Steglujan

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ertugliflozin s kyselinou pidolovou, odpovídající 5 mg ertugliflozinu,
a monohydrát sitagliptin-fosfátu, odpovídající 100 mg sitagliptinu.
Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
Jedna tableta obsahuje ertugliflozin s kyselinou pidolovou, odpovídající 15 mg ertugliflozinu, a
monohydrát sitagliptin-fosfátu, odpovídající 100 mg sitagliptinu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
Béžové, 12 x 7,4 mm, potahované tablety mandlového tvaru s vyraženým „554“ na jedné straně
a hladké na druhé straně.
Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
Hnědé, 12 x 7,4 mm, potahované tablety mandlového tvaru s vyraženým „555“ na jedné straně
a hladké na druhé straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Steglujan je indikován k léčbě dospělých ve věku 18 let a starších s diabetem mellitem
typu 2 jako doplňková léčba k dietním opatřením a tělesné aktivitě:
• ke zlepšení kontroly glykémie, pokud metformin a/nebo derivát sulfonylmočoviny ze složek přípravku Steglujan neposkytují dostatečnou kontrolu glykémie
• u pacientů, kteří jsou již léčeni kombinací ertugliflozinu a sitagliptinu v samostatných tabletách.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená zahajovací dávka je 5 mg ertugliflozinu/100 mg sitagliptinu jednou denně. Pokud je
potřebná další kontrola glykémie, lze u pacientů, kteří tolerují zahajovací dávku, dávku zvýšit na
15 mg ertugliflozinu/100 mg sitagliptinu jednou denně.
U pacientů léčených ertugliflozinem, kteří přecházejí na přípravek Steglujan, lze dávku ertugliflozinu
zachovat.
Pokud se přípravek Steglujan užívá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým sekretagogem, může
být ke snížení rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu nebo inzulinového sekretagoga body 4.4, 4.5 a 4.8U pacientů s deplecí objemu se před nasazením přípravku Steglujan doporučuje náprava tohoto stavu
Vynechaná dávka
Pokud dojde k vynechání dávky, má ji pacient užít, jakmile si vzpomene. Pacienti nemají užívat dvě
dávky přípravku Steglujan ve stejný den.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Před nasazením přípravku Steglujan a poté v pravidelných intervalech se doporučuje vyšetření
renálních funkcí U pacientů s odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace s clearance kreatininu bod 4.4U pacientů s eGFR ≥ 45 až < 60 ml/min/1,73 m2 se má užívání přípravku Steglujan zahájit dávkou
mg/100 mg a ke kontrole glykémie podle potřeby vzestupně titrovat do dávky 15 mg/100 mg.
Jelikož je hypoglykemizující účinek ertugliflozinu u pacientů se středně závažnou poruchou funkce
ledvin snížený a u pacientů se závažnou poruchou ledvin pravděpodobně nepřítomný, je v případě
potřeby další kontroly glykémie nutno zvážit přidání dalších antihyperglykemicky působících látek
Přípravek Steglujan se má vysadit, pokud je eGFR setrvale nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl
setrvale nižší než 45 ml/min.
Fixní kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu se nemá používat u pacientů se závažnou poruchou
funkce ledvin, s onemocněním ledvin v terminálním stadiu pacientů na dialýze, protože neexistují klinické údaje potvrzující účinnost u těchto pacientů.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky přípravku
Steglujan. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nebyl přípravek Steglujan hodnocen a jeho
použití u těchto pacientů se nedoporučuje Starší pacienti
Na základě věku se nedoporučuje žádná úprava dávky. U starších pacientů je vyšší pravděpodobnost
snížené renální funkce. Jelikož se po nasazení ertugliflozinu mohou objevit abnormality renálních
funkcí, přičemž je známo, že sitagliptin se podstatnou měrou vylučuje ledvinami, je nutná častější
kontrola renální funkce u starších osob. Je nutno vzít v úvahu renální funkce a riziko deplece objemu
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u dětí mladších 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Steglujan se má užívat perorálně jednou denně ráno, s jídlem nebo bez jídla. V případě
potíží s polykáním je možné tabletu rozlomit nebo rozdrtit, protože jde o lékovou formu s okamžitým
uvolňováním.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Obecné
Přípravek Steglujan se nemá používat k léčbě pacientů s diabetem mellitem typu 1. U těchto pacientů
může dojít ke zvýšenému riziku diabetické ketoacidózy Akutní pankreatitida
Užívání inhibitorů dipeptidyl-peptidázy 4 pankreatitidy. Pacienti mají být poučeni o charakteristickém symptomu akutní pankreatitidy:
přetrvávající, silná bolest břicha. Po vysazení sitagliptinu pozorován ústup pankreatitidy, nicméně byly hlášeny velmi vzácné případy nekrotizující nebo
hemoragické pankreatitidy a/nebo úmrtí. V případě podezření na pankreatitidu se musí přípravek
Steglujan a další potenciálně suspektní léčivé přípravky vysadit; pokud je akutní pankreatitida
potvrzena, přípravek Steglujan nesmí být znovu nasazen. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je
nutno postupovat s opatrností.
Hypotenze / deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního objemu.
Proto se po zahájení léčby přípravkem Steglujan může objevit symptomatická hypotenze zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin 60 ml/minantihypertenzivy s hypotenzí v anamnéze. Před zahájením léčby přípravkem Steglujan se má
vyhodnotit a, pokud je to indikováno, napravit objemový status. Po zahájení léčby sledujte známky
a příznaky.
V důsledku svého mechanismu účinku ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, zvyšuje sérový
kreatinin a snižuje eGFR. Zvýšení sérového kreatininu a snížení eGFR byly výraznější u pacientů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin Při stavech, které mohou vést ke ztrátám tekutin léčených přípravkem Steglujan doporučuje pečlivé sledování stavu objemu měření krevního tlaku, laboratorní testy včetně hematokritumá být zváženo dočasné vysazení léčby přípravkem Steglujan.
Diabetická ketoacidóza
U pacientů léčených inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 byly v klinických hodnoceních a po registraci hlášeny vzácné případy diabetické ketoacidózy včetně život ohrožujících a smrtelných případů. V řadě případů byly projevy stavu atypické s pouze
středně závažným zvýšením hodnot glukózy v krvi, pod 14 mmol/l výskyt DKA při vyšších dávkách ertugliflozinu pravděpodobnější.
Při nespecifických příznacích, jako je nauzea, zvracení, nechutenství, bolest břicha, velká žízeň,
dýchací obtíže, zmatenost, neobvyklá únava nebo ospalost, se musí zvážit riziko DKA. Pokud se tyto
příznaky objeví, je nutno pacienty ihned vyšetřit na ketoacidózu, bez ohledu na hladinu glukózy
v krvi.
U pacientů s podezřením na diabetickou ketoacidózu nebo s diagnostikovanou diabetickou
ketoacidózou je nutno léčbu přípravkem Steglujan ihned vysadit.
Léčba má být přerušena u pacientů, kteří jsou hospitalizováni z důvodu velkých chirurgických výkonů
nebo závažného akutního onemocnění. U těchto pacientů je doporučeno monitorovat ketony.
Upřednostňuje se zjištění hodnot ketonů v krvi před zjištěním jejich hodnot v moči. Léčbu přípravkem
Steglujan lze opět zahájit, když se hodnoty ketonů normalizují a stav pacienta je stabilizovaný.
Před zahájením léčby přípravkem Steglujan se mají vzít v úvahu anamnestické faktory, které mohou
predisponovat ke ketoacidóze.
Mezi pacienty, kteří mohou být diabetickou ketoacidózou ohroženi více, patří pacienti s nízkou
rezervou funkce beta buněk autoimunitním diabetem dospělých stavy vedoucími k omezenému příjmu potravy nebo s těžkou dehydratací, pacienti se sníženými
dávkami inzulinu a pacienti se zvýšenými požadavky na inzulin v důsledku akutního onemocnění,
chirurgického zákroku nebo abusu alkoholu. Inhibitory SGLT2 se mají u těchto pacientů používat
s opatrností.
Obnovení léčby inhibitorem SGLT2 u pacientů s předchozí diabetickou ketoacidózou během léčby
inhibitorem SGLT2 se nedoporučuje, pokud nebyl identifikován a vyřešen jiný jednoznačný
vyvolávající faktor.
Bezpečnost a účinnost přípravku Steglujan u pacientů s diabetem typu 1 nebyla stanovena, přípravek
Steglujan se k léčbě pacientů s diabetem typu 1 nemá používat. Omezené údaje z klinických
hodnocení naznačují, že pokud jsou pacienti s diabetem typu 1 léčeni inhibitory SGLT2, diabetická
ketoacidóza se vyskytuje s častou frekvencí.
Amputace na dolních končetinách
V dlouhodobé studii kardiovaskulárních dopadů VERTIS CV and Safety, CardioVascularaterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním, byly netraumatické amputace na dolních
končetinách s incidencí 2,1 % s incidencí 1,6 % v amputaci na dolních končetinách byla 0,75 příhody na 100 paciento-roků u ertugliflozinu v dávce
mg a 0,96 příhody u ertugliflozinu v dávce 15 mg versus 0,74 příhody u placeba. Zvýšení počtu
případů amputací na dolních končetinách klinických studiích inhibitorů SGLT2 u diabetu mellitu typu 2. Není známo, zda jde o skupinový
účinek. Je důležité pacienty s diabetem poučit ohledně rutinní preventivní péče o nohy.
Porucha funkce ledvin
Účinnost ertugliflozinu při kontrole glykémie je závislá na funkci ledvin, přičemž u pacientů se
středně závažnou poruchou funkce ledvin je účinek na glykémii snížen a u pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin účinnost pravděpodobně není Přípravek Steglujan se nemá nasazovat u pacientů s eGFR nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl
nižší než 45 ml/min. Přípravek Steglujan se má vysadit kvůli snížené účinnosti, pokud je eGFR
setrvale nižší než 45 ml/min/1,73 m2 nebo CrCl setrvale nižší než 45 ml/min.
Sledování renálních funkcí se doporučuje následovně:
- před nasazením přípravku Steglujan a pravidelně během léčby - častěji u pacientů s eGFR nižší než 60 ml/min/1,73 m2 nebo s CrCl nižší než 60 ml/min.
Hypoglykémie při současném podávání s inzulinem a inzulinovými sekretagogy
Ertugliflozin může riziko hypoglykémie zvyšovat, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo
inzulinovým sekretagogem, o kterých je známo, že způsobují hypoglykémii Hypoglykémie byla pozorována při podávání sitagliptinu v kombinaci s inzulinem nebo derivátem
sulfonylmočoviny. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka inzulinu
nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Steglujan Mykotické infekce genitálií
Ertugliflozin zvyšuje riziko mykotických infekcí genitálií. V klinických hodnoceních inhibitorů
SGLT2 byl rozvoj mykotických infekcí genitálií pravděpodobnější u pacientů s mykotickými
infekcemi genitálií v anamnéze a u neobřezaných mužů a příslušně léčit.
Infekce močového ústrojí
Exkrece glukózy močí může být spojena se zvýšeným rizikem infekcí močového ústrojí Během léčby pyelonefritidy nebo urosepse se má zvážit dočasné vysazení ertugliflozinu.
Nekrotizující fasciitida perinea U pacientů ženského i mužského pohlaví užívajících inhibitory SGLT2 byly po uvedení na trh hlášeny
případy nekrotizující fasciitidy perinea a potenciálně život ohrožující příhodu, která vyžaduje neodkladný chirurgický zákrok a antibiotickou
léčbu.
Pacienty je třeba poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví kombinace příznaků
zahrnujících bolest, citlivost, erytém nebo otok v oblasti genitálií nebo perinea provázených horečkou
nebo malátností. Je třeba vědět, že nekrotizující fasciitidě může předcházet urogenitální infekce nebo
perineální absces. V případě podezření na Fournierovu gangrénu je třeba přípravek Steglujan vysadit a
neprodleně zahájit léčbu Hypersenzitivní reakce
Po uvedení na trh byly u pacientů léčených sitagliptinem hlášeny závažné hypersenzitivní reakce bod 4.8Stevensova-Johnsonova syndromu. K nástupu těchto reakcí došlo během prvních 3 měsíců po zahájení
léčby sitagliptinem, přičemž některá hlášení se objevila po první dávce. V případě podezření
na hypersenzitivní reakci se má přípravek Steglujan vysadit. Je nutno vyhodnotit další potenciální
příčiny příhody a zahájit alternativní léčbu diabetu.
Bulózní pemfigoid
Po uvedení na trh byl u pacientů užívajících inhibitory DPP-4 včetně sitagliptinu hlášen bulózní
pemfigoid. Jestliže je podezření na bulózní pemfigoid, přípravek Steglujan se má vysadit.
Starší pacienti
Starší pacienti mohou být ve vyšší míře ohroženi deplecí objemu a poruchou funkce ledvin. Pacienti
ve věku 65 let a starší léčení ertugliflozinem měli ve srovnání s mladšími pacienty vyšší incidenci
nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu. V dlouhodobé studii VERTIS CV sledující
kardiovaskulární dopady byla bezpečnost a účinnost u pacientů ve věku 65 let a starších podobná jako
u pacientů mladších než 65 let Srdeční selhání
Z klinických studií přípravku Steglujan nejsou žádné zkušenosti u pacientů s třídou IV dle New York
Heart Association Laboratorní vyšetření moči
Vzhledem k mechanismu účinku ertugliflozinu budou u pacientů užívajících přípravek Steglujan
výsledky testů z moči pozitivní na glukózu. Ke sledování glykemické kontroly se mají používat jiné
metody.
Interference se stanovením 1,5 anhydroglucitolu Sledování glykemické kontroly pomocí stanovení 1,5 AG se nedoporučuje, protože měření 1,5 AG
není při hodnocení glykemické kontroly u pacientů užívajících inhibitory SGLT2 spolehlivé. Ke
sledování glykemické kontroly se mají používat jiné metody.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Studie farmakokinetických lékových interakcí nebyly s přípravkem Steglujan provedeny; nicméně
takové studie byly provedeny s ertugliflozinem a sitagliptinem, jednotlivými léčivými látkami
přípravku Steglujan.
Ertugliflozin
Farmakodynamické interakce
Diuretika
Ertugliflozin může zvyšovat diuretický účinek diuretik a může zvyšovat riziko dehydratace
a hypotenze Inzulin a inzulinová sekretagoga
Inzulin a inzulinová sekretagoga, jako jsou deriváty sulfonylmočoviny, způsobují hypoglykémii.
Ertugliflozin může zvyšovat riziko hypoglykémie, pokud se používá v kombinaci s inzulinem a/nebo
inzulinovým sekretagogem. Proto může být k minimalizaci rizika hypoglykémie potřebná nižší dávka
inzulinu nebo inzulinového sekretagoga, pokud se používají v kombinaci s přípravkem Steglujan body 4.2, 4.4 a 4.8Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku ertugliflozinu
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace prostřednictvím UGT1Aa UGT2BStudie interakcí provedené u zdravých subjektů v jednodávkovém uspořádání naznačují, že
farmakokinetika ertugliflozinu není změněna sitagliptinem, metforminem, glimepiridem ani
simvastatinem.
Opakované podání rifampicinu cytochromu P450 [CYP]plazmatickou koncentraci nepovažuje za klinicky relevantní, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Klinicky
relevantní vliv jiných induktorů Vliv inhibitorů UGT na farmakokinetiku ertugliflozinu nebyl klinicky hodnocen, ale nepředpokládá
se, že by jakékoli potenciální zvýšení expozice ertugliflozinu způsobené inhibicí UGT bylo klinicky
relevantní.
Vliv ertugliflozinu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků
Studie interakcí provedené u zdravých dobrovolníků naznačují, že ertugliflozin neměl žádný klinicky
relevantní vliv na farmakokinetiku sitagliptinu, metforminu ani glimepiridu.
Současné podávání simvastatinu a ertugliflozinu vedlo ke 24% zvýšení AUC a k 19% zvýšení Cmax
simvastatinu, a k 30% zvýšení AUC a k 16% zvýšení Cmax kyseliny simvastatinové. Mechanismus
mírných zvýšení hladin simvastatinu a kyseliny simvastatinové není známý, přičemž zvýšení není
způsobeno inhibicí polypeptidu transportujícího organické anionty polypeptides, OATPSitagliptin
Farmakokinetické interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na sitagliptin
Sitagliptin se vylučuje převážně v nezměněné podobě močí a metabolismus představuje minoritní
cestu. Studie in vitro ukázaly, že odpovědnost za omezený metabolismus sitagliptinu má primárně
enzym CYP3A4 za přispění CYP2CMetabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru pacientů se závažnou
poruchou funkce ledvin nebo ESRD. Z tohoto důvodu je možné, že silné inhibitory CYP3A4 ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klarithromycinu pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Studie interakcí prováděné u pacientů s diabetem typu 2 nebo zdravých dobrovolníků naznačují, že
metformin a cyklosporin neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku sitagliptinu.
Vliv sitagliptinu na jiné léčivé přípravky
V klinických studiích lékových interakcí neměl sitagliptin klinicky významný vliv na farmakokinetiku
následujících léčivých přípravků: metformin, rosiglitazon, glyburid, simvastatin, warfarin a perorální
kontraceptiva.
Digoxin:
Sitagliptin měl na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv. Při podávání digoxinu v dávce
0,25 mg současně se 100 mg sitagliptinu denně po dobu 10 dní se hodnota AUC digoxinu v plazmě
zvýšila v průměru o 11 % a hodnota Cmax v plazmě v průměru o 18 %. Nedoporučuje se žádná úprava
dávky digoxinu. Přesto mají být pacienti s rizikem toxicity digoxinu sledováni v případě, že se
sitagliptin a digoxin podávají současně.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Údaje o podávání přípravku Steglujan těhotným ženám nejsou k dispozici. Údaje o podávání
ertugliflozinu těhotným ženám jsou omezené. Na základě výsledků studií na zvířatech může
ertugliflozin ovlivňovat renální vývoj a zrání nemá užívat.
Kojení
Nejsou k dispozici žádné informace o přítomnosti přípravku Steglujan nebo jeho jednotlivých složek
v lidském mateřském mléce, vlivu na kojence ani o vlivu na tvorbu mléka. Nebyly provedeny žádné
studie s kombinovanými složkami přípravku Steglujan u laktujících zvířat. Ertugliflozin a sitagliptin
jsou přítomny v mléce laktujících potkanů. Ertugliflozin měl vliv na potomstvo laktujících potkanů.
U juvenilních potkanů léčených ertugliflozinem byly pozorovány farmakologicky zprostředkované
účinky kdy může dojít k expozici prostřednictvím kojení, riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.
Přípravek Steglujan se v období kojení nemá podávat.
Fertilita
Vliv přípravku Steglujan na fertilitu u lidí nebyl studován. Ve studiích na zvířatech nebyly pozorovány
žádné účinky ertugliflozinu ani sitagliptinu na fertilitu 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Steglujan nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně při řízení a obsluze strojů je nutno vzít v úvahu, že u sitagliptinu byly hlášeny závrať
a ospalost. Navíc pokud se přípravek Steglujan používá v kombinaci s inzulinem nebo inzulinovým
sekretagogem, pacienti mají být upozorněni na riziko hypoglykémie. Dále mají být pacienti
upozorněni na zvýšené riziko nežádoucích účinků souvisejících s deplecí objemu, jako je posturální
závrať 4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Ertugliflozin a sitagliptin
Bezpečnost současně podávaného ertugliflozinu a sitagliptinu byla hodnocena u 990 pacientů
s diabetem mellitem typu 2 léčených 26 týdnů ve třech studiích; ve faktoriální studii ertugliflozinu
mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně v porovnání s jednotlivými
léčivými látkami, v placebem kontrolované studii ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg jako přídatné terapii
k sitagliptinu 100 mg a metforminu jednou denně, a v placebem kontrolované studii zahajovací terapie
ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg jednou denně v kombinaci se sitagliptinem 100 mg jednou denně
účinkům pozorovaným u jednotlivých monoterapií ertugliflozinem a sitagliptinem, jak je popsáno dále
v Tabulce Ertugliflozin
Bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu byla hodnocena v 7 placebem nebo aktivním komparátorem
kontrolovaných studiích zahrnujících celkem 3 409 pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených
ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg. Dále byla bezpečnost a snášenlivost ertugliflozinu
u pacientů s diabetem typu 2 a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním
hodnocena ve studii VERTIS CV ertugliflozinem v dávce 5 mg nebo 15 mg a průměrnou délkou trvání expozice 2,9 roku.
Souhrn placebem kontrolovaných klinických hodnocení
Primární hodnocení bezpečnosti bylo provedeno na souhrnu tří 26týdenních, placebem
kontrolovaných klinických hodnocení. Ertugliflozin se v jednom hodnocení používal v monoterapii
a ve dvou hodnoceních jako přídatná léčba u 1 029 pacientů s průměrnou délkou trvání expozice přibližně 25 týdnů. Pacienti dostávali
ertugliflozin 5 mg Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v celém klinickém programu byly infekce močových cest,
vulvovaginální mykotické infekce a další mykotické infekce ženských genitálií. Vzácně se vyskytla
závažná DKA Sitagliptin
Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně pankreatitidy a hypersenzitivních reakcí. V kombinaci
s deriváty sulfonylmočoviny a inzulinem byla hlášena hypoglykemie sulfonylmočoviny, 9,6 % u inzulinuTabulkový seznam nežádoucích účinků
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti a třídy orgánových systémů v každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností
jsou definovány podle následující zvyklosti: velmi časté časté Tabulka 1: Nežádoucí účinky z placebem a aktivním komparátorem kontrolovaných klinických
studií a z poregistračních zkušeností
Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Infekce a infestace
Velmi častéInfekce močových cest†,Vulvovaginální mykotická infekce a jiné
mykotické infekce ženských genitálií*,†,ČastéKandidová balanitida a další mykotické
infekce mužských genitálií*,†,Není známoNekrotizující fasciitida perinea
Poruchy krve a lymfatického systému
VzácnéTrombocytopeniePoruchy imunitního systému
Není známoHypersenzitivní reakce včetně
anafylaktických reakcí*,a,Poruchy metabolismu a výživy
ČastéHypoglykémie*,†,1,VzácnéDKA*,†,Poruchy nervového systému
ČastéBolest hlavyMéně častéZávraťRespirační, hrudní a mediastinální poruchy
Není známoIntersticiální plicní nemoca,Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Gastrointestinální poruchy
Méně častéZácpaNení známo
Není známo
Není známo
Fatální a nefatální hemoragická a
nekrotizující pankreatitida*,a,Akutní pankreatitidaa,*,b,Zvracenía,Poruchy kůže a podkožní tkáně
Méně častéPruritusa,Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Exfoliativní kožní stavy včetně Stevensova-
Johnsonova syndromua,*,Angioedéma,*,Bulózní pemfigoida,*,Kožní vaskulitidaa,*,Vyrážkaa,*,Urtikariea,*,Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Není známo
Není známo
Není známo
Není známo
Artropatiea,Bolest zada,Atralgiea,Myalgiea,Cévní poruchy
ČastéDeplece objemu*,†,Poruchy ledvin a močových cest
ČastéZvýšené močení‡,Méně časté
Není známo
Není známo
Dysurie1, zvýšení kreatininu v krvi / snížení
rychlosti glomerulární filtrace†,Akutní selhání ledvina,Porucha funkce ledvina,Poruchy reprodukčního systému a prsu
ČastéVulvovaginální svěděníCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
ČastéŽízeň§,Třída orgánových systémů
Četnost
Nežádoucí účinek
Vyšetření
ČastéZměna sérových lipidů¶,1, zvýšení
hemoglobinu**,1, zvýšení BUN¶¶,1 Nežádoucí účinek ertugliflozinu.
Nežádoucí účinek sitagliptinu.
* Viz bod 4.† Viz podbody níže pro další informace.
‡ Zahrnuje: polakisurii, nucení na močení, polyurii, zvýšený výdej moči a nykturii.
§ Zahrnuje: žízeň a polydypsii.
¶ Průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot cholesterolu s nízkou hustotou lipoproteinu
3,2 % a průměrné hodnoty procentní změny výchozích hodnot celkového cholesterolu byly 2,8 %
a 5,7 % oproti 1,1 %; nicméně pro cholesterol s vysokou hustotou lipoproteinu a 7,6 % oproti 1,9 %.
Mediány procentní změny výchozích hodnot triacylglycerolů u ertugliflozinu 5 mg a ertugliflozinu
15 mg oproti placebu byly -3,9 % a -1,7 % oproti 4,5 %.
** Poměr subjektů, u kterých došlo k alespoň jednomu zvýšení hemoglobinu >2 g/dl, byl vyšší ve
skupinách s ertugliflozinem 5 mg a 15 mg ¶¶ Poměr subjektů, u kterých došlo ke zvýšení hodnot dusíku močoviny v krvi hodnotám > horní hranice normálu ještě vyšší ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a Nežádoucí účinky byly identifikovány po uvedení na trh.
b Viz Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu Popis vybraných nežádoucích účinků
Ertugliflozin
Deplece objemu
Ertugliflozin vyvolává osmotickou diurézu, která může vést ke snížení intravaskulárního
objemu a nežádoucím účinkům souvisejícím s deplecí objemu. V souhrnu placebem
kontrolovaných studií byla incidence nežádoucích příhod souvisejících s deplecí objemu
nízká placebem. V analýzách podskupin z širšího souboru studií fáze 3 měly subjekty s eGFR
<60 ml/min/1,73 m2, subjekty ve věku ≥65 let a subjekty léčené diuretiky vyšší incidenci
deplece objemu ve skupinách léčených ertugliflozinem v porovnání se skupinou léčenou
komparátorem 5,1 % ve skupině léčené ertugliflozinem 5 mg, 2,6 % ve skupině léčené ertugliflozinem 15 mg
a 0,5 % ve skupině léčené komparátorem , a u subjektů s eGFR 45 až <60 ml/min/1,73 m2 byla
v uvedených skupinách incidence 6,4 %, 3,7 % respektive 0 %.
Hypoglykémie
V souhrnu placebem kontrolovaných klinických hodnocení byla incidence doložené hypoglykémie
vyšší u pacientů léčených ertugliflozinem 5 mg užívajících placebo 0,4 %. Při použití ertugliflozinu v monoterapii byla incidence hypoglykemických příhod v obou
skupinách s ertugliflozinem 2,6 % a ve skupině s placebem 0,7 %. Když se ertugliflozin přidal
k metforminu, byla incidence hypoglykemických příhod 7,2 % ve skupině s ertugliflozinem 5 mg,
7,8 % ve skupině s ertugliflozinem 15 mg a 4,3 % ve skupině s placebem.
Když se ertugliflozin přidával k metforminu a srovnával se s deriváty sulfonylmočoviny, byla
incidence hypoglykémie vyšší u derivátů sulfonylmočoviny V podstudiích studie VERTIS CV byly v případě přidání ertugliflozinu k inzulinu s metforminem
nebo bez metforminu incidence doložené hypoglykémie 39,4 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 38,9 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 37,5 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k derivátům
sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 7,3 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg, 9,3 %
u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 4,2 % u placeba. Pokud se ertugliflozin přidával k metforminu
a derivátům sulfonylmočoviny, byly incidence hypoglykémie 20 % u ertugliflozinu v dávce 5 mg,
26,5 % u ertugliflozinu v dávce 15 mg a 14,5 % u placeba.
Doložená hypoglykémie u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin léčených inzulinem,
deriváty sulfonylmočoviny nebo meglitinidy jako základních léčivých přípravků byla 36 %
u ertugliflozinu 5 mg, 27 % u ertugliflozinu 15 mg a 36 % u placeba Diabetická ketoacidóza
Ve studii VERTIS CV byla ketoacidóza zjištěna u 19 vývoje ertugliflozinu byla ketoacidóza zjištěna u 3 Zvýšení kreatininu v krvi / snížení rychlosti glomerulární filtrace a příhody související s ledvinami
Počáteční zvýšení průměrných hodnot kreatininu a snížení průměrných hodnot eGFR u pacientů
léčených ertugliflozinem byla během pokračující léčby obvykle přechodná. Pacienti s výchozí středně
závažnou poruchou funkce ledvin měli vyšší průměrné hodnoty změn, které se ve 26. týdnu nevrátily
k výchozím hodnotám; tyto změny se upravily po vysazení léčby.
Ve studii VERTIS CV byla léčba ertugliflozinem spojena s počátečním poklesem průměrné hodnoty
eGFR -3,8 ml/min/1,73 m2 ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 15 mg a -0,4 ml/min/1,73 m2 ve
skupině léčené placebemléčba ertugliflozinem byla v porovnání s placebem spojena s pomalejším poklesem eGFR Ve studii VERTIS CV byly incidence nežádoucích účinků souvisejících s ledvinami poškození ledvin, porucha funkce ledvin, akutní prerenální selháníu pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 5 mg, 4,3 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce
15 mg a 4,7 % u pacientů léčených placebem , a u pacientů s eGFR od 30 do méně než
60 ml/min/1,73 m2 byly incidence těchto nežádoucích účinků 9,7 % u pacientů léčených
ertugliflozinem v dávce 5 mg, 10,0 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 %
u pacientů léčených placebem.
Mykotické infekce genitálií
V souhrnu tří placebem kontrolovaných klinických hodnocení se mykotické infekce ženských genitálií
kandidóza, vulvovaginální mykotické infekce, vulvovaginitidaertugliflozinem 5 mg, 12 % žen léčených ertugliflozinem 15 mg a 3 % žen léčených placebem. U žen
došlo k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,6 % pacientek léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientek léčených placebem Ve stejném souhrnu se mykotické infekce mužských genitálií balanoposthitida, infekce genitálií, mykotická infekce genitáliíertugliflozinem 5 mg, 4,2 % mužů léčených ertugliflozinem 15 mg a 0,4 % mužů léčených placebem.
Mykotické infekce mužských genitálií se častěji vyskytovaly u neobřezaných mužů. U mužů došlo
k vysazení v důsledku mykotických infekcí genitálií u 0,2 % pacientů léčených ertugliflozinem
a u 0 % pacientů léčených placebem. Ve vzácných případech byla hlášena fimóza a někdy byla
provedena obřízka Infekce močových cest
Ve studii VERTIS CV se infekce močových cest vyskytly u 12,2 % pacientů léčených ertugliflozinem
v dávce 5 mg, 12 % pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 10,2 % pacientů léčených
placebem. Incidence závažných infekcí močových cest byly 0,9 % u pacientů léčených ertugliflozinem
v dávce 5 mg, 0,4 % u pacientů léčených ertugliflozinem v dávce 15 mg a 0,8 % u pacientů léčených
placebem.
V dalších 7 klinických hodnoceních fáze 3 provedených v rámci vývoje ertugliflozinu byly incidence
infekcí močových cest 4 % ve skupině léčené ertugliflozinem v dávce 5 mg a 4,1 % ve skupině léčené
ertugliflozinem v dávce 15 mg a 3,9 % u placeba. Většina příhod byla mírných nebo středně
závažných, přičemž žádné závažné případy hlášeny nebyly.
Sitagliptin
Kromě nežádoucích účinků uvedených v tabulce výše, nežádoucí účinky hlášené bez ohledu
na kauzální souvislost s medikací a objevující se alespoň v 5 % nebo častěji u pacientů léčených
sitagliptinem zahrnovaly infekci horních cest dýchacích a nasofaryngitidu. Další nežádoucí účinky
hlášené bez ohledu na kauzální souvislost s medikací, které se objevovaly častěji u pacientů léčených
sitagliptinem v kontrolní skupiněNěkteré nežádoucí účinky byly pozorovány častěji ve studiích kombinovaného použití sitagliptinu
s jinými antidiabetickými léčivými přípravky, než ve studiích se sitagliptinem v monoterapii. Tyto
nežádoucí účinky zahrnovaly hypoglykémii sulfonylmočoviny a metforminembez nějs metforminem nebo pioglitazonema metforminems pioglitazonem a metforminema sucho v ústech TECOS Kardiovaskulární bezpečnostní studie se sitagliptinem zařazených subjektů denně 339 pacientů léčených placebem. V obou skupinách byla léčba přidána k běžné léčbě se zaměřením
na standardní hladiny hemoglobinu A1c Celková incidence závažných nežádoucích účinků byla u pacientů se sitagliptinem podobná jako
u pacientů s placebem.
V populaci všech zařazených pacientů zahájení studie užívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, incidence závažné hypoglykémie
2,7 % u pacientů se sitagliptinem a 2,5 % u pacientů s placebem. Mezi pacienty, kteří při zahájení
studie neužívali inzulin a/nebo derivát sulfonylmočoviny, byla incidence závažné hypoglykémie 1 %
u pacientů se sitagliptinem a 0,7 % u pacientů s placebem. Incidence případů pankreatidy potvrzených
posouzením byla 0,3 % u pacientů se sitagliptinem a 0,2 % u pacientů s placebem.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Při předávkování přípravkem Steglujan použijte obvyklá podpůrná opatření z gastrointestinálního traktu odstraňte neabsorbovaný materiál, využijte klinické sledování včetně
pořízení elektrokardiogramu a zahajte podpůrnou léčbuErtugliflozin
Ertugliflozin u zdravých subjektů nevykazoval žádnou toxicitu při jednorázových perorálních dávkách
do 300 mg ani při opakovaných dávkách až 100 mg denně po dobu 2 týdnů. Nebyly identifikovány
žádné potenciální akutní příznaky a známky předávkování. Odstraňování ertugliflozinu hemodialýzou
nebylo studováno.
Sitagliptin
V kontrolovaných klinických studiích se zdravými dobrovolníky byly podávány jednorázové dávky až
800 mg sitagliptinu. Minimální zvýšení QTc, nepovažované za klinicky významné, bylo pozorováno
v jedné studii se sitagliptinem v dávce 800 mg. S dávkami nad 800 mg nejsou z klinických studií
žádné zkušenosti. Ve studiích fáze I s opakovanými dávkami nebyly u sitagliptinu v dávkách do
600 mg za den podávaných po dobu až 10 dní a v dávkách až 400 mg za den podávaných po dobu až
28 dní pozorovány žádné na dávce závislé klinické nežádoucí účinky.
Sitagliptin je v malé míře dialyzovatelný. V klinických studiích se během 3- až 4hodinové dialýzy
z organismu odstranilo přibližně 13,5 % dávky. Pokud by z klinického hlediska byla vhodná delší
dialýza, lze o ní uvažovat. Není známo, zda lze sitagliptin dialyzovat peritoneální dialýzou.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, kombinace perorálních antidiabetik, ATC kód:
A10BDMechanismus účinku
Přípravek Steglujan kombinuje dvě antidiabetické látky s komplementárními mechanismy účinku ke
zlepšení kontroly glykémie u pacientů s diabetem typu 2: ertugliflozin, což je inhibitor SGLTa sitagliptin-fosfát, což je inhibitor DPP-Ertugliflozin
SGLT2 je hlavním transportérem odpovědným za reabsorpci glukózy z glomerulárního filtrátu zpět do
oběhu. Ertugliflozin je silným, selektivním a reverzibilním inhibitorem SGLT2. Inhibicí SGLTertugliflozin snižuje renální reabsorpci filtrované glukózy a snižuje renální práh glukózy, a tím zvyšuje
vylučování glukózy do moči.
Sitagliptin
Sitagliptin patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory DPP-4. Zlepšení
kontroly glykémie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být zprostředkováno
zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně glukagonu-
podobného peptidu 1 polypeptidu uvolňovány střevy a jejich koncentrace se zvyšují v reakci na jídlo. Inkretiny jsou součástí
endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci glukózové homeostázy. Při normálních
nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP syntézu inzulinu a jeho
uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami zahrnujícími cyklický
adenosinmonofosfát GLP-1 nebo inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu
a uvolňování inzulinu. Při vyšších hladinách inzulinu se zvyšuje vychytávání glukózy tkáněmi. Navíc
GLP-1 snižuje sekreci glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu
s vyššími hladinami inzulinu vedou ke snížení produkce glukózy játry, což vede k poklesu hladiny
glukózy v krvi. Účinky GLP-1 a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích
glukózy v krvi není pozorována stimulace uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu
prostřednictvím GLP-1. Pro GLP-1 i GIP platí, že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při
vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že GLP-1 neovlivňuje negativně normální
odpověď glukagonu na hypoglykémii. Účinek GLP-1 a GIP je omezován enzymem DPP-4, který
rychle hydrolyzuje inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů. Sitagliptin zabraňuje
hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické koncentrace účinných
forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním hladin účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin uvolňování inzulinu a
snižuje hladiny glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U pacientů s diabetem typu s hyperglykémií vedou tyto změny v hladinách inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám HbA1c
a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo−dependentní mechanismus sitagliptinu je
odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, které zvyšují sekreci inzulinu i při nízké
hladině glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem typu 2 a u zdravých jedinců způsobovat
hypoglykémii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž
v terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace účinného
GLP-1, zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace účinného a celkového GLP-1 podobnou
měrou. Současné podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace účinného
GLP-1. Sitagliptin, nikoli však metformin, zvyšoval koncentrace účinného GIP.
Farmakodynamické účinky
Ertugliflozin
Vylučování glukózy do moči a objem moči
U zdravých subjektů a u pacientů s diabetem mellitem typu 2 byla po jednorázových a opakovaných
dávkách ertugliflozinu pozorována na dávce závislá zvýšení množství glukózy vyloučené do moči.
Modelování odpovědi na dávku ukazuje, že ertugliflozin 5 mg a 15 mg vedou u pacientů s diabetem
mellitem typu 2 k téměř maximální exkreci glukózy do moči respektive 96 % maximální inhibice.
Klinická účinnost a bezpečnost
Kontrola glykémie
Glykemická účinnost a bezpečnost ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem byly hodnoceny ve
multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem a aktivním komparátorem
kontrolovaných klinických studiích fáze 3, které zahrnovaly 1 985 pacientů s diabetem typu V těchto 3 studiích se rasové rozložení pohybovalo od 72,9 do 90,4 % bělochů, od 0 do 20,3 % Asijců,
od 1,9 do 4,5 % černochů a od 4,8 do 5,4 % ostatních. Hispánští a latinskoameričtí pacienti
představovali 15,6 až 36,1 % populace. Průměrný věk pacientů v těchto 3 studiích se pohyboval od
55,1 do 59,1 roku ≥65 let a 2,3 až 2,8 % pacientů bylo ve věku ≥75 let.
Faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované léčby s metforminem
Celkem 1 233 pacientů s diabetem typu 2 se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, 26týdenní, aktivním komparátorem kontrolované studie hodnotící účinnost
a bezpečnost ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem 100 mg v porovnání
s jednotlivými léčivými látkami. Pacienti s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaní metforminem v
monoterapii ertugliflozin 5 mg nebo 15 mg, sitagliptin 100 mg, nebo sitagliptin 100 mg v kombinaci s 5 mg nebo
15 mg ertugliflozinu podávané jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem Tabulka 2Tabulka 2: Výsledky faktoriální studie ertugliflozinu a sitagliptinu jako přídatné kombinované
léčby s metforminem v porovnání se samotnými jednotlivými složkami ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg

Ertugliflozin
15 mg
Sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
mg +
sitagliptin
100 mg
Ertugliflozin
15 mg +
sitagliptin
100 mg
HbA1c )
-1,0-1,1-1,1-1,5-1,Rozdíl od
sitagliptinu
ertugliflozinu 5 mg

-0,4‡ †, 95% CI)
-0,4‡ <7 %66 Tělesná hmotnost )
-2,7 -3,7 -0,7 -2,5 -2,Rozdíl od sitagliptinu ,
95% CI)
-1,8‡ výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, výchozí eGFR a interakci času podle
léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s kontrolní skupinou.
§ p< 0,001 v porovnání s odpovídající dávkou ertugliflozinu nebo sitagliptinu upravených porovnání poměrů šancí z logistického regresního modelu za využití mnohonásobné
imputace chybějících datErtugliflozin jako přídatná kombinovaná léčba s metforminem a sitagliptinem
Celkem 463 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných metforminem a sitagliptinem 100 mg jednou denně se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické,
26týdenní, placebem kontrolované studie hodnotící účinnost a bezpečnost ertugliflozinu. Pacienti byli
randomizováni do skupin léčených ertugliflozinem 5 mg, ertugliflozinem 15 mg nebo placebem
podávanými jednou denně navíc k pokračující základní léčbě metforminem a sitagliptinem Tabulka 3Tabulka 3: Výsledky studie ertugliflozinu jako přídatné léčby v kombinaci s metforminem
a sitagliptinem ve 26. týdnu*
Ertugliflozin
mg
Ertugliflozin
15 mg
Placebo
HbA1c nejmenších čtverců†)
-0,8-0,9-0,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-0,7‡ nejmenších čtverců†)
-3,3 -3,0 -1,Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
-2,0‡ * n zahrnuje všechny randomizované, léčené pacienty, kteří absolvovali alespoň jedno měření
výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu, předchozí antidiabetické léčivé přípravky,
výchozí eGFR a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datKombinovaná léčba ertugliflozinem a sitagliptinem
Celkem 291 pacientů s diabetem typu 2 nedostatečně kontrolovaných dietními opatřeními a tělesnou
aktivitou se účastnilo randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované
26týdenní studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ertugliflozinu v kombinaci se sitagliptinem.
Tito pacienti, kteří nedostávali žádnou základní antihyperglykemickou léčbu, byli randomizováni do
skupin léčených jednou denně ertugliflozinem 5 mg, nebo ertugliflozinem 15 mg v kombinaci se
sitagliptinem Tabulka 4: Výsledky studie kombinované léčby ertugliflozinem a sitagliptinem ve 26 týdnu*
Ertugliflozin
mg
+ sitagliptin
Ertugliflozin
15 mg
+ sitagliptin
Placebo
HbA1c Výchozí hodnoty Změna výchozí hodnoty metodou nejmenších čtverců†Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
n=8,-1,
-1,2‡ n=9,-1,-1,2‡ Výchozí hodnoty Změna výchozí hodnoty metodou nejmenších čtverců†)
Rozdíl od placeba nejmenších čtverců†, 95% CI)
n=90,-2,-2,0‡ n=91,-3,-2,1‡ absolvovali alespoň jedno měření výsledné proměnné.
† Průměry metodou nejmenších čtverců upravené na dobu a interakci času podle léčby.
‡ p< 0,001 v porovnání s placebem.
§ p< 0,001 v porovnání s placebem regresního modelu za využití mnohonásobné imputace chybějících datPlazmatická glukóza nalačno
Ve třech placebem kontrolovaných studiích vedlo užívání ertugliflozinu ke statisticky významným
snížením plazmatické glukózy nalačno a v dávce 15 mg byla na placebo korigovaná snížení FPG 1,92 a 2,44 mmol/l v monoterapii, 1,48 a
2,12 mmol/l při podávání jako přídatná terapie k metforminu, a 1,40 a 1,74 mmol/l jako přídatná
terapie k metforminu a sitagliptinu.
Kombinace ertugliflozinu a sitagliptinu vedla k významně větším snížením FPG v porovnání se
samotným sitagliptinem nebo ertugliflozinem nebo placebem. Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo
15 mg a sitagliptinu vedla k postupným snížením FPG o 0,46 až 0,65 mmol/l v porovnání
s ertugliflozinem samotným, nebo o 1,02 až 1,28 mmol/l v porovnání se sitagliptinem samotným. Na
placebo korigovaná snížení u ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem byla 2,a 2,56 mmol/l.
Účinnost u pacientů s výchozí hodnotou HbA1c ≥10 %
Ve studii u pacientů nedostatečně kontrolovaných metforminem s výchozími hodnotami HbA1c
v rozmezí 7,5-11 %, v podskupině pacientů s výchozími hodnotami HbA1c ≥10 % vedla kombinace
ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem ke snížením HbA1c o 2,35 %, respektive o 2,66 %
v porovnání s 2,10 % u ertugliflozinu 5 mg, 1,30 % u ertugliflozinu 15 mg a 1,82 % u sitagliptinu,
podávaných samostatně.
Postprandiální glykémie
Ve studii monoterapie vedl ertugliflozin v dávkách 5 mg a 15 mg ke statisticky významným na
placebo korigovaným snížením postprandiálních hladin glukózy hodiny po jídle o 3,83 a 3,74 mmol/l.
Kombinace ertugliflozinu 5 mg nebo 15 mg se sitagliptinem vedla ke statisticky významným na
placebo korigovaným snížením PPG za 2 hodiny po jídle o 3,46 a 3,87 mmol/l.
Krevní tlak
Ve 26. týdnu léčba ertugliflozinem 5 mg nebo 15 mg v kombinaci se sitagliptinem v dávce 100 mg
poskytovala statisticky významná snížení systolického krevního tlaku v porovnání se samotným
sitagliptinem 15 mg/sitagliptin 100 mg100 mg a -6,4 mmHg pro ertugliflozin 15 mg/sitagliptin 100 mgk základní léčbě metforminem a sitagliptinem navíc poskytovalo ve srovnání s placebem statisticky
významná snížení systolického krevního tlaku o 2,9 mmHg, respektive 3,9 mmHg.
Analýza podskupin
Zlepšení HbA1c u pacientů s diabetem mellitem typu 2 léčených ertugliflozinem v kombinaci se
sitagliptinem bylo podobné u všech podskupin definovaných věkem, pohlavím, rasou a trváním
diabetu mellitu typu Kardiovaskulární výsledky
Studie kardiovaskulárních výsledků u ertugliflozinu Účinek ertugliflozinu na kardiovaskulární riziko u dospělých pacientů s diabetem mellitem typu a prokázaným aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním byl hodnocen ve studii
VERTIS CV, což byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná, příhodou řízená studie. Tato studie porovnávala riziko výskytu velké nežádoucí
kardiovaskulární příhody a placebem, když byly přidány ke standardní léčbě diabetu a aterosklerotického kardiovaskulárního
onemocnění a používány současně s ní.
Randomizováno bylo celkem 8 246 pacientů 70 % byli muži.
Všichni pacienti účastnící se studie měli při zařazení nedostatečně kontrolovaný diabetes mellitus
typu 2 průměrná výchozí hodnota HbA1c byla 8,2 % a průměrná eGFR byla 76 ml/min/1,73 m2. Při zařazení
byli pacienti léčeni jedním metforminu a agonistů receptoru GLP-1 Téměř všichni pacienti onemocnění. Přibližně 24 % pacientů mělo v anamnéze srdeční selhání. Primárním cílovým
parametrem ve studii VERTIS CV byla doba do prvního výskytu MACE nefatální infarkt myokardu Ertugliflozin prokázal non-inferioritu v porovnání s placebem ohledně MACE Výsledky jednotlivých 5mg a 15mg dávek byly konzistentní s výsledky skupin s kombinovanými
dávkami.
U pacientů léčených ertugliflozinem byla četnost hospitalizací pro srdeční selhání nižší než u pacientů
léčených placebem Tabulka 5: Analýza velké nežádoucí kardiovaskulární příhody a hospitalizací pro srdeční selhání ve studii VERTIS CV*
Placebo Cílový parametr† n příhody 100 osobo-
roků)
n příhody 100 osobo-
roků)
Poměr rizik
vs. placebo
MACE nefatální IM nebo
nefatální cévní mozková
příhoda)
327 Nefatální IM 148 příhoda
78 srdeční selhání#
99 * Soubor všech zařazených pacientů † Velká nežádoucí kardiovaskulární příhoda jednu dávku hodnoceného léčiva, a u subjektů, které hodnocené léčivo vysadily před ukončením
studie, byly cenzorovány příhody, které se vyskytly po více než 365 dnech po poslední dávce
hodnoceného léčiva. Další cílové parametry byly vyhodnoceny u všech randomizovaných subjektů a
příhod, k nimž došlo kdykoli po první dávce hodnoceného léčiva do data posledního kontaktu. Pro
každý cílový parametr byl analyzován celkový počet prvních příhod.
‡ Pro MACE se uvádí 95,6% CI, pro jiné cílové parametry se uvádí 95% CI.
#Nebylo hodnoceno na statistickou významnost, protože to nebylo součástí předem specifikované
sekvenční testovací procedury.
Obrázek 1: Doba do první hospitalizace pro srdeční selhání
Studie kardiovaskulárních výsledků u sitagliptinu Studie TECOS byla randomizovaná studie u 14 671 pacientů představujících populaci všech
zařazených pacientů kardiovaskulárním onemocněním, kteří dostávali sitagliptin kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů
s poruchou funkce ledvin V průběhu studie byla celkový odhadovaný průměr sitagliptinem a placebem 0,29 % příčin, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli
nestabilní angině pectoris. Sekundární kardiovaskulární cílový parametr zahrnoval první výskyt úmrtí
z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu nebo nefatální cévní mozkové příhody;
první výskyt jednotlivých složek primárního složeného cílového parametru; mortalitu ze všech příčin a
přijetí do nemocnice kvůli městnavému srdečnímu selhání.
Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin, pokud se přidal k běžné léčbě, nezvýšil ve
srovnání s běžnou léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetem mellitem typu 2 riziko MACE nebo
riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Tabulka 6: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů
Sitagliptin 100 mg Placebo
Poměr rizik
p-
hodnota†
n
Incidence na
100 paciento-
roků*
n
Incidence na
100 paciento-
roků*
Analýza v populaci všech zařazených pacientů Počet pacientů 7 332 7 0,cíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní
mozková příhoda
nebo hospitalizace
pro nestabilní
anginu pectoriscíl
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhodaKardiovaskulární
úmrtí
myokardu nefatálnímozková příhoda
nestabilní anginu
pectoris
příčiny
srdeční selhání‡
určitého období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty
testu non-inferiority, který měl ukázat, že poměr rizik je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle
odpovídá p-hodnota testu rozdílů v poměru rizik.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Steglujan u všech podskupin pediatrické populace s diabetem mellitem typu 5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Steglujan
Bylo prokázáno, že přípravek Steglujan je bioekvivalentní se současným podáváním odpovídajících
dávek ertugliflozinu a sitagliptinu v tabletách.
Vliv vysoce tučného jídla na farmakokinetiku ertugliflozinu a sitagliptinu při podávání tablet
přípravku Steglujan je srovnatelný s vlivem hlášeným u jednotlivých tablet. Podávání přípravku
Steglujan s jídlem snižovalo Cmax ertugliflozinu o 29 % a na AUCinf ertugliflozinu, ani na AUCinf
a Cmax sitagliptinu nemělo významný vliv.
Ertugliflozin
Obecný úvod
Farmakokinetika ertugliflozinu je u zdravých subjektů a u pacientů s diabetem typu 2 podobná.
Průměrné plazmatické AUC a Cmax v rovnovážném stavu byly 398 ng∙hod/ml a 81 ng/ml při léčbě
mg ertugliflozinu jednou denně ertugliflozinu jednou denně rovnovážného stavu dosáhne po 4 až 6 dnech. Ertugliflozin nevykazuje farmakokinetiku závislou na
čase a po opakovaných dávkách se v plazmě akumuluje do 10 až 40 %.
Absorpce
Po jednorázové perorální dávce 5 mg a 15 mg ertugliflozinu nalačno se maximální plazmatické
koncentrace dosahuje za 1 hodinu po podání dávky. Plazmatické Cmax a AUC ertugliflozinu se po jednorázových
dávkách od 0,5 mg do 300 mg a po opakovaných dávkách od 1 mg do 100 mg zvyšují proporcionálně
v závislosti na dávce. Absolutní perorální biologická dostupnost ertugliflozinu po podání 15mg dávky
je přibližně 100 %.
Podání ertugliflozinu s vysoce tučným a vysokokalorickým jídlem v porovnání se stavem nalačno
snižuje Cmax ertugliflozinu o 29 % a prodlužuje Tmax ertugliflozinu o 1 hodinu, nicméně AUC nemění.
Pozorovaný vliv potravy na farmakokinetiku ertugliflozinu se nepovažuje za klinicky relevantní
a ertugliflozin lze podávat s jídlem nebo bez jídla. V klinických hodnoceních fáze 3 se ertugliflozin
podával bez ohledu na jídlo.
Ertugliflozin je substrátem P-glykoproteinu rakoviny prsu Distribuce
Průměrný distribuční objem ertugliflozinu v rovnovážném stavu po intravenózní dávce je 86 l.
Ertugliflozin je z 93,6 % vázán na plazmatické proteiny, a to nezávisle na plazmatických
koncentracích ertugliflozinu. Vazba na plazmatické proteiny není u pacientů s poruchou funkce ledvin
nebo jater významně změněna. Poměr koncentrace ertugliflozinu v krvi a plazmě je 0,Ertugliflozin není substrátem transportérů organických aniontů organických kationtů Biotransformace
Primárním mechanismem odstraňování ertugliflozinu je metabolizace. Hlavní metabolickou cestou
ertugliflozinu je O-glukuronidace na dva glukuronidy zprostředkovaná UGT1A9 a UGT2B7. Tyto dva
glukuronidy jsou v klinicky relevantních koncentracích farmakologicky inaktivní. Metabolizace
ertugliflozinu zprostředkovaná CYP Eliminace
Průměrná systémová plazmatická clearance po intravenózní dávce 100 μg byla 11 l/hod. Průměrný
eliminační poločas u pacientů s diabetem typu 2 s normální funkcí ledvin byl na základě populační
farmakokinetické analýzy odhadnut na 17 hodin. Po perorálním podání roztoku [14C]-ertugliflozinu
zdravým subjektům bylo přibližně 41 % radioaktivity související s léčivem eliminováno do stolice a
50 % do moči. Pouze 1,5 % podané dávky bylo vyloučeno jako nezměněný ertugliflozin do moči a
34 % jako nezměněný ertugliflozin do stolice, což je pravděpodobně důsledkem vylučování
glukuronidových metabolitů do žluči a následné hydrolýzy na mateřskou látku.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakologické studii fáze 1 u pacientů s diabetem typu 2 a mírnou, středně závažnou nebo
závažnou poruchou funkce ledvin funkcí ledvin po podání jednorázové dávky 15 mg ertugliflozinu průměrné zvýšení AUC
ertugliflozinu ≤1,7násobné. Tato zvýšení AUC ertugliflozinu se nepovažují za klinicky relevantní.
Mezi skupinami s různými renálními funkcemi nebyly žádné klinicky významné rozdíly v hodnotách
Cmax ertugliflozinu. 24hodinová exkrece glukózy močí se snižovala se zvyšující se závažností poruchy
funkce ledvin s poruchou funkce ledvin ovlivněna.
Porucha funkce jate
Středně závažná porucha funkce jater ertugliflozinu. AUC ertugliflozinu se v porovnání se subjekty s normální funkcí jater snížila přibližně
o 13 % a Cmax se snížila přibližně o 21 %. Toto snížení expozice ertugliflozinu se nepovažuje za
klinicky významné. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater Pughapacientů se středně závažnou poruchou funkce jater ovlivněna.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie s ertugliflozinem.
Vliv věku, tělesné hmotnosti, pohlaví a rasy
Na základě populační farmakokinetické analýzy nemají věk, tělesná hmotnost, pohlaví ani rasa na
farmakokinetiku ertugliflozinu žádný klinicky významný vliv.
Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
s mediánem Tmax za 1 až 4 hodiny po podání, průměrná AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM /hod,
Cmax byla 950 nM. Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná
konzumace vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá vliv na farmakokinetiku, lze přípravek Steglujan
užívat spolu s jídlem nebo bez něj.
Hodnota AUC v plazmě rostla proporcionálně v závislosti na dávce. Závislost na dávce nebyla
prokázána pro Cmax a C24hod hodnota dávkyDistribuce
Průměrný distribuční objem v rovnovážném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce sitagliptinu
zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu reverzibilně vázaného na bílkoviny
v plazmě je nízký Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí a metabolismus představuje minoritní
cestu. Přibližně 79 % sitagliptinu se vylučuje v nezměněné podobě močí.
Po perorální dávce radioaktivně označeného [14C]-sitagliptinu se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest metabolitů
a nepředpokládá se, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na DPP-4 v plazmě. Studie in
vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený metabolismus sitagliptinu je
CYP3A4 s přispěním CYP2CÚdaje in vitro ukázaly, že sitagliptin není inhibitorem izoenzymů cytochromu CYP 3A4, 2C8, 2C2D6, 1A2, 2C19 nebo 2B6, ani neindukuje CYP3A4 a CYP1AEliminace
Po podání perorální dávky radioaktivně označeného [14C]-sitagliptinu zdravým dobrovolníkům se
přibližně 100 % radioaktivity podaného přípravku během jednoho týdne vyloučilo stolicí močí 12,4 hodin. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí pouze minimálně. Rychlost vylučování
ledvinami představovala přibližně 350 ml/min.
Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je substrátem
lidského transportéru organických aniontů 3 sitagliptinu ledvinami. Klinický význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven.
Sitagliptin je i substrátem P-gp, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování sitagliptinu
ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem P-gp, však rychlost vylučování sitagliptinu ledvinami
nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo peptidového transportéru zprostředkující transport v terapeuticky důležitých plazmatických koncentracích. V klinické studii měl
sitagliptin malý vliv na plazmatické koncentrace digoxinu, ukazující, že sitagliptin může být mírným
inhibitorem P-gp.
Lékové interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s přípravkem Steglujan a dalšími léčivými přípravky,
nicméně tyto studie byly provedeny s jednotlivými léčivými látkami.
In vitro hodnocení ertugliflozinu
Ertugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu v in vitro studiích neinhibovaly ani neinaktivovaly
CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 nebo 3A4, a neindukovaly CYP 1A2, 2B6 nebo 3AErtugliflozin a glukuronidy ertugliflozinu in vitro neinhibovaly aktivitu UGT 1A6, 1A9 nebo 2BErtugliflozin byl in vitro při vyšších koncentracích, které nejsou klinicky relevantní, slabý inhibitor
UGT 1A1 a 1A4. Glukuronidy ertugliflozinu neměly na tyto izoformy žádný vliv. Celkově je
nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně podávaných léčivých
přípravků eliminovaných těmito enzymy.
Ertugliflozin nebo glukuronidy ertugliflozinu in vitro ve významné míře neinhibují P-gp, transportéry
OCT2, OAT1 nebo OAT3, transportní polypeptidy OATP1B1 a OATP1B3 při klinicky významných
koncentracích. Celkově je nepravděpodobné, že by ertugliflozin měl vliv na farmakokinetiku současně
podávaných léčivých přípravků, které jsou substráty těchto transportérů.
In vitro hodnocení sitagliptinu
Údaje in vitro naznačují, že sitagliptin neinhibuje ani neindukuje izoenzymy CYP450. V klinických
studiích neměnil sitagliptin významným způsobem farmakokinetiku metforminu, glyburidu,
simvastatinu, rosiglitazonu, warfarinu ani perorálních kontraceptiv, byly tak in vivo získány důkazy
velmi nízké tendence k vyvolávání interakcí se substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 a OCT.
Sitagliptin může být in vivo mírným inhibitorem P-gp.
Studie transportu in vitro ukázaly, že sitagliptin je substrátem P-gp a OAT3. Transport sitagliptinu
zprostředkovaný OAT3 byl in vitro inhibován probenecidem, avšak riziko klinicky významných
interakcí je považováno za nízké. Současné podávání inhibitorů OAT3 nebylo in vivo hodnoceno.
Charakteristiky u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla všeobecně podobná u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem
mellitem typu Porucha funkce ledvin
U pacientů s normální funkcí ledvin hraje metabolismus, včetně cesty CYP3A4, pouze malou roli
v clearance sitagliptinu. Metabolismus může hrát důležitější roli v eliminaci sitagliptinu v souboru
pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin nebo ESRD.
Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla u pacientů s GFR ≥45 ml/min až
<90 ml/min plazmatická AUC sitagliptinu mírně zvýšená. Protože zvýšení v tomto rozsahu nejsou
klinicky relevantní, u těchto pacientů není nutná úprava dávky.
Porucha funkce jate
U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater nutno dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater Childa a Pughapřevážně ledvinami, nepředpokládá se, že by závažná porucha funkce jater nějak ovlivňovala
farmakokinetiku sitagliptinu.
Starší jedinci
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy studií fáze a 2 neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve srovnání s mladšími jedinci
byly u starších jedinců o 19 %.
Pediatrická populace
U pediatrických pacientů nebyly provedeny žádné studie se sitagliptinem .
Další charakteristiky pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze 1 a analýzy farmakokinetických údajů z populačních
studií fáze 1 a 2 neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku sitagliptinu žádný významný vliv.
.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje založené na konvenčních farmakologických studiích bezpečnosti, akutní toxicity,
toxicity při opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ertugliflozin
Obecná toxicita
Studie toxicity po opakovaném perorálním podávání byly prováděny po dobu až 13 týdnů u myší, až
26 týdnů u potkanů a až 39 týdnů u psů. Známky toxicity, které byly považovány za nežádoucí, byly
obecně pozorovány při expozicích vyšších než nebo rovných 77násobku lidské nenavázané expozice
s farmakologií související se ztrátou glukózy močí a zahrnovala snížení tělesné hmotnosti a tělesného
tuku, zvýšení příjmu potravy, průjem, dehydrataci, snížení sérové glukózy a zvýšení jiných sérových
parametrů odrážející zvýšenou metabolizaci proteinů, glukoneogenezi a nerovnováhy elektrolytů,
a močové změny, jako je polyurie, glykosurie a kalciurie. Mikroskopické změny související
s glykosurií a/nebo kalciurií pozorované pouze u hlodavců zahrnovaly dilataci renálních tubulů,
hypertrofii zona glomerulosa v nadledvinách nebyla zjištěna žádná nežádoucí toxicita, kromě zvracení, při dávkách dosahujících 379násobku lidské
nenavázané expozice Kancerogeneze
Ve 2 roky trvající studii kancerogenity na myších byl ertugliflozin podáván perorální sondou
v dávkách 5, 15 a 40 mg/kg/den. Při dávkách až 40 mg/kg/den expozice při maximální doporučené dávce u lidí 15 mg/den podle AUCneoplastická zjištění související s ertugliflozinem. Ve 2 roky trvající studii kancerogenity na
potkanech byl ertugliflozin podáván perorální sondou v dávkách 1,5; 5 a 15 mg/kg/den.
S ertugliflozinem související neoplastická zjištění zahrnovala zvýšenou incidenci benigního
feochromocytomu dřeně nadledvin u potkaních samců při dávkách 15 mg/kg/den. Toto zjištění bylo
přisouzeno malabsorpci sacharidů vedoucí k narušení homeostázy vápníku a nepovažovalo se za
relevantní ohledně rizik pro lidi. Hladina bez pozorovaného účinku pro neoplázie byla 5 mg/kg/den doporučené dávce u lidí 15 mg/denMutageneze
Ertugliflozin nebyl mutagenní ani klastogenní s metabolickou aktivací nebo bez ní ve stanovení
mikrobiální reverzní mutace, in vitro cytogenetickém stanovení stanovení na potkaních mikronukleích.
Reprodukční toxikologie
Ve studii fertility a embryonálního vývoje na potkanech se samcům a samicím potkanů podával
ertugliflozin v dávkách 5, 25 a 250 mg/kg/den. Při dávkách 250 mg/kg/den lidské nenavázané expozice při maximální doporučené dávce u lidí 15 mg/den podle porovnání AUC)
nebyl pozorován žádný účinek na fertilitu. Ertugliflozin neovlivňoval nepříznivě vývoj u potkanů
a králíků při mateřských expozicích, které byly 239násobkem, respektive 1 069násobkem lidské
expozice při maximální klinické dávce 15 mg/den podle AUC. U potkanů byla při dávce toxické pro
matku malformací při mateřské expozici, která byla 510násobkem maximální klinické dávky 15 mg/den.
V pre- a postnatální vývojové studii byl u potkanů, jimž se podával ertugliflozin od 6. dne březosti do
21. dne laktace v dávkách ≥100 mg/kg/den klinické dávce 15 mg/den podle AUCbylo u obou pohlaví při dávkách 250 mg/kg/den při maximální doporučené dávce u lidí 15 mg/den podle AUCPokud se ertugliflozin podával juvenilním potkanům od 21. do 90. postnatálního dne, což je období
vývoje ledvin odpovídající pozdnímu druhému a třetímu trimestru těhotenství u lidí, při expozici
představující 13násobek maximální klinické dávky 15 mg/den podle AUC, ertugliflozin zvyšoval
hmotnost ledvin, dilataci ledvinné pánvičky a tubulů a mineralizaci renálních tubulů. Při expozici
představující 817násobek maximální klinické dávky 15 mg/den podle AUC byl pozorován vliv na
kosti účinky na ledviny a kosti nebyly po 1měsíčním zotavování plně zvráceny.
Sitagliptin
Renální a jaterní toxicita byla pozorována u hlodavců po systémové expozici 58násobně vyšší, než je
expozice u člověka, přičemž žádný účinek nebyl zjištěn při 19násobné expozici u člověka.
Ve 14týdenní studii u potkanů byl abnormální vývoj řezáků pozorován u potkanů při expozici
67násobně vyšší než je expozice v klinické praxi; žádný účinek v tomto smyslu nebyl zjištěn při
58násobně vyšší expozici. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Přechodné fyzické známky
v souvislosti s léčbou, z nichž některé naznačují neurální toxicitu, jako dýchání s otevřenými ústy,
slinění, zvracení bílé pěny, ataxie, třes, snížená aktivita a/nebo shrbený postoj, byly pozorovány u psů
při expozici přibližně 23násobně vyšší než je expozice v klinické praxi. Při dávkách vedoucích
k systémové expozici přibližně 23násobně vyšší než je expozice u člověka prokázalo navíc
histologické vyšetření i velmi mírnou až mírnou degeneraci kosterního svalstva. Žádný účinek v tomto
smyslu nebyl zjištěn při expozici 6násobně vyšší než je expozice v klinické praxi.
V preklinických studiích se neprokázala genotoxicita sitagliptinu. U myší neměl sitagliptin
kancerogenní účinky. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence jaterních adenomů a karcinomů
při systémové expozici 58násobně vyšší, než je expozice u člověka. Protože se prokázalo, že
u potkanů hepatotoxicita koreluje s indukcí jaterní neoplazie, byla zvýšená incidence jaterních nádorů
u potkanů nejspíše důsledkem chronické jaterní toxicity při uvedené vysoké dávce. Vzhledem
k velkému rozpětí z hlediska bezpečnosti neoplastické změny považovány za významné pro člověka.
U samců ani samic potkanů, jimž se podával sitagliptin před pářením a při něm, nebyly zjištěny žádné
nežádoucí účinky na plodnost.
Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky
sitagliptinu.
Studie reprodukční toxicity prokázaly mírně zvýšenou incidenci malformací žeber plodů hypoplastická nebo zvlněná žebrasystémové expozice 29násobně vyšší, než je expozice u člověka. U králíků byla toxicita u matek
pozorována při více než 29násobně vyšší expozici, než je expozice u člověka. Vzhledem k velkému
rozpětí z hlediska bezpečnosti nesvědčí uvedená zjištění o významném riziku pro lidskou reprodukci.
Sitagliptin se vylučuje ve značném množství do mléka laktujících potkanů 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl kroskarmelózy
Natrium-stearyl-fumarát Propyl-gallát
Potah tablety
Hypromelóza Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
Al/PVC/PA/Al blistry.
Balení po 14, 28, 30, 84, 90 a 98 potahovaných tabletách v neperforovaných blistrech.
Balení po 30 x 1 potahované tabletě v perforovaných jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/EU/1/18/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 23. března Datum posledního prodloužení registrace: 5. prosince 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.
B PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.
CDALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
•Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PŘÍPRAVKU STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
ertugliflozin/sitagliptin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje ertugliflozin s kyselinou pidolovou, odpovídající 5 mg ertugliflozinu,
a monohydrát sitagliptin-fosfátu, odpovídající 100 mg sitagliptinu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
30 x 1 potahovaná tableta
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1266/001 EU/1/18/1266/002 EU/1/18/1266/003 EU/1/18/1266/004 EU/1/18/1266/005 EU/1/18/1266/006 EU/1/18/1266/013 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
steglujan 5 mg/100 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PŘÍPRAVKU STEGLUJAN 5 mg/100 mg
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Steglujan 5 mg/100 mg tablety
ertugliflozin/sitagliptin
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA PŘÍPRAVKU STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
ertugliflozin/sitagliptin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna tableta obsahuje ertugliflozin s kyselinou pidolovou, odpovídající 15 mg ertugliflozinu, a
monohydrát sitagliptin-fosfátu, odpovídající 100 mg sitagliptinu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
potahovaná tableta
14 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
30 x 1 potahovaná tableta
84 potahovaných tablet
90 potahovaných tablet
98 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/1266/007 EU/1/18/1266/008 EU/1/18/1266/009 EU/1/18/1266/010 EU/1/18/1266/011 EU/1/18/1266/012 EU/1/18/1266/014 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16.INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
steglujan 15 mg/100 mg
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR PŘÍPRAVKU STEGLUJAN 15 mg/100 mg
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Steglujan 15 mg/100 mg tablety
ertugliflozin/sitagliptin
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta
Steglujan 5 mg/100 mg potahované tablety
Steglujan 15 mg/100 mg potahované tablety
ertugliflozin/sitagliptin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
• Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
• Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
• Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
• Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Steglujan a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Steglujan užívat
3.Jak se přípravek Steglujan užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Steglujan uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Steglujan a k čemu se používá
Co je přípravek Steglujan
Přípravek Steglujan obsahuje dvě léčivé látky, ertugliflozin a sitagliptin. Obě patří do skupiny léků
nazývaných „perorální antidiabetika“. Jedná se o léky užívané ústy k léčbě cukrovky.
• Ertugliflozin patří do skupiny léků, které se nazývají inhibitory sodíko-glukózového
kotransportéru 2 • Sitagliptin patří do skupiny léků nazývaných inhibitory DPP-4 K čemu se přípravek Steglujan používá
• Přípravek Steglujan snižuje hladinu cukru v krvi u dospělých pacientů s cukrovkou typu • Přípravek Steglujan lze užívat místo užívání ertugliflozinu a sitagliptinu v samostatných
tabletách.
• Přípravek Steglujan lze užívat samotný nebo s některými dalšími léky, které snižují hladinu
cukru v krvi.
• Během užívání přípravku Steglujan musíte nadále dodržovat svůj stravovací plán a plán tělesné
aktivity.
Jak přípravek Steglujan funguje
• Ertugliflozin působí tak, že v ledvinách blokuje protein SGLT2. To vede k tomu, že se krevní
cukr odstraňuje močí.
• Sitagliptin pomáhá zvýšit hladiny inzulinu vytvářeného po jídle. Rovněž snižuje množství cukru
vytvářeného v těle.
Co je cukrovka typu Cukrovka typu 2 je onemocnění, při kterém tělo nevytváří dostatek inzulinu, nebo inzulin, který tělo
vytváří, nefunguje tak, jak by měl. To vede ke zvýšené hladině cukru v krvi. Pokud k tomu dojde,
může to vést k závažným zdravotním problémům, jako je srdeční onemocnění, onemocnění ledvin,
slepota a slabý krevní oběh.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Steglujan užívat
Neužívejte přípravek Steglujan
• jestliže jste alergickýpřípravku Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Steglujan se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
pokud:
• máte problémy s ledvinami. Lékař Vám může provést krevní testy, aby zjistil, zda ledviny
fungují správně.
• máte nebo jste měl• máte nebo jste měl• máte nebo jste měl• máte nebo jste mělmáte nebo jste mělmohu zvýšit riziko zánětu slinivky břišní • máte cukrovku typu
1. Přípravek Steglujan se nemá používat k léčbě tohoto onemocnění,

protože u těchto pacientů může zvýšit riziko diabetické ketoacidózy.
• užíváte další léky na cukrovku; s některými léky je pravděpodobnější, že budete mít nízkou
hladinu cukru v krvi.
• můžete být ohrožendehydrataci.
• rychle ubýváte na váze, je Vám nevolno nebo zvracíte, trpíte bolestmi břicha nadměrnou žízní, máte zrychlené a hluboké dýchání, jste zmatenýospalostí nebo únavou, máte nasládlý dech, nasládlou nebo kovovou chuť v ústech nebo jiný
zápach moči nebo potu, ihned se obraťte na svého lékaře nebo nejbližší nemocnici. Tyto
příznaky mohou být známkami „diabetické ketoacidózy“ – což je problém, který Vás může
postihnout při cukrovce v důsledku zvýšených hladin „ketonových látek“ v moči nebo krvi,
které se zjistí v testech. Riziko rozvoje diabetické ketoacidózy může být zvýšeno při
dlouhodobém hladovění, nadměrné konzumaci alkoholu, dehydrataci, náhlém snížení dávky
inzulinu nebo při vyšší potřebě inzulinu v důsledku velkého chirurgického zákroku nebo
závažné nemoci.
Pokud zaznamenáte puchýře na kůži, může to být známkou stavu zvaného bulózní pemfigoid. Lékař
Vás může požádat, abyste ukončilJe důležité pravidelně kontrolovat své nohy a dodržovat všechny další pokyny týkající se péče o nohy,
které Vám sdělil zdravotník.
U pacientů léčených sitagliptinem byly hlášeny případy zánětu slinivky břišní bod 4Pokud se u Vás rozvine kombinace příznaků zahrnujících bolest, citlivost, zarudnutí nebo otok
genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem provázených horečkou nebo celkovým pocitem
nepohody, okamžitě to sdělte svému lékaři. Tyto příznaky by mohly být známkami vzácné, ale
závažné nebo dokonce život ohrožující infekce zvané nekrotizující fasciitida perinea neboli
Fournierova gangréna, při které dochází k rozpadu podkožní tkáně. Fournierovu gangrénu je třeba
okamžitě léčit.
Pokud se tento lék používá v kombinaci s inzulinem nebo s léky, které zvyšují uvolňování inzulinu ze
slinivky břišní, může se objevit nízká hladina cukru v krvi inzulinu nebo jiného léku.
Máte-li jakékoli další otázky ohledně užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
Glukóza v moči
V důsledku způsobu, kterým přípravek Steglujan funguje, bude během užívání tohoto přípravku test
moči pozitivní na přítomnost cukru Děti a dospívající
Děti a dospívající mladší 18 let tento lék nemají užívat. Není známo, zda je tento lék bezpečný
a účinný, pokud se používá u dětí a dospívajících mladších 18 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Steglujan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalSvého lékaře zejména informujte:
• pokud užíváte léky, které zvyšují tvorbu moči • pokud užíváte další léky, které snižují hladinu cukru v krvi, jako je inzulin, nebo léky, které
zvyšují uvolňování inzulinu ze slinivky břišní.
• pokud užíváte digoxin Pokud digoxin užíváte s přípravkem Steglujan, může být potřeba kontrolovat hladinu digoxinu
v krvi.
Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.
Není známo, zda přípravek Steglujan může poškodit nenarozené dítě. Pokud jste těhotná, přípravek
Steglujan neužívejte.
Není známo, zda tento léčivý přípravek prostupuje do mateřského mléka. Poraďte se se svým lékařem
o nejlepším způsobu, jak krmit Vaše dítě, pokud užíváte přípravek Steglujan. Pokud kojíte nebo kojení
plánujete, tento léčivý přípravek neužívejte.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje. U sitagliptinu však bylo hlášeno točení hlavy a ospalost, což může mít vliv na schopnost řídit a
obsluhovat stroje. Pokud máte při užívání přípravku Steglujan pocit točení hlavy, neřiďte ani
neobsluhujte stroje.
Užívání tohoto léčivého přípravku v kombinaci s inzulinem nebo s léky, které zvyšují uvolňování
inzulinu ze slinivky břišní, může vyvolat příliš velký pokles hladiny cukru v krvi může vyvolat příznaky jako je třes, pocení a změny vidění, a může ovlivnit Vaši schopnost řídit
a obsluhovat stroje.
Přípravek Steglujan obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Steglujan užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýKolik přípravku se užívá
• Doporučená dávka přípravku Steglujan je jedna tableta jednou denně.
• Dávka přípravku Steglujan, kterou budete užívat, bude záviset na Vašem stavu a množství
ertugliflozinu a sitagliptinu potřebném ke zvládání hladiny cukru v krvi.
• Lékař Vám předepíše správnou dávku. Pokud Vám k tomu lékař nedá pokyn, svou dávku
neměňte.
Jak se tento přípravek užívá
• Tabletu spolkněte; pokud máte potíže s polykáním, tabletu můžete rozlomit nebo rozdrtit.
• Každé ráno užívejte jednu tabletu. Snažte se ji užívat každý den ve stejnou dobu; to Vám
usnadní nezapomenout na užití tablety.
• Tabletu můžete užívat s jídlem nebo bez jídla.
• Během užívání přípravku Steglujan musíte nadále dodržovat svůj stravovací plán a plán tělesné
aktivity.
Jestliže jste užilJestliže jste užillékárníkovi.
Jestliže jste zapomnělCo dělat, když si zapomenete vzít tabletu, závisí na tom, jak dlouho zbývá do další dávky.
• Pokud do vaší další dávky zbývá 12 hodin nebo více, vezměte si dávku přípravku Steglujan,
jakmile si vzpomenete. Poté si vezměte další dávku v obvyklou dobu.
• Pokud do vaší další dávky zbývá méně než 12 hodin, zapomenutou dávku vynechejte. Poté si
vezměte další dávku v obvyklou dobu.
Nezdvojnásobujte následující dávku Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat tento lék bez porady se svým lékařem. Pokud přestanete tento lék užívat, mohla
by se Vám zvýšit hladina cukru v krvi.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Ihned přestaňte přípravek Steglujan užívat a obraťte se na svého lékaře, pokud zaznamenáte
kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků:
• silná a přetrvávající bolest břicha s nevolností a zvracením nebo bez nich, protože může jít o známky zánětu slinivky břišní
• závažná alergická reakce kůži/olupování kůže a otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, který může způsobovat potíže
s dýcháním nebo polykáním. Lékař Vám může předepsat lék k léčbě alergické reakce a jiný lék
na cukrovku.
Pokud zaznamenáte kterýkoli ze závažných nežádoucích účinků uvedených výše, ihned přestaňte tento
lék užívat a obraťte se na lékaře.
Pokud se u Vás objeví kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, ihned se obraťte
na lékaře nebo nejbližší nemocnici:
Diabetická ketoacidóza Toto jsou známky diabetické ketoacidózy • zvýšené hladiny „ketonových látek“ v moči nebo krvi
• rychlý úbytek na váze
• nevolnost nebo zvracení
• bolest břicha • nadměrná žízeň
• rychlé a hluboké dýchání
• zmatenost
• neobvyklá ospalost nebo únava
• nasládlý dech, nasládlá nebo kovová chuť v ústech nebo jiný zápach moči nebo potu
K tomu může dojít bez ohledu na hladinu cukru v krvi. Lékař může rozhodnout, že léčbu přípravkem
Steglujan dočasně nebo úplně vysadí.
Nekrotizující fasciitida perinea neboli Fournierova gangréna nelze určit)
Závažná infekce měkkých tkání genitálií nebo oblasti mezi genitáliemi a konečníkem popsány v bodě “Upozornění a opatření”Pokud zaznamenáte kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše, ihned se obraťte na lékaře nebo
nejbližší nemocnici.
Pokud zaznamenáte následující nežádoucí účinky, co nejdříve se obraťte na svého lékaře:
Infekce močových cest Známkami infekce močových cest jsou:
• pocit pálení při močení
• zakalená moč
• bolest v oblasti pánve nebo uprostřed zad I když se horečka nebo krev v moči vyskytují méně často, ihned sdělte svému lékaři, pokud se u Vás
tyto příznaky objeví.
Dehydratace Příznaky dehydratace zahrnují:
• sucho v ústech
• pocit závrati, točení hlavy nebo slabost, zvláště při napřímení
• mdloby
Dehydratace může být pravděpodobnější, pokud:
• máte problémy s ledvinami
• užíváte léky, které zvyšují tvorbu moči • je Vám 65 let a více
Nízký cukr v krvi Hypoglykémie se může běžně objevit, pokud se Steglujan užívá samostatně nebo s jinými léky na
cukrovku, které nezpůsobují hypoglykémii. Hypoglykémie může být velmi častá, pokud se Steglujan
užívá s jinými léky na cukrovku, které mohou způsobit hypoglykémii sulfonylmočovinykterýkoli z příznaků nebo známek uvedených dále. Lékař Vám může snížit dávku inzulinu nebo jiného
léku na cukrovku.
Známky a příznaky nízkého cukru v krvi mohou zahrnovat:
• bolest hlavy
• ospalost
• podrážděnost
• hlad
• závrať
• zmatenost
• pocení
• pocit nervozity
• slabost
• rychlý srdeční tep
Pokud zaznamenáte kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, co nejdříve se obraťte na svého
lékaře.
Další nežádoucí účinky zahrnují:
Velmi časté
• vaginální Časté
• kvasinkové infekce penisu
• změny močení, včetně častějšího naléhavého nucení na močení, velkého objemu moči nebo
močení v noci
• žízeň
• vaginální • krevní testy mohou vykazovat změny množství močoviny v krvi
• krevní testy mohou vykazovat změny množství celkového a „špatného“ cholesterolu
•krevní testy mohou ukázat změny v množství červených krvinek v krvi • nadýmání
• otok rukou nebo nohou
• chřipka • bolest hlavy
• infekce horních cest dýchacích
• ucpaný nos nebo výtok z nosu a bolest v krku
• osteoartritida
• bolest rukou nebo nohou
• nevolnost / zvracení
Méně časté • krevní testy mohou vykazovat změny týkající se funkce ledvin • bolest břicha • průjem
• zácpa • ospalost
• sucho v ústech
• závrať
• svědění
Vzácné
• snížení počtu krevních destiček
Není známo • potíže s ledvinami • bolest kloubů
• onemocnění kloubů
• bolest svalů
• bolest zad
• intersticiální plicní nemoc
• bulózní pemfigoid • vyrážka
• kopřivka
• otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, který může způsobit potíže s dýcháním nebo polykáním
• zánět krevních cév v kůži
• puchýře na kůži/olupování kůže
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Steglujan uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru a krabičce za EXP.
Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete, že je balení poškozeno nebo vykazuje známky
porušení celistvosti.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Steglujan obsahuje
• Léčivými látkami jsou ertugliflozin a sitagliptin
o Jedna potahovaná tableta přípravku Steglujan 5 mg/100 mg obsahuje ertugliflozin
s kyselinou pidolovou, odpovídající 5 mg ertugliflozinu, a monohydrát sitagliptin-fosfátu,
odpovídající 100 mg sitagliptinu.
o Jedna potahovaná tableta přípravku Steglujan 15 mg/100 mg obsahuje ertugliflozin
s kyselinou pidolovou, odpovídající 15 mg ertugliflozinu, a monohydrát sitagliptin-
fosfátu, odpovídající 100 mg sitagliptinu.
• Pomocnými látkami jsou:
o Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza o Potah tablety: hypromelóza oxid železitý vosk Jak přípravek Steglujan vypadá a co obsahuje toto balení
• Potahované tablety potahované tablety mandlového tvaru s vyraženým „554“ na jedné straně a hladké na druhé
straně.
• Potahované tablety potahované tablety mandlového tvaru s vyraženým „555“ na jedné straně a hladké na druhé
straně.
Přípravek Steglujan je k dispozici v Al/PVC/PA/Al blistrech. Velikosti balení jsou 14, 28, 30, 84, a 98 potahovaných tablet v neperforovaných blistrech a 30 x 1 potahovaná tableta v perforovaných
jednodávkových blistrech.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci Výrobce
Merck Sharp & Dohme B.V. Organon Heist bv
Waarderweg 39 Industriepark 2031 BN Haarlem 2220 Heist-op-den-Berg
Nizozemsko Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32
Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel: + 370 5 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Teл.: + 359 2 819 info-msdbg@merck.com

Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel.: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: + 36 1 888-hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: +45 4482 dkmail@merck.com

Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 Deutschland Nederland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel: + 372 6144 msdeesti@merck.com

Norge
MSD Tlf: + 47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: + 30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com

Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com

Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: + 351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com

Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: + 386 1 msd_slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s.r.o.
Tel: + 421 Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: + 358
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ: 800 00 +357 cyprus_info@merck.com

Sverige
Merck Sharp & Dohme Tfn: + 46 Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 67 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353

Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.