Steglujan

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
Přípravek Steglujan kombinuje dvě antidiabetické látky s komplementárními mechanismy účinku ke
zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: ertugliflozin, což je inhibitor SGLTa sitagliptin-fosfát, což je inhibitor DPP-Ertugliflozin
SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do
oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLTertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje
vylučování glukózy do moči.
Sitagliptin
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory DPP-4. Zlepšení
kontroly glykémie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno
zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu-
podobného peptidu 1 polypeptidu uvolňovány střevy a jejich koncentrace se zvyšují v reakci na jídlo. Inkretiny jsou součástí
endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních
nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho
uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický
adenosinmonofosfát GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu
a uvolňování inzulinu. Při vyšších hladinách inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc
GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu
s vyššími hladinami inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry, což vede k poklesu hladiny
glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích
glukózy v krvi není pozorována stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu
prostřednictvím GLP-1. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při
vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální
odpověď glukagonu na hypoglykémii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který
rychle hydrolyzuje inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje
hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných
forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a
snižuje hladiny glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U pacientů s diabetem typu s hyperglykémií vedou tyto změny v hladinách inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám HbA1c
a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je
odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké
hladině glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a u zdravých jedinců způsobovat
hypoglykémii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace účinného
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace účinného a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace účinného
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace účinného GIP.
Farmakodynamické účinky
Ertugliflozin
Vylučování glukózy do moči a objem moči
U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných
dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči.
Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem
mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči respektive 96 % maximální inhibice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kontrola glykémie
Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem byly hodnoceny ve
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivním komparátorem
kontrolovaných klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 1 985 pacientů s diabetem typu V těchto 3 studiích se rasové rozložení pohybovalo od 72,9 do 90,4 % bělochů, od 0 do 20,3 % Asijců,
od 1,9 do 4,5 % černochů a od 4,8 do 5,4 % ostatních. Hispánští a latinskoameričtí pacienti
představovali 15,6 až 36,1 % populace. Průměrný věk pacientů v těchto 3 studiích se pohyboval od
55,1 do 59,1 roku ≥65 let a 2,3 až 2,8 % pacientů bylo ve věku ≥75 let.
Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem
Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost
a bezpečnost ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání
s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v
monoterapii ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo
15 mg ertugliflozinu podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem Tabulka 2Tabulka 2: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované
léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými složkami ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg

Ertugliflozin
15 mg
Sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
mg +
sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
15 mg +
sitagliptin
100 mg
HbA1c )
-1,0-1,1-1,1-1,5-1,Rozdíl od
sitagliptinu
ertugliflozinu 5 mg

-0,4‡ †, 95% CI)
-0,4‡ <7 %66 Tělesná hmotnost )
-2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,Rozdíl od sitagliptinu ,
95% CI)
-1,8‡ výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle
léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou.
§ p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné
imputace chybějících datErtugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem
Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické,
26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli
randomizováni do skupin léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo placebem
podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem Tabulka 3Tabulka 3: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem
a sitagliptinem ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg
Ertugliflozin
15 mg
Placebo
HbA1c nejmenších čtverců†)
-0,8-0,9-0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,7‡ nejmenších čtverců†)
-3,3 -3,0 -1,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-2,0‡ * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření
výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky,
výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datKombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem
Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou
aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem.
Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do
skupin léčených jednou denně ertugliflozinem 5 mg, nebo ertugliflozinem 15 mg v kombinaci se
sitagliptinem Tabulka 4: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26 týdnu*
Ertugliflozin
mg
+ sitagliptin
Ertugliflozin
15 mg
+ sitagliptin
Placebo
HbA1c Výchozí hodnoty Změna výchozí hodnoty metodou nejmenších čtverců†Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
n=8,-1,
-1,2‡ n=9,-1,-1,2‡ Výchozí hodnoty Změna výchozí hodnoty metodou nejmenších čtverců†)
Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
n=90,-2,-2,0‡ n=91,-3,-2,1‡ absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datPlazmatická glukóza nalačno
Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným
snížením plazmatické glukózy nalačno a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48 a
2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu, a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná
terapie k metforminu a sitagliptinu.
Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se
samotným sitagliptinem nebo ertugliflozinem nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo
15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání
s ertugliflozinem samotným, nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na
placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,a 2,56 mmol/l.
Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥10 %
Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c
v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 % vedla kombinace
ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 %
v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu,
podávaných samostatně.
Postprandiální glykémie
Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na
placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l.
Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem vedla ke statisticky významným na
placebo korigovaným snížením PPG za 2 hodiny po jídle o 3,46 a 3,87 mmol/l.
Krevní tlak
Ve 26. týdnu léčba ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem v dávce 100 mg
poskytovala statisticky významná snížení systolického krevního tlaku v porovnání se samotným
sitagliptinem 15 mg/sitagliptin 100 mg100 mg a -6,4 mmHg pro ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mgk základní léčbě metforminem a sitagliptinem navíc poskytovalo ve srovnání s placebem statisticky
významná snížení systolického krevního tlaku o 2,9 mmHg, respektive 3,9 mmHg.
Analýza podskupin
Zlepšení HbA1c u pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v kombinaci se
sitagliptinem bylo podobné u všech podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou a trváním
diabetu mellitu typu Kardiovaskulární výsledky
Studie kardiovaskulárních výsledků u ertugliflozinu Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii
VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí
kardiovaskulární příhody a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění a používány současně s ní.
Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů 70 % byli muži.
Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
typu 2 průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m2. Při zařazení
byli pacienti léčeni jedním metforminu a agonistů receptoru GLP-1 Téměř všichni pacienti onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým
parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE nefatální infarkt myokardu Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými
dávkami.
U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů
léčených placebem Tabulka 5: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV*
Placebo Cílový parametr† n příhody 100 osobo-
roků)
n příhody 100 osobo-
roků)
Poměr rizik
vs. placebo
MACE nefatální IM nebo
nefatální cévní mozková
příhoda)
327 Nefatální IM 148 příhoda
78 srdeční selhání#
99 * Soubor všech zařazených pacientů † Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda jednu dávku hodnoceného léčiva, a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením
studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce
hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a
příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro
každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod.
‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI.
#Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované
sekvenční testovací procedury.
Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání
Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu Studie TECOS byla randomizovaná studie u 14 671 pacientů představujících populaci všech
zařazených pacientů kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali sitagliptin kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů
s poruchou funkce ledvin V průběhu studie byla celkový odhadovaný průměr sitagliptinem a placebem 0,29 % příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli
nestabilní angině pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval první výskyt úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody;
první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cílového parametru; mortalitu ze všech příčin a
přijetí do nemocnice kvůli městnavému srdečnímu selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin, pokud se přidal k běžné léčbě, nezvýšil ve
srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem typu 2 riziko MACE nebo
riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Tabulka 6: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
p-
hodnota†
n
Incidence na
100 paciento-
roků*
n
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů Počet pacientů 7 332 7 0,cíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo hospitalizace
pro nestabilní
anginu pectoriscíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhodaKardiovaskulární
úmrtí
myokardu nefatálnímozková příhoda
nestabilní anginu
pectoris
příčiny
srdeční selhání‡
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty
testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle
odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Steglujan u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu