigatran-etexilát Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↑ Dabigatran
Pokud se podává
s elbasvirem, mohou se
koncentrace dabigatranu
zvýšit, s možným zvýšeným
rizikem krvácení.
Doporučuje se klinické
a laboratorní sledování.
Antagonisté
vitaminu K
Interakce nebyly zkoumány.Doporučuje se pečlivé
monitorování INR u všech
antagonistů vitaminu K, a to
vzhledem ke změnám jaterní
funkce během léčby
přípravkem ZEPATIER.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
ANTIKONVULZIVA
Karbamazepin
Fenytoin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
Současné podávání je
kontraindikováno.
ANTIMYKOTIKA
Ketokonazol
jednou denněelbasvir jednorázová dávka)
↔ Elbasvir
AUC 1,80 C24 1,89 nedoporučuje.
jednou
dennědávka)
↑ Grazoprevir
AUC 3,02 Cmax 1,13 ANTIMYKOBAKTERIÁLNÍ LÁTKY
Rifampicin
jednorázová
dávkadávka↔ Elbasvi
AUC 1,22 C24 1,31 Současné podávání je
kontraindikováno.
jednorázová
dávkadávka)
↑ Grazoprevir
AUC 10,21 Cmax 10,94 jednorázová
dávkadávka)
↔ Elbasvi
AUC 1,17 C24 1,21 jednorázová
dávkadenně)
↑ Grazoprevi
AUC 8,35 C24 1,31 Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
jednou
dennědenně↔ Grazoprevir
AUC 0,93 Cmax 1,16 C24 0,10 ANTIASTMATIKA
Montelukast
dávkadávka)
↔ Montelukast
AUC 1,11 C24 1,39 potřebná.
ANTAGONISTÉ ENDOTHELINU
Bosentan Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
Současné podávání je
kontraindikováno.
ANTIVIROTIKA PROTI HCV
Sofosbuvir
dávka sofosbuviruelbasvir jednou
dennědenně
↔ Sofosbuvir
AUC 2,43 ↔ GS-AUC 1,13 C24 1,53 potřebná.
ROSTLINNÉ PŘÍPRAVKY
Třezalka tečkovaná
perforatumInterakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
Současné podávání je
kontraindikováno.
ANTIVIROTIKA PROTI HBV A HIV: INHIBITORY NUKLEOSTRANSKRIPTÁZY
Tenofovir-disoproxyl-fumarát
dennědenně↔ Elbasvi
AUC 0,93 C24 0,92 ↔ Tenofovir
AUC 1,34 C24 1,29 Úprava dávkování není
potřebná.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
dennědenně)
↔ Grazoprevir
AUC 0,86 C24 0,89 ↔ Tenofovir
AUC 1,18 C24 1,24 dennědennědenně)
↔ Tenofovir
AUC 1,27 C24 1,23 Abakavir
Entekavi
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ Elbasvir
↔ Grazoprevir
↔ Lamivudin
↔ Abakavir
↔ Entekavir
Úprava dávkování není
potřebná.
Emtricitabin
denně)
Interakce studována
s elvitegravirem/kobicistatem/emtricitabinem/t
enofovir-disoproxyl-fumarátem kombinace)
↔ Emtricitabin
AUC 1,07 C24 1,19 potřebná.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PROTEÁZY
Atazanavir/ritonavi
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
denněritonavir jednou
denně/elbasvir
denně)
↑ Elbasvir
AUC 4,76 C24 6,45 CYP3A)
↔ Atazanavi
AUC 1,07 Cmax 1,02 C24 1,15 kontraindikováno.
dennědenně/grazoprevir
denně)
↑ Grazoprevir
AUC 10,58 Cmax 6,24 C24 11,64 ↔ Atazanavi
AUC 1,43 Cmax 1,12 C24 1,23 Darunavir/ritonavi
dennědenně/elbasvir
denně)
↔ Elbasvir
AUC 1,66 C24 1,82 AUC 0,95 C12 0,94 kontraindikováno.
dennědenně/grazoprevir
denně)
↑ Grazoprevir
AUC 7,50 ↔ Darunavi
AUC 1,11 C12 1,00 podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
Lopinavir/ritonavir
dennědenně/elbasvir
denně)
↑ Elbasvi
AUC 3,71 C24 4,58 CYP3A)
↔ Lopinavi
AUC 1,02 C12 1,07 kontraindikováno.
dennědenně/grazoprevir
denně)
↑ Grazoprevir
AUC 12,86 C24 21,70 ↔ Lopinavir
AUC 1,03 Sachinavir/ritonavi
Tipranavir/ritonavir
Atazanavi
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↑ Grazoprevir
CYP3A)
Současné podávání je
kontraindikováno.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: NENUKLEOSIDOVÉ INHIBITORY HIV REVERZNÍ
TRANSKRIPTÁZY
Efavirenz
dennědenně↓ Elbasvi
AUC 0,46 C24 0,41 ↔ Efavirenz
AUC 0,82 C24 0,91 kontraindikováno.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
dennědenně)
↓Grazoprevir
AUC 0,17 ↔ Efavirenz
AUC 1,00 C24 0,93 Předpokládá se:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
Současné podávání je
kontraindikováno.
Rilpivirin
dennědennědenně↔ Elbasvi
AUC 1,07 C24 1,04 ↔ Grazoprevi
AUC 0,98 C24 1,00 ↔ Rilpivirin
AUC 1,13 C24 1,16 Úprava dávkování není
potřebná.
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: INHIBITORY PŘENOSU ŘETĚZCE INTEGRÁZOU
Dolutegravir
dávkadennědenně
↔ Elbasvi
AUC 0,98 C24 0,98 ↔ Grazoprevi
AUC 0,81 C24 0,86 ↔ Dolutegravi
AUC 1,16 C24 1,14 Úprava dávkování není
potřebná.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
Raltegravir
dávkadávka)
↔ Elbasvi
AUC 0,81 C24 0,80 ↔ Raltegravi
AUC 1,02 C12 0,99 Úprava dávkování není
potřebná.
dennědenně↔ Grazoprevir
AUC 0,89 C24 0,90 ↔ Raltegravi
AUC 1,43 C12 1,47 podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
ANTIVIROTIKA PROTI HIV: OSTATNÍ
Elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát elvitegravir jednou
dennědennědennědisoproxyl-fumarát
dennědennědenně
↑ Elbasvir
AUC 2,18 C24 2,38 ↑ Grazoprevi
AUC 5,36 C24 2,78 ↔ Elvitegravi
AUC 1,10 C24 1,31 ↔ Kobicistat
AUC 1,49 ↔ Emtricitabin
AUC 1,07 C24 1,19 ↔ Tenofovir
AUC 1,18 C24 1,20 kontraindikováno.
INHIBITORY HMG-CoA REDUKTÁZY
Atorvastatin
dávkadenně
↑ Atorvastatin
AUC 3,00 ↔ Grazoprevi
AUC 1,26 C24 1,11 Dávka atorvastatinu nemá
přesáhnout denní dávku
20 mg, pokud se podává
současně s přípravkem
ZEPATIER.
dávkadennědenně↑ Atorvastatin
AUC 1,94 C24 0,21 Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
Rosuvastatin
dávkadenně↑ Rosuvastatin
AUC 1,59 Cmax 4,25 C24 0,80 ↔ Grazoprevi
AUC 1,16 C24 0,93 Dávka rosuvastatinu nemá
přesáhnout denní dávku
10 mg, pokud se podává
současně s přípravkem
ZEPATIER.
dávkadennědenně↑ Rosuvastatin
AUC 2,26 C24 0,98 ↔ Elbasvi
AUC 1,09 C24 0,96 AUC 1,01 C24 0,95
Fluvastatin
Lovastatin
Simvastatin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↑ Fluvastatin
↑ Lovastatin
↑ Simvastatin
a inhibicí CYP3A)
Dávka fluvastatinu,
lovastatinu nebo
simvastatinu nemá
přesáhnout denní dávku
20 mg, pokud se podává
současně s přípravkem
ZEPATIER.
Pitavastatin
dávkadenně↔ Pitavastatin
AUC 1,11 ↔ Grazoprevi
AUC 0,81 C24 0,91 Úprava dávkování není
potřebná.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
Pravastatin
dávkadennědenně↔ Pravastatin
AUC 1,33 AUC 0,98 C24 0,97 AUC 1,24 C24 1,07
Úprava dávkování není
potřebná.
IMUNOSUPRESIVA
Cyklosporin
dávkadennědenně↔ Elbasvi
AUC 1,98 C24 2,21 ↑ Grazoprevi
AUC 15,21 C24 3,39 CYP3A)
↔ Cyklosporin
AUC 0,96 C12 1,00 Současné podávání je
kontraindikováno.
Mofetil-mykofenolát
jednorázová
dávkadennědenně↔ Elbasvi
AUC 1,07 C24 1,05 ↔ Grazoprevi
AUC 0,74 C24 0,97 ↔ Kyselina mykofenolová
AUC 0,95 Úprava dávkování není
potřebná.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
Prednison
dávkadennědenně
↔ Elbasvi
AUC 1,17 C24 1,04 ↔ Grazoprevi
AUC 1,09 C24 0,93 ↔ Prednison
AUC 1,08 ↔ Prednisolon
AUC 1,08 Úprava dávkování není
potřebná.
Takrolimus
dávkadennědenně↔ Elbasvi
AUC 0,97 C24 0,92 ↔ Grazoprevi
AUC 1,12 C24 0,94 ↑ Takrolimus
AUC 1,43 C12 1,70 Při zahájení současného
podávání se doporučuje časté
monitorování koncentrací
takrolimu v plné krvi, změn
renálních funkcí
a nežádoucích účinků
spojených s takrolimem.
Během léčby může být
potřeba důkladné
monitorování a případná
úprava dávky takrolimu,
protože jeho hladiny mohou
být snížené vzhledem ke
clearance HCV.
INHIBITOR KINÁZY
Sunitinib Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↑ sunitinib
BCRP)
Současné podávání
přípravku ZEPATIER se
sunitinibem může zvýšit
koncentrace sunitinibu, což
může vést ke zvýšenému
riziku nežádoucích účinků
spojených se sunitinibem.
Nutno užívat s opatrností;
může být nutná úprava
dávky sunitinibu.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
SUBSTITUČNÍ LÉČBA OPIODY
Buprenorfin/naloxon
jednorázová
dávkadávka↔ Elbasvir
AUC 1,22 C24 1,22 ↔ Buprenorfin
AUC 0,98 C24 0,98 AUC 0,88 potřebná.
jednou
dennědenně)
↔ Grazoprevir
AUC 0,80 C24 0,69 ↔ Buprenorfin
AUC 0,98 Methadon
dennědenně)
↔ R-methadon
AUC 1,03 C24 1,10 ↔ S-methadon
AUC 1,09 C24 1,20 potřebná.
dennědenně)
↔ R-methadon
AUC 1,09 ↔ S-methadon
AUC 1,23 Ethinylestradiol EE/0,15 mg LNG
jednorázová
dávkadenně)
↔ EE
AUC 1,01 ↔ LNG
AUC 1,14 potřebná.
Léčivý přípravek
podle terapeutické
oblasti
Vlivy na hladiny léčivého přípravku.
Průměrný poměr hodnot spolehlivostiDoporučení ohledně
současného podávání
s přípravkem ZEPATIER
EE/0,15 mg LNG
jednorázová
dávkadenně)
↔ EE
AUC 1,10 ↔ LNG
AUC 1,23 Kalcium-acetát
jednorázová
dávkadávkadávka
↔ Elbasvir
AUC 0,92 Cmax 0,86 C24 0,87 AUC 0,79 C24 0,77 potřebná.
Sevelamer-karbonát
jednorázová
dávkadávkadávka↔ Elbasvi
AUC 1,13 Cmax 1,07 C24 1,22 AUC 0,82 Cmax 0,53 C24 0,84 Midazolam
dávkadenně)
↔ Midazolam
AUC 1,34 Úprava dávkování není
potřebná.
STIMULANCIA
ModafinilInterakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓ Elbasvir
↓ Grazoprevir
Současné podávání je
kontraindikováno.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Pokud se přípravek ZEPATIER podává současně s ribavirinem, platí informace o ribavirinu ohledně
antikoncepce, těhotenských testů, těhotenství, kojení a fertility rovněž pro tento kombinovaný režim
o přípravkuŽeny ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen
Pokud se přípravek ZEPATIER používá v kombinaci s ribavirinem, musí během léčby a po určitou
dobu po jejím ukončení ženy ve fertilním věku nebo jejich partneři používat účinnou formu
antikoncepce.
Těhotenství
S přípravkem ZEPATIER nebyly u těhotných žen provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované
studie. Studie na zvířatech škodlivé účinky ohledně reprodukční toxicity nenaznačují. Jelikož
reprodukční studie na zvířatech nejsou vždy prediktivní, pokud jde o odpověď u lidí, smí se přípravek
ZEPATIER používat pouze pokud potenciální přínos převažuje nad potenciálním rizikem pro plod.
Kojení
Není známo, zda se elbasvir nebo grazoprevir a jejich metabolity vylučují do lidského mateřského
mléka. Dostupné farmakokinetické údaje získané na zvířatech prokázaly vylučování elbasviru
a grazopreviru do mléka. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro
matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku ZEPATIER.
Fertilita
O účincích elbasviru a grazopreviru na fertilitu nejsou k dispozici žádné údaje získané na lidech.
Studie na zvířatech při expozicích elbasviru a grazopreviru vyšších, než jsou expozice u lidí při
doporučeném klinickém dávkování, škodlivé účinky elbasviru nebo grazoprevir na fertilitu
neprokazují 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Není pravděpodobné, že by přípravek ZEPATIER s ribavirinemléčby přípravkem ZEPATIER byla hlášena únava 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena na základě 3 placebem kontrolovaných studií a nekontrolovaných klinických hodnoceních fáze 2 a 3 u přibližně 2 000 subjektů s chronickou infekcí
virem hepatitidy C s kompenzovaným onemocněním jater V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky hlavy. Méně než 1 % subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez ribavirinu
mělo závažné nežádoucí účinky subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez ribavirinu léčbu v důsledku
nežádoucích účinků vysadilo trvale. Četnost závažných nežádoucích účinků a ukončení léčby
v důsledku nežádoucích účinků u subjektů s kompenzovanou cirhózou byla srovnatelná s četností
pozorovanou u subjektů bez cirhózy.
Při hodnocení elbasviru/grazopreviru v kombinaci s ribavirinem byly nejčastější nežádoucí účinky
kombinované léčby elbasvir/grazoprevir + ribavirin konzistentní se známým bezpečnostním profilem
ribavirinu.
Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly zjištěny u pacientů užívajících přípravek ZEPATIER bez ribavirinu
po dobu 12 týdnů. Nežádoucí účinky jsou dále seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti.
Četnosti jsou definovány následovně: velmi časté Tabulka 3: Nežádoucí účinky zjištěné u přípravku ZEPATIER*
Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté snížení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy:
Časté insomnie, úzkost, deprese
Poruchy nervového systému:
Velmi časté bolest hlavy
Časté závratě
Gastrointestinální poruchy:
Časté nauzea, průjem, zácpa, bolest v horní části břicha, bolest
břicha, sucho v ústech, zvracení
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Časté svědění, alopecie
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Časté artralgie, myalgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté únava
Časté astenie, podrážděnost
*Na základě souhrnných údajů od pacientů léčených přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů bez ribavirinu.
Popis vybraných nežádoucích účinků
Laboratorní abnormality
Změny ve vybraných laboratorních parametrech jsou popsány v tabulce Tabulka 4: Vybrané laboratorní abnormality, které se objevily během léčby
Laboratorní parametry ZEPATIER*
N = n ALT 5,1-10,0 × ULN† >10,0 × ULN Celkový bilirubin 2,6-5,0 × ULN >5,0 × ULN ULN: Horní hranice normálních hodnot podle testovací laboratoře.
Pozdní zvýšení hladiny sérové ALT
Během klinických hodnocení přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj, bez ohledu na trvání
léčby, došlo u < 1 % horní hranice normálu, obecně v 8. týdnu léčby nebo později rozmezí 6 - 12 týdnůzvýšení ALT vymizela během probíhající léčby přípravkem ZEPATIER nebo po dokončení léčby bod 4.4koncentracemi grazopreviru léčby ovlivněna. Cirhóza nebyla rizikovým faktorem pozdního zvýšení ALT. Méně než u 1 %
subjektů léčených přípravkem ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj bylo během léčby zjištěno
zvýšení ALT na > 2,5 - 5násobek horní hranice normálu; kvůli těmto zvýšením ALT nedošlo k
žádnému ukončení léčby.
Pediatrická populace
Posouzení bezpečnosti přípravku ZEPATIER u pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších je
založeno na datech z otevřené klinické studie fáze 2b, která zahrnovala 22 pacientů, kteří byli léčeni
přípravkem ZEPATIER po dobu 12 týdnů. Zaznamenané nežádoucí účinky byly shodné s těmi, které
byly zaznamenány v klinických studiích přípravku ZEPATIER u dospělých.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Zkušenosti s předávkováním přípravku ZEPATIER u lidí jsou omezené. Nejvyšší dávka elbasviru byla
200 mg jednou denně po dobu 10 dní a nejvyšší jednorázová dávka byla 800 mg. Nejvyšší dávka
grazopreviru byla 1 000 mg jednou denně po dobu 10 dní a nejvyšší jednorázová dávka byla
600 mg. U těchto studií na zdravých dobrovolnících byly nežádoucí účinky, pokud jde o četnost
a závažnost, podobné nežádoucím účinkům hlášeným ve skupinách léčených placebem.
Při předávkování se doporučuje pacienta sledovat na známky a příznaky nežádoucích účinků a nasadit
příslušnou symptomatickou léčbu.
Hemodialýza elbasvir ani grazoprevir neodstraňuje. Nepředpokládá se, že by se elbasvir a grazoprevir
odstraňovaly peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, přímo působící antivirotika,
antivirotika k léčbě infekce HCV, ATC kód: J05APMechanismus účinku
Přípravek ZEPATIER kombinuje dvě přímá antivirotika s různými mechanismy účinku
a nepřekrývajícími se profily rezistence, jež jsou zaměřena proti HCV na několika stupních životního
cyklu viru.
Elbasvir je inhibitorem NS5A viru hepatitidy C, který je nezbytný k replikaci virové RNA a sestavení
virionu.
Grazoprevir je inhibitorem proteázy NS3/4A viru hepatitidy C, která je nezbytná k proteolytickému
štěpení polyproteinu kódovaného HCV a je nezbytná k replikaci viru. V biochemickém stanovení inhiboval grazoprevir proteolytickou
aktivitu rekombinantních proteázových enzymů NS3/4A u genotypů HCV 1a, 1b, 3 a 4a s hodnotami
IC50 v rozmezí od 4 do 690 pM.
Protivirová aktivita
V tabulce 5 jsou uvedeny hodnoty EC50 elbasviru a grazopreviru proti replikonům o úplné délce nebo
proti chimérním replikonům kódujícím sekvence NS5A nebo NS3 z referenčních sekvencí
a klinických izolátů.
Tabulka 5: Aktivity elbasviru a grazopreviru u referenčních sekvencí a klinických izolátů GT1a,
GT1b a GT4 v replikonu buněk
Elbasvir Grazoprevi
Reference EC50 nM
GT1a GT1a 0,005 GT1b 0,009 GT4 0,0007 Počet testovaných izolátů: a=5, b=4, c=14, d=10, e=Rezistence
V buněčné kultuře
V buněčné kultuře u genotypů 1a, 1b a 4 byly vybrány replikony HCV se sníženou citlivostí
k elbasviru a grazopreviru.
Pokud jde o elbasvir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NS5A
Q30D/E/H/R, L31M/V a Y93C/H/N antivirovou aktivitu elbasviru 6-2 000krát. U replikonů genotypu
1b snižovaly jednobodové substituce v NS5A L31F a Y93H antivirovou aktivitu elbasviru 17krát.
U replikonů genotypu 4 snižovaly jednobodové substituce v NS5A L30S, M31V a Y93H antivirovou
aktivitu elbasviru 3 - 23krát. Obecně platí, že u genotypů HCV 1a, 1b nebo 4 kombinace substitucí
souvisejících s rezistencí k elbasviru antivirovou aktivitu elbasviru dále snižovaly.
Pokud jde o grazoprevir, u replikonů HCV genotypu 1a snižovaly jednobodové substituce v NSD168A/E/G/S/V antivirovou aktivitu grazopreviru 2 - 81krát. U replikonů genotypu 1b snižovaly
jednobodové substituce v NS3 F43S, A156S/T/V a D168A/G/V antivirovou aktivitu grazopreviru
- 375krát. U replikonů genotypu 4 snižovala jednobodová substituce v NS3 D168A/V antivirovou
aktivitu grazopreviru 110 - 320krát. Obecně platí, že u replikonů genotypů HCV 1a, 1b nebo kombinace substitucí souvisejících s rezistencí k grazopreviru antivirovou aktivitu grazopreviru dále
snižovaly.
V klinických studiích
V souhrnné analýze subjektů léčených režimy obsahujícími elbasvir/grazoprevir nebo
elbasvir + grazoprevir s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a 3 byly u 50 subjektů,
u kterých došlo k virologickému selhání a u kterých byly k dispozici údaje o následcích Substituce vznikající během léčby, pozorované u virových populací těchto subjektů podle genotypů,
jsou uvedeny v tabulce 6. Substituce vznikající během léčby byly detekovány u obou proteinů HCV,
na něž jsou složky přípravku zaměřeny, u 23/37 genotypu 1b a 2/5 přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo bez něj v klinických studiích fáze 2 a fáze Cíl Vznikající substituce aminokyselin Genotyp 1a
N = % Genotyp
1b
N = % Genoty
p N = % NSA
Kterákoli z následujících substitucí v NS5A:
M/L28A/G/T/S* Q30H/K/R/Y, L/M31F/M/I/V,
H/P58D, Y93H/N/S
81 % Q30R46 % L/M31M/F/I/V†11 % V36L/M, Y56F/H, V107I, R155I/K,
A156G/M/T/V, V158A, D168A/C/E/G/N/V/Y,
V170I
78 % Y56F/H14 % V107I3 % R155I/K5 % A156T27 % D168A35 % NS5A na aminokyselině 31 jsou L NS5A na aminokyselině 58 jsou H Zkřížená rezistence
Elbasvir je in vitro aktivní proti NS5A genotypu 1a se substitucemi M28V a Q30L, genotypu 1b se
substitucemi L28M/V, R30Q, L31V, Y93C a genotypu 4 se substitucí M31V, kdy tyto substituce
přinášejí rezistenci k jiným inhibitorům NS5A. Obecně platí, že jiné substituce v NS5A, které
přinášejí rezistenci k inhibitorům NS5A, mohou rovněž přinášet rezistenci k elbasviru. Substituce
v NS5A, které přinášejí rezistenci k elbasviru, mohou snižovat antivirovou aktivitu jiných inhibitorů
NS5A.
Grazoprevir je in vitro aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1a, které přinášejí
rezistenci k jiným inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/L/M, Q41R, F43L, T54A/S, V55A/I, Y56F,
Q80K/R, V107I, S122A/G/R/T, I132V, R155K, A156S, D168N/S, I170T/V. Grazoprevir je in vitro
aktivní proti následujícím substitucím v NS3 genotypu 1b, které přinášejí rezistenci k jiným
inhibitorům proteázy NS3/4A: V36A/I/L/M, Q41L/R, F43S, T54A/C/G/S, V55A/I, Y56F, Q80L/R,
V107I, S122A/G/R, R155E/K/N/Q/S, A156G/S, D168E/N/S, V170A/I/T. Některé substituce v NS3 na
pozicích A156 a D168 přinášejí sníženou antivirovou aktivitu grazopreviru i jiných inhibitorů proteázy
NS3/4A.
Substituce související s rezistencí k inhibitorům NS5B neovlivňují aktivitu elbasviru nebo
grazopreviru.
Perzistence substitucí souvisejících s rezistencí
Perzistence substitucí aminokyselin v NS5A, respektive v NS3, objevujících se při léčbě elbasvirem,
respektive grazoprevirem, byla hodnocena u subjektů infikovaných genotypem 1 ve studiích fáze a 3, kde u viru během léčby došlo v cílovém proteinu k substitucím souvisejícím s rezistencí a u nichž
byly k dispozici údaje za dobu nejméně 24 týdnů po léčbě za použití populačního sekvenování.
Virové populace se substitucemi v NS5A souvisejícími s rezistencí vznikající během léčby byly
obecně více perzistentní, než substituce související s rezistencí v NS3. U subjektů infikovaných
genotypem 1a substituce v NS5A související s rezistencí přetrvávaly ve 12 týdnu následného
pozorování na detekovatelných hladinách u 95 % z následného pozorování ve 24. týdnu. U subjektů infikovaných genotypem 1b přetrvávaly ve
12. týdnu následného pozorování substituce v NS5A související s rezistencí na detekovatelných
hladinách u 100 % U subjektů infikovaných genotypem 1a substituce v NS3 související s rezistencí přetrvávaly ve
24. týdnu následného pozorování na detekovatelných hladinách u 31 % infikovaných genotypem 1b ve 24. týdnu následného pozorování přetrvávaly substituce v NSsouvisející s rezistencí u 50 % V důsledku omezeného počtu subjektů infikovaných genotypem 4, u kterých během léčby došlo
k substitucím v NS5A a NS3 souvisejícím s rezistencí, nemohly být u tohoto genotypu stanoveny
trendy v perzistenci substitucí, ke kterým došlo během léčby.
Dlouhodobý klinický dopad vzniku nebo přetrvávání virů se substitucemi souvisejícími s rezistencí
proti přípravku ZEPATIER není znám.
Vliv výchozího polymorfismu HCV na odpověď na léčbu
V souhrnných analýzách subjektů, které dosáhly SVR12 nebo splňovaly kritéria pro virologické
selhání, byla hodnocena prevalence a vliv polymorfismů NS5A L31M/V/F, H58D a Y93C/H/Naktivity elbasviru nebo grazopreviru bylo hodnoceno in vitro. Rozdíly pozorované mezi léčebnými
režimy u specifických populací pacientů v přítomnosti nebo nepřítomnosti polymorfismů NS5A nebo
NS3 při zařazení do studie jsou shrnuty v tabulce Tabulka 7: SVR u subjektů infikovaných GT1a-, GT1b- nebo u již léčených subjektů
infikovaných GT4 nesoucích při zařazení do studie polymorfismy NS5A nebo NS SVR12 podle léčebného režimu
ZEPATIER, 12 týdnů ZEPATIER + RBV, 16 týdnů

Populace
pacientů
Subjekty bez
polymorfismů
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty s
polymorfismy
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty bez
polymorfismů
NS5A při
zařazení do
studie,*
% Subjekty s
polymorfismy
NS5A při
zařazení do
studie,*
% GT1a†97 % Subjekty bez
polymorfismů
NS3 při zařazení
do studie,¶
% Subjekty s
polymorfismy
NS3 při zařazení
do studie,¶
% GT4 Q30E/H/R/G/K/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N
†Celková prevalence subjektů infikovaných GT1a s výchozími polymorfismy NS5A byla v souhrnné
analýze 7 % analýze 14 % analýze 19 % Bezpečnost a účinnost kombinace elbasvir/grazoprevir dávky; EBR/GZREBR+GRZu přibližně 2 000 subjektů Tabulka 8: Studie provedené s přípravkem ZEPATIER
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-EDGE TN
zaslepená)
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
EBR/GZR* po
dobu 12týdnů
dobu 12 týdnů
subjekty randomizovány v poměru 3:do: EBR/GZR po dobu 12 týdnů léčená skupina12 týdnů následovaná otevřenou léčbou
EBR/GZR po dobu 12 týdnů „deferred treatment“)
C-EDGE
COINFECTION
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
Koinfekce
HCV/HIV- EBR/GZR po
dobu 12 týdnů
zaslepená)
GT TN nebo TE s
cirhózou nebo
bez ní
Chronické
onemocnění
ledvin
 EBR* + GZR*
po dobu
12 týdnů
 Placebo po
dobu 12 týdnů
u subjektů s chronickým onemocněním
ledvin stupně 4 15-29 ml/min/1,73 m2subjektů na hemodialýze. Subjekty byly
randomizovány v poměru 1:1 do jedné
z následujících léčebných skupin: EBR
+ GZR po dobu 12 týdnů placebo po dobu 12 týdnů, následovala
otevřená léčba EBR/GZR po dobu
12 týdnů Navíc 11 subjektů dostávalo otevřenou
léčbu EBR + GZR po dobu 12 týdnů
farmakokinetikyC-WORTHY
GT 1, TN s cirhózou
nebo bez ní
TE nuloví
respondéři s
cirhózou nebo
bez ní
TN koinfikovaní
HCV/HIV-1 bez
cirhózy
 EBR* + GZR*
po dobu 8, nebo 18 týdnů
+ RBV† po
dobu 8, 12 nebo
18 týdnů
Subjekty infikované GT 1b bez cirhózy
byly randomizovány v poměru 1:1 do
skupin léčených EBR + GZR s RBV
nebo bez něj po dobu 8 týdnů.
Dosud neléčené subjekty infikované
GT 3 bez cirhózy byly randomizovány
do skupin léčených EBR + GZR s RBV
po dobu 12 nebo 18 týdnů.
Dosud neléčené subjekty infikované
GT 1 s cirhózou nebo bez ní
nebo které nereagovaly na léčbu peg-
IFN + RBV, byly randomizovány do
skupin léčených EBR + GZR s RBV
nebo bez něj po dobu 8, 12 nebo
18 týdnů.
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-SCAPE
GT 4, TN bez cirhózy

 EBR* + GZR*
po dobu týdnů  EBR* + GZR*
+ RBV† po
dobu 12 týdnů
randomizovány v poměru 1:C-EDGE TE
GT 1, 4, TE s cirhózou
nebo bez ní
a s koinfekcí
HCV/HIV-nebo bez ní
 EBR/GZR po
dobu 12 nebo
16 týdnů
RBV† po dobu
12 nebo
16 týdnů
randomizovány v poměru 1:1:1:C-SALVAGE
GT TE režimem
léčby
inhibitorem
proteázy HCV‡
s cirhózou nebo
bez ní
 EBR* + GZR*
+ RBV† po
dobu 12 týdnů
léčba boceprevirem, simeprevirem nebo
telaprevirem v kombinaci s peg-IFN +
RBV dostávaly EBR + GZR s RBV po
dobu 12 týdnů.
Studie Populace Ramena a trvání
studie léčených subjektů)
Další podrobnosti o studii
C-EDGE
COSTAR
zaslepená)
GT 1, 4, TN s cirhózou
nebo bez ní
Léčba
opiátovým
agonistou

 EBR/GZR po
dobu 12týdnů
dobu 12 týdnů
subjekty byly randomizovány v poměru
2:1 do skupiny léčené EBR/GZR po
dobu 12 týdnů léčené placebem po dobu 12 týdnů,
následovala otevřená léčba s EBR/GZR
po dobu 12 týdnů léčbouneměl za následek nezařazení subjektu
do studie ani jeho vyloučení ze studie.
MK-5172A-GT 1, TN nebo TE
pediatrické
subjekty
 EBR/GZR po
dobu 12 týdnů
otevřená studie u dosud neléčených
nebo již léčených pediatrických subjektů
zahrnující 22 subjektů ve věku od 12 do
méně než 18 let s chronickou
hepatitidou C GT 1 nebo GT 4 bez
cirhózy, kteří dostávali EBR/GZR po
dobu 12 týdnů.
GT = GenotypTN = dosud neléčení
TE = již léčení * EBR = elbasvir 50 mg; GZR = grazoprevir 100 mg; EBR/GZR = podávány současně jako kombinace fixní dávky; EBR +GZR = podávány současně jako oddělené
samostatné látky†
RBV byl podáván v celkové denní dávce 800 mg - 1 400 mg podle tělesné hmotnosti previrem, telaprevirem nebo simeprevirem v kombinaci s peg-IFN + RBV
Ve všech studiích byla primárním kritériem hodnocení setrvalá virologická odpověď definována jako RNA HCV nižší než spodní limit kvantifikace s výjimkou studií C-WORTHY a C-SCAPE [25 HCV RNA IU/ml]U subjektů infikovaných genotypem 1b/1jiný byl medián věku 55 let muži; 60 % byli běloši; 20 % byli černoši nebo Afroameričané; 6 % byli Hispánci nebo
Latinoameričané; 82 % byly dosud neléčené subjekty; 18 % byly již léčené subjekty; průměrná
hodnota indexu tělesné hmotnosti byla 26 kg/m2; 64 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než
800 000 IU/ml; 22 % mělo cirhózu; 71 % mělo alely non-C/C IL28B koinfekci HCV/HIV Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 1b léčených 12 týdnů kombinací
elbasvir/grazoprevir jsou uvedeny v tabulce 9.
Tabulka 9: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1b†
Výchozí charakteristiky SVR
EBR s GZR po 12 týdnů Virologické selhání během léčby* 0 % Bez cirhózy 95 % ¶Zahrnuje subjekty ze studií C-EDGE TN, C-EDGE COINFECTION, C-EDGE TE, C-WORTHY a C-SURFER.
*Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .
‡Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování
nebo vystoupení ze studie.
U subjektů infikovaných genotypem 1a byl medián věku 54 let 71 % byli běloši; 22 % byli černoši nebo Afroameričané; 9 % byli Hispánci nebo Latinoameričané;
74 % byly dosud neléčené subjekty; 26 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné
hmotnosti byla 27 kg/m2; 75 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 23 % mělo
cirhózu; 72 % mělo alely non-C/C IL28B elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny
v tabulce Tabulka 10: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem 1a
Výchozí charakteristiky SVR

EBR s GZR EBR s GZR + RBV
12 týdnů 16 týdnů
N=519 N=Celková SVR 93 % Virologické selhání během léčby* 1 % Bez cirhózy 93 % Nepřítomny 97 % <=800 000 IU/ml 98 % *Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .‡
Pojem Jiné zahrnuje subjekty, které léčbu ukončily v důsledku nežádoucího účinku, nemožnosti následného pozorování
nebo vystoupení ze studie.
†Zahrnuje subjekty s výchozími sekvenčními údaji a které buď dosáhly setrvalé virologické odpovědi ve 12. týdnu nebo
splňovaly kritéria pro virologické selhání.
§Polymorfismy GT1a NS5A: M28T/A, Q30E/H/R/G/K/L/D, L31M/V/F, H58D a Y93C/H/N.
U subjektů infikovaných genotypem 4 byl medián věku 51 let 88 % byli běloši; 8 % byli černoši nebo Afroameričané; 11 % byli Hispánci nebo Latinoameričané;
77 % byly dosud neléčené subjekty; 23 % byly již léčené subjekty; průměrná hodnota indexu tělesné
hmotnosti byla 25 kg/m2; 56 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než 800 000 IU/ml; 22 % mělo
cirhózu; 73 % mělo alely non-C/C IL28B Výsledky léčby u subjektů infikovaných genotypem 4 léčených 12 týdnů kombinací
elbasvir/grazoprevir nebo 16 týdnů kombinací elbasvir/grazoprevir s ribavirinem jsou uvedeny
v tabulce Tabulka 11: SVR u subjektů¶ infikovaných genotypem Výchozí charakteristiky SVR
EBR s GZREBR s GZR + RBV
12 týdnů16 týdnů
N=65N=Celková SVR94 % Virologické selhání během léčby*0 % Bez cirhózy§96 % <=800 000 IU/ml‡93 % *Zahrnuje subjekty s virologickým průlomem .†
Oba recidivující subjekty měly výchozí hodnoty RNA HCV >800 000 IU/ml
‡Oba subjekty, které nedosáhly SVR z jiných důvodů, než virologické selhání, měly výchozí hodnoty RNA HCV <=800 IU/ml.
§Zahrnuje 1 subjekt se stavem cirhózy „neznámý” ve studii C-SCAPE.
Klinická studie u subjektů s pokročilým onemocněním ledvin infikovaných genotypem 1 CHC
Ve studii C-SURFER bylo celkové SVR dosaženo u 94 % kombinací EBR + GZR.
Pediatrická populace
Účinnost přípravku ZEPATIER byla hodnocena v otevřené klinické studii u 22 pediatrických subjektů
ve věku od 12 let do méně než 18 let, které dostávaly přípravek ZEPATIER po dobu 12 týdnů.
Subjekty infikované genotypem 1a HCV s jednou nebo s více výchozími substitucemi souvisejícími
s rezistencí V této studii byly dosud neléčené nebo již léčené subjekty od 12 let do méně než 18 let věku
s chronickou hepatitidou C s genotypem 1 nebo 4 bez cirhózy léčeny přípravkem ZEPATIER po dobu
12 týdnů. Medián věku byl 13,5 let tělesné hmotnosti bylo 28,1 kg až 96,5 kg; 95,5 % mělo genotyp 1 a 4,5 % mělo genotyp 4; 63,6 %
bylo dosud neléčených, 36,4 % bylo již léčeno; 45,5 % mělo výchozí hladiny RNA HCV vyšší než
800 000 IU/ml. Celková míra SVR12 byla 100 % pozorované v této studii byly srovnatelné s těmi pozorovanými u dospělých.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po podání elbasviru/grazopreviru subjektům infikovaným HCV se maximální koncentrace elbasviru
v plasmě objeví s mediánem Tmax 3 hodiny v plasmě se objeví s mediánem Tmax 2 hodiny dostupnost elbasviru se odhaduje na 32 %. Absolutní biologická dostupnost grazopreviru se po
jednorázové dávce 200 mg pohybovala mezi 15 a 17 % a po opakovaném podávání dávky 200 mg
mezi 20 a 40 %.
V porovnání se stavem nalačno vedlo podání jedné dávky elbasviru/grazopreviru s vysoce tučným
jídlem o přibližně 11 %, respektive 15 %, a k 1,5násobnému zvýšení AUC0-inf grazopreviru a 2,8násobnému
zvýšení Cmax grazopreviru. Tyto rozdíly v expozici elbasviru a grazopreviru nejsou klinicky relevantní;
proto lze elbasvir/grazoprevir užívat bez ohledu na jídlo.
Farmakokinetika elbasviru je u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HCV podobná. Perorální
expozice grazopreviru jsou v porovnání se zdravými subjekty u subjektů infikovaných HCV přibližně
2krát vyšší. Na základě farmakokinetického populačního modelování byly u subjektů bez cirhózy
infikovaných HCV geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax elbasviru v rovnovážném stavu při
dávce 50 mg 2180 nM•hod, respektive 137 nM, a geometrické průměrné hodnoty AUC0-24 a Cmax
grazopreviru v rovnovážném stavu při dávce 100 mg byly 1 860 nM•hod, respektive 220 nM. Po
podávání kombinace elbasvir/grazoprevir jednou denně subjektům infikovaným HCV dosáhl elbasvir
a grazoprevir rovnovážného stavu za přibližně 6 dní.
Distribuce
Elbasvir a grazoprevir se značně vážou elbasvir, tak grazoprevir se vážou na lidský sérový albumin a 1-kyselý glykoprotein. Vazba na
plasmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater významně narušena.
Eliminace
Geometrická průměrná hodnota zjevného terminálního poločasu variačního koeficientu50 mg a přibližně 31 Metabolismus
Elbasvir a grazoprevir se částečně eliminují oxidativní metabolizací, primárně prostřednictvím
CYP3A. V lidské plasmě nebyly detekovány žádné cirkulující metabolity ani elbasviru, ani
grazopreviru.
Exkrece
Primární cesta eliminace elbasviru a grazopreviru vede stolicí, kdy téměř všechna radioaktivně značená dávka byla zjištěna ve stolici v porovnání s < 1 % v moči.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika elbasviru je přibližně úměrná dávce v rozmezí 5 - 100 mg jednou denně.
Farmakokinetika grazopreviru v rozmezí 10 – 800 mg jednou denně se u subjektů infikovaných HCV
zvyšovala více než na dávce závislým způsobem .
Farmakokinetika u zvláštních populací
Porucha funkce ledvin
U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly na dialýze, byly v porovnání se subjekty neinfikovanými HCV s normálními funkcemi ledvin
o 65 %. U subjektů neinfikovaných HCV s těžkou poruchou funkce ledvin závislou na dialýze nebyly
v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin hodnoty AUC elbasviru a grazoprevir změněny.
Koncentrace elbasviru nebyly ve vzorcích dialyzátu kvantifikovatelné. V dialyzátu po 4hodinové
dialýze bylo zachyceno méně než 0,5 % grazopreviru.
V populační farmakokinetické analýze u pacientů infikovaných HCV byly v porovnání s hodnotami
AUC elbasviru a grazopreviru u pacientů bez těžké poruchy funkce jater hodnoty AUC elbasviru
a grazopreviru u pacientů závislých na dialýze o 25, respektive o 10 % vyšší, a o 46, respektive o 40 %
vyšší u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nezávislých na dialýze.
Porucha funkce jate
U subjektů neinfikovaných HCV s lehkou poruchou funkce jater skóre 5 - 6a AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu zvýšena o 70 %.

U subjektů neinfikovaných HCV se středně těžkou poruchou funkce jater B], skóre 7 - 9 15o 12 %, zatímco AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu byla zvýšena 5násobně, respektive
12násobně Populační farmakokinetické analýzy u pacientů infikovaných HCV provedené ve studiích fáze 2 a prokázaly, že se AUC0-24 grazopreviru v rovnovážném stavu u pacientů infikovaných HCV
s kompenzovanou cirhózou zvýšila přibližně o 65 %, zatímco AUC elbasviru v rovnovážném stavy byla podobná Pediatrická populace
Farmakokinetika elbasviru a grazopreviru byla hodnocena u 22 pediatrických subjektů ve věku od
12 let a starších, které dostávaly denní dávku přípravku ZEPATIER grazoprevirupozorovanou u dospělých.
U pediatrických pacientů ve věku 12 let a starších byla geometrická průměrná hodnota AUC0-24 a Cmax
elbasviru v ustáleném stavu při 50 mg 2 410 nM•hod, resp. 190 nM a geometrická průměrná hodnota
AUC0-24 a Cmax grazopreviru v ustáleném stavu při 100 mg byla 1 450 nM•hod, resp.246 nM.
Starší pacienti
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u subjektů ve věku ≥ 65 let v porovnání se subjekty mladšími než 65 let o 16 %, resp. o 45 % vyšší.
Tyto změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě věku žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje Pohlaví
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u žen v porovnání s muži o 50 %, respektive o 30 % vyšší. Tyto změny nejsou klinicky relevantní;
proto se na základě pohlaví žádná úprava dávkování elbasviru/grazopreviru nedoporučuje bod 4.4Tělesná hmotnost/BMI
V populačních farmakokinetických analýzách nebyl žádný vliv tělesné hmotnosti na farmakokinetiku
elbasviru pozorován. Odhaduje se, že AUC grazopreviru je o 15 % vyšší u subjektů s tělesnou
hmotností 53 kg v porovnání se subjekty s tělesnou hmotností 77 kg. Tato změna není pro grazoprevir
klinicky relevantní. Proto se na základě tělesné hmotnosti/BMI žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje Rasa/etnický původ
V populačních farmakokinetických analýzách se odhaduje, že AUC elbasviru a grazopreviru jsou
u Asiatů v porovnání s bělochy o 15 %, respektive o 50 % vyšší. Odhady populační farmakokinetiky
expozice elbasviru a grazopreviru byly mezi bělochy a černochy/Afroameričany srovnatelné. Tyto
změny nejsou klinicky relevantní; proto se na základě etnického původu žádná úprava dávkování
elbasviru/grazopreviru nedoporučuje 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje založené na konvenčních studiích bezpečnostní farmakologie, toxicity při
opakovaných dávkách, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity provedené s grazoprevirem
nebo elbasvirem žádné zvláštní riziko pro lidi neodhalily. Účinky v neklinických studiích byly
pozorovány pouze při expozicích, které se považují za dostatečně přesahující maximální expozice
u lidí, což ukazuje na nevelkou relevanci pro klinické použití. Studie karcinogenity nebyly
u grazopreviru a elbasviru provedeny.
Embryofetální a postnatální vývoj
Elbasvi
Elbasvir byl podáván králíkům a potkanům, aniž by i při nejvyšších testovaných dávkách 9násobek až respektive 17násobek expozice u lidí u potkanů a králíkůna embryofetální nebo postnatální vývoj. Bylo prokázáno, že elbasvir u potkanů a králíků prostupuje
placentou. Elbasvir se u laktujících potkanů vylučoval do mléka v 4násobných koncentracích, jaké
byly v mateřské plasmě.
Grazoprevi
Grazoprevir byl podáván králíkům a potkanům, aniž by i při nejvyšších testovaných dávkách
účinkům na embryofetální nebo postnatální vývoj. Bylo prokázáno, že grazoprevir u potkanů a králíků
prostupuje placentou. Grazoprevir se u laktujících potkanů vylučoval do mléka v méně než 1násobku
koncentrace než jaká byla v mateřské plasmě.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Natrium-lauryl-sulfát
Tokofersolan
Kopovidon
Hypromelóza
Mikrokrystalická celulóza
Mannitol Sodná sůl kroskarmelózy
Chlorid sodný
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Monohydrát laktózy
Hypromelóza
Oxid titaničitý
Triacetin
Žlutý oxid železitý 6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte
v původním obalu do okamžiku použití, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Tablety jsou baleny do krabičky obsahující dvě obsahuje dva Al blistry po 7 tabletách uzavřené v kartonové kartě, celkem 28 tablet.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/16/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. července Datum posledního prodloužení registrace: 6. května 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ
POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních
dat Unie změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
Držitel rozhodnutí o registraci od jeho registrace.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
krabička
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZEPATIER 50 mg/100 mg potahované tablety
elbasvirum/grazoprevirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje elbasvirum 50 mg a grazoprevirum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu a sodík.
Další informace naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
28 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
ZEPATIER
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOER – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Vnitřní pouzdro
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZEPATIER 50 mg/100 mg potahované tablety
elbasvirum/grazoprevirum
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje elbasvirum 50 mg a grazoprevirum 100 mg.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu a sodík.
Další informace naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahovaná tableta
14 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
PO
ÚT
ST
ČT
PÁ
SO
NE
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD + logo
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/16/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
ZEPATIER
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR VLEPENÝ DO VNITŘNÍHO POUZDRA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
ZEPATIER
elbasvir/grazoprevi
elbasvirum/grazoprevirum
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
MSD logo
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
ZEPATIER 50 mg/100 mg potahované tablety
elbasvirum/grazoprevirum
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
 Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
 Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
 Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek ZEPATIER a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ZEPATIER užívat
3. Jak se přípravek ZEPATIER užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek ZEPATIER uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek ZEPATIER a k čemu se používá

Co je přípravek ZEPATIER
Přípravek ZEPATIER je protivirový lék, který obsahuje léčivé látky elbasvir a grazoprevir.
K čemu se přípravek ZEPATIER používá
Přípravek ZEPATIER se používá k léčení dlouhotrvající infekce virem hepatitidy u dospělých a dětí ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností nejméně 30 kilogramů.
Jak přípravek ZEPATIER funguje
Virus hepatitidy C infikuje játra. Léčivé látky v přípravku spolu působí tak, že blokují dvě různé
bílkoviny, které virus hepatitidy C potřebuje ke svému růstu a reprodukci umožňuje, aby infekce byla trvale odstraněna z těla.
Přípravek ZEPATIER se někdy užívá s dalším lékem, ribavirinem.
Je velmi důležité, abyste si rovněž přečetlspolu s přípravkem ZEPATIER. Máte-li ke svým lékům nějaké otázky, zeptejte se prosím svého lékaře
nebo lékárníka.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek ZEPATIER užívat
Neužívejte přípravek ZEPATIER, jestliže:
 jste alergický užíváte některý z následujících léků:
o rifampicin, obvykle podávaný k léčbě tuberkulózy
o inhibitory HIV proteázy, jako je atazanavir, darunavir, lopinavir, sachinavir nebo
tipranavir
o efavirenz nebo etravirin k léčbě HIV
o elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-disoproxyl-fumarát nebo
elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovir-alafenamid k léčbě HIV
o cyklosporin zabraňující odmítnutí transplantátu nebo k léčbě těžkých zánětlivých
onemocnění očí, ledvin, kloubů nebo kůže
o bosentan k léčbě plicní arteriální hypertenze
o karbamazepin nebo fenytoin, používané hlavně k léčbě epilepsie a záchvatů křečí
o modafinil pomáhající lidem, kteří mají problémy s nadměrnou spavostí
o třezalku tečkovanou jiných problémů.
Pokud přípravek ZEPATIER užíváte s ribavirinem, zcela určitě si přečtěte bod „Neužívejte“ příbalové
informace k ribavirinu. Pokud si nejste jisti nějakou informací v příbalové informaci, obraťte se
prosím na svého lékaře nebo lékárníka.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku ZEPATIER se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud:
 jste nyní nebo jste v minulosti bylbude Váš lékař chtít pečlivěji sledovat
 jste kdykoli v minulosti užíval máte jakékoli další problémy s játry, než je hepatitida C
 Vám byla transplantována játra
 máte cukrovku. Po zahájení léčby přípravkem ZEPATIER u vás možná bude nutné pečlivější
monitorování hladiny glukózy v krvi anebo změna léčby cukrovky. U některých diabetiků došlo
po zahájení léčby léčivými přípravky, jako je přípravek ZEPATIER, ke snížení hladiny cukru
v krvi  trpíte jakoukoli jinou chorobou.
Krevní testy
Před zahájením léčby přípravkem ZEPATIER, během ní a po ní bude Váš lékař provádět krevní testy.
To proto, aby mohl lékař:
 rozhodnout, zda můžete přípravek ZEPATIER užívat a jak dlouho
 rozhodnout, které další léky máte s přípravkem ZEPATIER užívat a jak dlouho
 kontrolovat nežádoucí účinky
 kontrolovat, zda léčba zabrala a zda jste se hepatitidy C zbavil zkontrolovat činnost Vašich jater – svého lékaře ihned informujte, pokud se u Vás objeví
některá z následujících známek problémů s játry: ztráta chuti k jídlu; pocit nevolnosti nebo
nevolnost; pocit únavy nebo slabosti; zežloutnutí kůže nebo bělma očí; změny barvy stolice.
Pokud se u Vás některý z těchto příznaků objeví, může Váš lékař požadovat provedení krevních
testů za účelem kontroly funkce jater.
Děti
Přípravek ZEPATIER není určen k použití u dětí mladších 12 let.
Další léčivé přípravky a přípravek ZEPATIER
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalpředpisu. Připravte si seznam svých léků a svému lékaři a lékárníkovi jej ukažte, pokud dostanete
nový lék.
Existují určité léky, které nesmíte s přípravkem ZEPATIER užívat. Viz seznam v části "Neužívejte
přípravek ZEPATIER, jestliže užíváte některý z následujících léků".
Informujte svého lékaře nebo lékárníka pokud užíváte některý z následujících léků:
 perorálně  takrolimus zabraňující odmítnutí transplantátu
 dabigatran zabraňující srážení krve
 rosuvastatin, atorvastatin, fluvastatin, simvastatin nebo lovastatin ke snížení cholesterolu v krvi.
 sunitinib k léčbě určitých druhů rakoviny
 warfarin a jiné podobné léky zvané antagonisté vitaminu K používané k ředění krve. Váš lékař
Vám možná bude muset častěji provádět krevní testy, aby zkontroloval srážlivost krve.
Během léčby hepatitidy C se může zlepšit funkce Vašich jater, což může mít vliv na účinnost dalších
léků, které procházejí játry. Během léčby přípravkem ZEPATIER Váš lékař může potřebovat pečlivě
sledovat tyto další léky, které užíváte, a provést úpravy.
Váš lékař Vám bude možná muset vyměnit léky nebo změnit dávku léků.
Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek ZEPATIER užívat, se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství a antikoncepce
Účinky přípravku ZEPATIER v těhotenství nejsou známy. Pokud jste těhotná, domníváte se, že
můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než
začnete tento přípravek užívat.
Přípravek ZEPATIER s ribavirinem
 Pokud užíváte přípravek ZEPATIER s ribavirinem, otěhotnět nesmíte. Ribavirin může být pro
nenarozené dítě velmi škodlivý. To znamená, že Vy a Váš partner/Vaše partnerka musíte při
pohlavních aktivitách dodržovat zvláštní opatření, pokud je zde možnost, že byste mohla
otěhotnět nebo že by mohla otěhotnět vaše partnerka.
 Vy nebo Vaše partnerka musíte během léčby přípravkem ZEPATIER s ribavirinem a nějakou
dobu poté používat účinnou antikoncepci. O různých pro Vás vhodných antikoncepčních
metodách se poraďte se svým lékařem.
 Pokud během užívání přípravku ZEPATIER s ribavirinem nebo v následujících měsících poté
Vy nebo Vaše partnerka otěhotníte, ihned informujte svého lékaře.
 Je velmi důležité, abyste si velmi pečlivě přečetlv příbalové informaci k přípravku s ribavirinem. Je důležité, aby si tyto informace přečetl jak
muž, tak žena.
Kojení
Pokud kojíte, poraďte se předtím, než začnete přípravek ZEPATIER užívat, se svým lékařem. Není
známo, zda se dvě léčivé látky obsažené v přípravku ZEPATIER dostávají do lidského mateřského
mléka.
Pokud přípravek ZEPATIER užíváte s ribavirinem, zcela určitě si přečtěte body Těhotenství a Kojení
v příbalové informaci k tomuto dalšímu léku.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud máte při užívání tohoto léčivého přípravku pocit únavy, neřiďte ani neobsluhujte stroje.
Přípravek ZEPATIER obsahuje laktózu
Přípravek ZEPATIER obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé
cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek ZEPATIER obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 69,85 mg sodíku odpovídá 3,5 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou pro dospělého.
3. Jak se přípravek ZEPATIER užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýužívat, se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud jste již někdy užívalhepatitidy C nebo pokud trpíte nějakou jinou nemocí.
Kolik přípravku se užívá
Doporučená dávka je jedna tableta jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Váš lékař Vám řekne, kolik
týdnů musíte přípravek ZEPATIER užívat.
Tabletu spolkněte celou s jídlem nebo bez jídla. Tabletu nežvýkejte, nedrťte ani nedělte. Informujte
svého lékaře nebo lékárníka, jestliže máte problémy s polykáním tablet.
Jestliže jste užilPokud jste užilVezměte s sebou balení léku, abyste lékaři mohlJestliže jste zapomnělJe důležité, abyste dávky tohoto léku nevynechávaldoba uplynula od okamžiku, kdy jste měl pokud je to méně než 16 hodin od okamžiku, kdy jste mělvynechanou dávku co nejdříve. Další dávku pak užijte v obvyklou dobu.
 pokud je to více než 16 hodin od okamžiku, kdy jste mělneužívejte. Vyčkejte a v obvyklou dobu užijte další dávku.
 Nezdvojnásobujte následující dávku dávku.
Nepřestávejte užívat přípravek ZEPATIER
Tento přípravek nepřestávejte užívat, ledaže by Vám k tomu dal pokyn Váš lékař. Je velice důležité,
abyste dokončilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. U tohoto léku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky:
Svého lékaře nebo lékárníka informujte, pokud zaznamenáte některý z následujících nežádoucích
účinků.
Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 lidí
 silný pocit únavy
 bolest hlavy
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 lidí
 pocit na zvracení  pocit slabosti nebo nedostatku energie  svědění
 průjem
 potíže se spánkem  bolest kloubu nebo bolestivé, oteklé klouby
 zácpa
 závratě
 ztráta chuti k jídlu
 pocit podrážděnosti
 bolesti svalů
 bolest břicha
 neobvyklé vypadávání nebo zeslabení vlasů
 pocit nervozity  deprese
 sucho v ústech
 zvracení
Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 lidí
 abnormality v laboratorních testech jaterních funkcí
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek ZEPATIER uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za „EXP“.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Uchovávejte v původním obalu do okamžiku použití, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek ZEPATIER obsahuje
 Léčivými látkami jsou: elbasvirum a grazoprevirum. Jedna potahovaná tableta obsahuje
elbasvirum 50 mg a grazoprevirum 100 mg.
 Pomocnými látkami jsou:
Jádro tablety:
natrium-lauryl-sulfát, tokofersolan, kopovidon, hypromelóza, mikrokrystalická celulóza,
mannitol bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety:
monohydrát laktózy, hypromelóza, oxid titaničitý, triacetin, žlutý oxid železitý oxid železitý Jak přípravek ZEPATIER vypadá a co obsahuje toto balení
Potahované tablety jsou béžové, oválné s vyraženým „770” na jedné straně a na druhé straně hladké.
Tableta je 21 mm dlouhá a 10 mm široká.
Tablety jsou baleny do krabičky obsahující dvě kartonové karty, přičemž jedna kartonová karta
obsahuje dva Al blistry po 7 tabletách. Jedna krabička obsahuje celkem 28 tablet.
Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
BE/LU
MSD Belgium
Tél/Tel: +32LT
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel.: +370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
BG
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
HU
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +361 888 53 hungary_msd@merck.com
CZ
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
MT
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 DK
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 dkmail@merck.com
NL
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 99 99 000 DE
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 NO
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
EE
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
AT
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 EL
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: + 30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
PL
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
ES
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
PT
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 inform_pt@merck.com
FR
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 msdromania@merck.com
HR
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 66 11 croatia_info@merck.com
SI
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 msd_slovenia@merck.com
IE
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 SK
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel.: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
IS
Vistor hf.
Sími: +354 535 FI
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 IT
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 SE
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
CY
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 673 UK Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 LV
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: +371 67364 msd_lv@merck.com
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.