Valcyte

Farmakokinetické vlastnosti valgancikloviru byly vyhodnocovány u HIV- a CMV- séropozitivních
pacientů, pacientů s AIDS a CMV retinitidou a u pacientů po transplantaci orgánů.

Proporcionalita dávky vzhledem k AUC gancikloviru byla po podání valgancikloviru v dávkovém
rozmezí od 450 do 2625 mg prokázána pouze při příjmu potravy.

Absorpce
Valganciklovir je proléčivem gancikloviru. Je dobře vstřebatelný z trávicího ústrojí a rychle a
extenzivně se metabolizuje ve střevní stěně a v játrech na ganciklovir. Systémová expozice vůči
valgancikloviru je přechodná a nízká. Biologická dostupnost gancikloviru z perorálních
dávek valgancikloviru byla přibližně 60 % ve všech sledovaných skupinách pacientů, výsledná
expozice gancikloviru je podobná jako po intravenózním podání (viz tabulka níže).

Valganciklovir u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů:
Systémová expozice u HIV pozitivních, CMV pozitivních pacientů při podávání gancikloviru
a valgancikloviru dvakrát denně po dobu jednoho týdne je následující:

Parametr Ganciklovir
(5 mg/kg, i.v.)
n = Valganciklovir (900 mg, p.o.)
n =
Ganciklovir Valganciklovir
AUC(0-12 h) (g.h/ml) 28,6  9,0 32,8  10,1 0,37  0,Cmax (g/ml) 10,4  4,9 6,7  2,1 0,18  0,
Účinnost gancikloviru dle prodloužení intervalu progrese CMV retinitidy koreluje se systémovou
expozicí (AUC).

Valganciklovir u pacientů po transplantaci orgánů:
Systémová expozice gancikloviru v rovnovážném stavu u pacientů po transplantaci orgánu je při
každodenním perorálním podávání gancikloviru a valgancikloviru následující:

Parametr Ganciklovir
(1 000 mg třikrát denně)
n = Valganciklovir
(900 mg jednou denně)
n = Ganciklovir
AUC (0-24h) (g.h/ml) 28,0  10,9 46,3  15,Cmax (g/ml) 1,4  0,5 5,3  1,
Systémová expozice gancikloviru byla u pacientů po transplantaci srdce, ledvin a jater po perorálním
podání valgancikloviru v dávkách podle dávkovacího algoritmu renální funkce obdobná.

Po podání valgancikloviru ve formě perorálního roztoku byla zjištěna stejná systémová expozice
gancikloviru jako při podávání přípravku v tabletách.

Účinek jídla:
Pokud byl valganciklovir podáván s jídlem v doporučené dávce 900 mg, byly pozorovány vyšší
hodnoty střední AUC gancikloviru (přibližně 30 %), i střední hodnoty Cmax gancikloviru (přibližně
14 %) než nalačno. Pokud je Valcyte podáván s jídlem, klesají také individuální odchylky v expozici

gancikloviru. V klinických studiích byl Valcyte podáván pouze současně s jídlem. Proto je
doporučováno podávat Valcyte s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vzhledem k rychlé konverzi valgancikloviru na ganciklovir nebyla stanovena vazba valgancikloviru
na bílkoviny. Distribuční objem (Vd) gancikloviru v rovnovážném stavu po intravenózním podání je
0,680  0,161 l/kg (n = 114). U intravenózního gancikloviru koreluje distribuční objem s tělesnou
hmotností, přičemž hodnoty distribučního objemu v rovnovážném stavu jsou v rozmezí 0,54−0,87 l/kg.
Ganciklovir proniká do mozkomíšního moku. Vazba na plazmatické proteiny byla 1 %-2 %, při
koncentracích gancikloviru od 0,5 do 51 μg/ml.

Biotransformace
Valganciklovir se rychle a extenzivně metabolizuje na ganciklovir; nebyly zjištěny žádné jiné
metabolity. Ganciklovir není metabolizován ve významné míře.


Eliminace
Po podání perorálního valgancikloviru je přípravek rychle hydrolyzován na ganciklovir. Ganciklovir je
eliminován ze systémové cirkulace glomerulární filtrací a aktivní tubulární sekrecí.
U pacientů s normální funkcí ledvin bylo do 24 hodin po intravenózním podání dávky nalezeno v moči
více než 90 % nezměněného gancikloviru. U pacientů s normální funkcí ledvin klesaly po dosažení
vrcholu plazmatické koncentrace gancikloviru po podání valgancikloviru s poločasem v rozmezí od
0,4 h do 2,0 h.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

Pediatrická populace
Ve farmakokinetické studii fáze II hodnotící bezpečnost u pediatrických pacientů po transplantaci
solidního orgánu (ve věku 4 měsíce až 16 let, n = 63) se valganciklovir podával jednou denně po dobu
až 100 dní. Farmakokinetické parametry byly podobné u všech typů orgánů a pro všechna věková
rozmezí a byly srovnatelné s dospělými. Modelování farmakokinetiky populace prokázalo, že
biologická dostupnost byla přibližně 60 %. Clearance byla pozitivně ovlivněna jak tělesným povrchem,
tak renálními funkcemi.

Ve fázi I studie farmakokinetiky a bezpečnosti u pediatrických pacientů po transplantaci srdce (ve
věku 3 týdny až 125 dnů, n=14) byl valganciklovir podáván jednou denně po dobu dvou studijních dnů.
Z farmakokinetiky populace byla odhadnuta průměrná biologická dostupnost 64 %.

Srovnání výsledků z těchto dvou studií a výsledků farmakokinetiky od populace dospělých pacientů
ukázala, že rozmezí AUC0-24h bylo velmi podobné napříč všemi věkovými skupinami, včetně
dospělých. Průměrné hodnoty AUC0-24h a Cmax byly rovněž podobné napříč skupinou pediatrických
pacientů ve věku < 12 let, ačkoli zde byl trend ke snižování průměrných hodnot AUC0-24h a Cmax napříč
všemi věkovými rozmezími pediatrické populace, což pravděpodobně odpovídá zvyšujícímu se věku.
Tento trend byl více zřejmý u průměrných hodnot clearance a poločasu (t1/2), nicméně toto se očekává,
protože clearance je ovlivněna změnami tělesné hmotnosti, tělesné výšky a renálními funkcemi, které
souvisí s růstem pacientů, jak ukazuje modelování populační farmakokinetiky.


Následující tabulka shrnuje modelový odhad rozmezí AUC0-24h pro ganciklovir z těchto dvou studií a
rovněž průměrnou a standardní odchylku hodnot AUC0-24h a Cmax, Cl a t1/2 v odpovídajících věkových
skupinách ve srovnání s dospělými pacienty:

PK Parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤ 2 roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)

PK Parametr Dospělí* Pediatričtí pacienti
≥ 18 let
(n=160)
< 4 měsíce
(n = 14)
měsíce - ≤ 2 roky
(n=17)
> 2 - < 12 let
(n=21)
≥ 12 let – 16 let
(n=25)
AUC0-24h (g.h/ml) 46,3  15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,Rozmezí AUC0-24h 15,4 – 116,1 34 - 124 34 - 152 36 - 108 22 - Cmax (g/ml) 5,3  1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,Clearance (l/h) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,t1/2 (h) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,* Výňatek z hlášení ze studie PV
Jednodenní dávkování přípravku Valcyte v obou výše popsaných studiích bylo založeno na velikosti
tělesného povrchu (BSA) a clearance kreatininu (ClCr) odvozené z modifikovaného Schwartzova
vzorce a bylo vypočítáno s použitím algoritmu uvedeného v bodě 4.2.

Farmakokinetika gancikloviru po podání valgancikloviru byla rovněž hodnocena ve dvou studiích u
novorozenců a kojenců se symptomatickým kongenitálním CMV onemocněním. V první studii
dostávalo 24 novorozenců ve věku 8 až 34 dní ganciklovir intravenózně v dávce 6 mg/kg dvakrát
denně. Pacienti byli poté léčeni perorálním valganciklovirem, kdy se dávky valgancikloviru prášku pro
perorální roztok pohybovaly v rozmezí 14 mg/kg až 20 mg/kg dvakrát denně, celková délka léčby byla
týdnů. Valganciklovir prášek pro perorální roztok v dávce 16 mg/kg dvakrát denně poskytuje u
novorozenců srovnatelnou expozici gancikloviru jako ganciklovir v dávce 6 mg/kg podaný
intravenózně dvakrát denně a rovněž se dosahuje podobné expozice gancikloviru, jako je účinná
intravenózní dávka u dospělých, tedy 5 mg/kg.

Ve druhé studii dostávalo 109 novorozenců ve věku od 2 do 30 dnů 16 mg/kg valgancikloviru prášku
pro perorální roztok dvakrát denně po dobu 6 týdnů a následně 96 ze 109 zařazených pacientů bylo
randomizováno k pokračování v léčbě valganciklovirem nebo placebem po dobu 6 měsíců. Průměrná
AUC0-24h však byla nižší ve srovnání s hodnotami AUC0-24h z první studie. Následující tabulka ukazuje
průměrné hodnoty AUC, Cmax a t½ včetně standardních odchylek ve srovnání s údaji od dospělých
pacientů:

PK Parametr Dospělí Pediatričtí pacienti (novorozenci a kojenci)
5 mg/kg GAN
Jednotlivá
dávka
(n=8)
mg/kg GAN
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n=19)
16 mg/kg VAL
Dvakrát denně
(n = 100)
AUC0-∞ (g.h/ml) 25,4 ± 4,32 - - -
AUC0-12h (g.h/ml) - 38,2 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,Cmax (g/ml) 9,03 ± 1,26 12,9 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -
t1/2 (h) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,GAN = ganciklovir, i.v. VAL = valganciklovir, perorálně

Tyto údaje jsou příliš omezené, aby umožnily udělat závěry týkající se účinnosti nebo doporučení pro
dávkování u pediatrických pacientů s kongenitální infekcí CMV.


Starší pacienti

Nebyla provedena žádná studie, která by studovala farmakokinetiku valgancikloviru nebo gancikloviru
u pacientů starších 65 let (viz bod 4.2).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg valgancikloviru byla posuzována u jinak zdravých osob s poruchou funkce ledvin.

Farmakokinetické parametry gancikloviru po jediné perorální dávce 900 mg tablet přípravku Valcyte u
pacientů s různými stupni poruchy funkce ledvin:

Odhadovaná
clearance
kreatininu
(ml/min)
N Zdánlivá clearance
(ml/min) Střední
hodnota  SD
AUClast (μg∙h/ml)
Střední hodnota  SD
Poločas (hodiny) Střední
hodnota  SD
51-70 6 249  99 49,5  22,4 4,85  1,4
21-50 6 136  64 91,9  43,9 10,2  4,4
11-20 6 45  11 223  46 21,8  5,2
10 6 12,8  8 366  66 67,5  34

Snížená renální funkce měla za následek sníženou clearance gancikloviru z valgancikloviru
s odpovídajícím zvýšením terminálního poločasu. Proto je u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná
úprava dávky (viz body 4.2 a 4.4).

Pacienti na hemodialýze
Pro pacienty léčené hemodialýzou se doporučuje individuálně přizpůsobit dávkování přípravku
Valcyte ve formě prášku pro perorální roztok (viz body 4.2 a 4.4).

Stabilní pacienti po transplantaci jater
Farmakokinetika gancikloviru z valgancikloviru u stabilních pacientů po transplantaci jater byla
zkoumána v jedné otevřené zkřížené studii se 4 částmi (n=28). Biologická dostupnost gancikloviru
z valgancikloviru po jediné dávce 900 mg valgancikloviru při příjmu potravy byla přibližně 60 %.
AUC0-24h gancikloviru byla srovnatelná s tou, která byla dosažena po podání intravenózního
gancikloviru v dávce 5 mg/kg u pacientů po transplantaci jater.

Pacienti s poruchou funkce jater
Bezpečnost a účinnost přípravku Valcyte nebyla u pacientů s poruchou funkce jater zkoumána.
Vzhledem k tomu, že je ganciklovir eliminován ledvinami, neměla by porucha funkce jater
farmakokinetiku gancikloviru ovlivnit, a proto není vytvořeno žádné specifické doporučení k
dávkování.

Pacienti s cystickou fibrózou
Ve fázi I farmakokinetické studie u pacientů s cystickou fibrózou (CF) nebo bez ní po transplantaci
plic dostávalo 31 pacientů (16 CF/15 bez CF) post-transplantační profylaxi přípravkem Valcyte
v dávce 900 mg/den. Studie ukázala, že cystická fibróza nemá statisticky významný vliv na celkovou
průměrnou systémovou expozici gancikloviru u pacientů po transplantaci plic. Expozice gancikloviru
u pacientů po transplantaci plic byla srovnatelná s expozicí prokazatelně účinnou v prevenci CMV
onemocnění u dalších pacientů po orgánové transplantaci.