Steglujan

Souhrn bezpečnostního profilu
Ertugliflozin a sitagliptin
Bezpečnost současně podávaného ertugliflozinu a sitagliptinu byla hodnocena u 990 pacientů
s diabetem mellitem typu 2 léčených 26 týdnů ve třech studiích; ve faktoriální studii ertugliflozinu
mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně v porovnání s jednotlivými
léčivými látkami, v placebem kontrolované studii ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg jako přídatné terapii
k sitagliptinu 100 mg a metforminu jednou denně, a v placebem kontrolované studii zahajovací terapie
ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg jednou denně v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně
účinkům pozorovaným u jednotlivých monoterapií ertugliflozinem a sitagliptinem, jak je popsáno dále
v Tabulce Ertugliflozin
Bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 placebem nebo aktivním komparátorem
kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 3 409 pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených
ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg. Dále byla bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu
u pacientů s diabetem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním
hodnocena ve studii VERTIS CV ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg a průměrnou délkou trvání expozice 2,9 roku.
Souhrn placebem kontrolovaných klinických hodnocení
Primární hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na souhrnu tří 26týdenních, placebem
kontrolovaných klinických hodnocení. Ertugliflozin se v jednom hodnocení používal v monoterapii
a ve dvou hodnoceních jako přídatná léčba u 1 029 pacientů s průměrnou délkou trvání expozice přibližně 25 týdnů. Pacienti dostávali
ertugliflozin 5 mg Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v celém klinickém programu byly infekce močových cest,
vulvovaginální mykotické infekce a další mykotické infekce ženských genitálií. Vzácně se vyskytla
závažná DKA Sitagliptin
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinuTabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností
jsou definovány podle následující zvyklosti: velmi časté časté Tabulka 1: Nežádoucí účinky z placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických
studií a z poregistračních zkušeností
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Velmi častéInfekce močových cest†,Vulvovaginální mykotická infekce a jiné
mykotické infekce ženských genitálií*,†,ČastéKandidová balanitida a další mykotické
infekce mužských genitálií*,†,Není známoNekrotizující fasciitida perinea
Poruchy krve a lymfatického systému
VzácnéTrombocytopeniePoruchy imunitního systému
Není známoHypersenzitivní reakce včetně
anafylaktických reakcí*,a,Poruchy metabolismu a výživy
ČastéHypoglykémie*,†,1,VzácnéDKA*,†,Poruchy nervového systému
ČastéBolest hlavyMéně častéZávraťRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známoIntersticiální plicní nemoca,Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Méně častéZácpaNení známo
Není známo
Není známo
Fatální a nefatální hemoragická a
nekrotizující pankreatitida*,a,Akutní pankreatitidaa,*,b,Zvracenía,Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně častéPruritusa,Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Exfoliativní kožní stavy včetně Stevensova-
Johnsonova syndromua,*,Angioedéma,*,Bulózní pemfigoida,*,Kožní vaskulitidaa,*,Vyrážkaa,*,Urtikariea,*,Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Artropatiea,Bolest zada,Atralgiea,Myalgiea,Cévní poruchy
ČastéDeplece objemu*,†,Poruchy ledvin a močových cest
ČastéZvýšené močení‡,Méně časté
Není známo
Není známo
Dysurie1, zvýšení kreatininu v krvi / snížení
rychlosti glomerulární filtrace†,Akutní selhání ledvina,Porucha funkce ledvina,Poruchy reprodukčního systému a prsu
ČastéVulvovaginální svěděníCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
ČastéŽízeň§,Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Vyšetření
ČastéZměna sérových lipidů¶,1, zvýšení
hemoglobinu**,1, zvýšení BUN¶¶,1 Nežádoucí účinek ertugliflozinu.
Nežádoucí účinek sitagliptinu.
* Viz bod 4.† Viz podbody níže pro další informace.
‡ Zahrnuje: polakisurii, nucení na močení, polyurii, zvýšený výdej moči a nykturii.
§ Zahrnuje: žízeň a polydypsii.
¶ Průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu
3,2 % a průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot celkového cholesterolu byly 2,8 %
a 5,7 % oproti 1,1 %; nicméně pro cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu a 7,6 % oproti 1,9 %.
Mediány procentní změny výchozích hodnot triacylglycerolů u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu
15 mg oproti placebu byly -3,9 % a -1,7 % oproti 4,5 %.
** Poměr subjektů, u kterých došlo k alespoň jednomu zvýšení hemoglobinu >2 g/dl, byl vyšší ve
skupinách s ertugliflozinem 5 mg a 15 mg ¶¶ Poměr subjektů, u kterých došlo ke zvýšení hodnot dusíku močoviny v krvi hodnotám > horní hranice normálu ještě vyšší ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a Nežádoucí účinky byly identifikovány po uvedení na trh.
b Viz Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu Popis vybraných nežádoucích účinků
Ertugliflozin
Deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního
objemu a nežádoucím účinkům souvisejícím s deplecí objemu. V souhrnu placebem
kontrolovaných studií byla incidence nežádoucích příhod souvisejících s deplecí objemu
nízká placebem. V analýzách podskupin z širšího souboru studií fáze 3 měly subjekty s eGFR
<60 ml/min/1,73 m2, subjekty ve věku ≥65 let a subjekty léčené diuretiky vyšší incidenci
deplece objemu ve skupinách léčených ertugliflozinem v porovnání se skupinou léčenou
komparátorem 5,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem 5 mg, 2,6 % ve skupině léčené ertugliflozinem 15 mg
a 0,5 % ve skupině léčené komparátorem , a u subjektů s eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m2 byla
v uvedených skupinách incidence 6,4 %, 3,7 % respektive 0 %.
Hypoglykémie
V souhrnu placebem kontrolovaných klinických hodnocení byla incidence doložené hypoglykémie
vyšší u pacientů léčených ertugliflozinem 5 mg užívajících placebo 0,4 %. Při použití ertugliflozinu v monoterapii byla incidence hypoglykemických příhod v obou
skupinách s ertugliflozinem 2,6 % a ve skupině s placebem 0,7 %. Když se ertugliflozin přidal
k metforminu, byla incidence hypoglykemických příhod 7,2 % ve skupině s ertugliflozinem 5 mg,
7,8 % ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a 4,3 % ve skupině s placebem.
Když se ertugliflozin přidával k metforminu a srovnával se s deriváty sulfonylmočoviny, byla
incidence hypoglykémie vyšší u derivátů sulfonylmočoviny V podstudiích studie VERTIS CV byly v případě přidání ertugliflozinu k inzulinu s metforminem
nebo bez metforminu incidence doložené hypoglykémie 39,4 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 38,9 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 37,5 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k derivátům
sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 7,3 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 9,3 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 4,2 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k metforminu
a derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 20 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg,
26,5 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 14,5 % u placeba.
Doložená hypoglykémie u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin léčených inzulinem,
deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy jako základních léčivých přípravků byla 36 %
u ertugliflozinu 5 mg, 27 % u ertugliflozinu 15 mg a 36 % u placeba Diabetická ketoacidóza
Ve studii VERTIS CV byla ketoacidóza zjištěna u 19 vývoje ertugliflozinu byla ketoacidóza zjištěna u 3 Zvýšení kreatininu v krvi / snížení rychlosti glomerulární filtrace a příhody související s ledvinami
Počáteční zvýšení průměrných hodnot kreatininu a snížení průměrných hodnot eGFR u pacientů
léčených ertugliflozinem byla během pokračující léčby obvykle přechodná. Pacienti s výchozí středně
závažnou poruchou funkce ledvin měli vyšší průměrné hodnoty změn, které se ve 26. týdnu nevrátily
k výchozím hodnotám; tyto změny se upravily po vysazení léčby.
Ve studii VERTIS CV byla léčba ertugliflozinem spojena s počátečním poklesem průměrné hodnoty
eGFR -3,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a -0,4 ml/min/1,73 m2 ve
skupině léčené placebemléčba ertugliflozinem byla v porovnání s placebem spojena s pomalejším poklesem eGFR Ve studii VERTIS CV byly incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami poškození ledvin, porucha funkce ledvin, akutní prerenální selháníu pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 4,3 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce
15 mg a 4,7 % u pacientů léčených placebem , a u pacientů s eGFR od 30 do méně než
60 ml/min/1,73 m2 byly incidence těchto nežádoucích účinků 9,7 % u pacientů léčených
ertugliflozinem v dávce 5 mg, 10,0 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 %
u pacientů léčených placebem.
Mykotické infekce genitálií
V souhrnu tří placebem kontrolovaných klinických hodnocení se mykotické infekce ženských genitálií
kandidóza, vulvovaginální mykotické infekce, vulvovaginitidaertugliflozinem 5 mg, 12 % žen léčených ertugliflozinem 15 mg a 3 % žen léčených placebem. U žen
došlo k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,6 % pacientek léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientek léčených placebem Ve stejném souhrnu se mykotické infekce mužských genitálií balanoposthitida, infekce genitálií, mykotická infekce genitáliíertugliflozinem 5 mg, 4,2 % mužů léčených ertugliflozinem 15 mg a 0,4 % mužů léčených placebem.
Mykotické infekce mužských genitálií se častěji vyskytovaly u neobřezaných mužů. U mužů došlo
k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,2 % pacientů léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientů léčených placebem. Ve vzácných případech byla hlášena fimóza a někdy byla
provedena obřízka Infekce močových cest
Ve studii VERTIS CV se infekce močových cest vyskytly u 12,2 % pacientů léčených ertugliflozinem
v dávce 5 mg, 12 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % pacientů léčených
placebem. Incidence závažných infekcí močových cest byly 0,9 % u pacientů léčených ertugliflozinem
v dávce 5 mg, 0,4 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 0,8 % u pacientů léčených
placebem.
V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených v rámci vývoje ertugliflozinu byly incidence
infekcí močových cest 4 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a 4,1 % ve skupině léčené
ertugliflozinem v dávce 15 mg a 3,9 % u placeba. Většina příhod byla mírných nebo středně
závažných, přičemž žádné závažné případy hlášeny nebyly.
Sitagliptin
Kromě nežádoucích účinků uvedených v tabulce výše, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu
na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň v 5 % nebo častěji u pacientů léčených
sitagliptinem zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky
hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených
sitagliptinem v kontrolní skupiněNěkteré nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykémii sulfonylmočoviny a metforminembez nějs metforminem nebo pioglitazonema metforminems pioglitazonem a metforminema sucho v ústech TECOS Kardiovaskulární bezpečnostní studie se sitagliptinem zařazených subjektů denně 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením
na standardní hladiny hemoglobinu A1c Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako
u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů zahájení studie užívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykémie
2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení
studie neužívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykémie 1 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených
posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.