Sativex

Absorpce
Po podání přípravku Sativex (4 vstřiky) se THC i CBD absorbují poměrně rychle a v plazmě se objevují
během 15 minut po jednotlivé orální aplikaci. U pacientů užívajících Sativex bylo dosaženo střední
hodnoty Cmax okolo 4 ng/ml přibližně 45 až 120 minut po podání jednotlivé dávky 10,8 mg THC; obecně
byla dávka dobře snášena bez větších příznaků významné psychoaktivity.

Pokud se Sativex podává s jídlem, střední hodnota Cmax THC byla 1,6násobně vyšší a AUC THC pak
2,8násobně vyšší ve srovnání s hodnotami nalačno. Odpovídající hodnoty pro CBD byly 3,3 a
5,1násobně vyšší.

U farmakokinetických parametrů existuje mezi pacienty vysoký stupeň variability. Po podání jednotlivé
dávky přípravku Sativex (4 vstřiků) nalačno byla střední plasmatická hladina THC 57,3 % CV pro Cmax
(rozmezí 0,97-9,34 ng/ml) a 58,5 % CV pro AUC (rozmezí 4,230,84 h *ng/ml). Podobně % CV pro
CBD bylo 64,1 % (rozmezí 0,24-2,57 ng/ml) a 72,5 % (rozmezí
2,18-14,85 ng/ml) pro stejné parametry. Po devíti za sebou jdoucích dnech podávání byly % hodnoty
CV u stejných parametrů 54,2 % (rozmezí Cmax= 0,92-6,37) a 37,4 % (AUC0-t = 5,34-15,01 h*ng/ml)
pro THC a 75,7 % (rozmezí Cmax 0,34-3,39 ng/ml) a 46,6 % (AUC0-t = 2,40-13,19 h*ng/ml) pro CBD.

U farmakokinetických parametrů existuje značný stupeň variability mezi pacienty po jednotlivém i
opakovaném podání. Z 12 subjektů, kterým byly podány 4 vstřiky přípravku Sativex jako jednotlivá
dávka, došlo u osmi subjektů po devíti dnech opakovaných aplikací ke snížení hodnot Cmax, zatímco u
tří subjektů došlo ke zvýšení (1 osoba odstoupila). U CBD bylo po opakovaném podání zaznamenáno
sedm snížení hodnot Cmax, zatímco u čtyř pacientů došlo ke zvýšení.

Pokud je Sativex aplikován orálně, hladina THC a dalších kanabinoidů v plazmě je nižší ve srovnání s
hladinami dosaženými po inhalaci kanabinoidů v podobné dávce. Dávka 8 mg vaporizovaného extraktu
THC, aplikovaná inhalací, vedla ke zvýšení střední plasmatické hodnoty Cmax o více než 100 ng/ml
během několika minut od podání, s významným psychoaktivním účinkem.

Tabulka uvádějící farmakokinetické parametry přípravku Sativex, vaporizovaného extraktu
THC a kouřeného konopí



Cmax THC
ng/ml
Tmax THC minuty AUC (0-t) THC
ng/ml/min
Sativex
(uvolňující 21,6 mg
THC)
5,40 60 1362
Inhalovaný vaporizovaný
extrakt THC (uvolňující 8
mg THC)
118,6 17,0 5987,9
Kouřené konopí*
(uvolňující 33,8 mg
THC)
162,2 9,0 Údaje nejsou k
dispozici

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16: 276-82.

Distribuce
Protože kanabinoidy jsou vysoce lipofilní, jsou rychle absorbovány a distribuovány do tělesného tuku.
Výsledné koncentrace kanabinoidů v krvi po orální aplikaci přípravku Sativex jsou nižší než při inhalaci
totožné dávky THC, neboť absorpce je pomalejší a redistribuce do tukových tkání rychlá. Navíc část
THC prochází jaterním metabolismem prvního průchodu a mění se na 11-OH-THC, primární metabolit
THC, který pak podléhá další oxidaci na 11-nor-9-COOH-THC, což je nejčastější metabolit THC,;
podobně se CBD mění na 7-OH-CBD. Vazba THC na proteiny je vysoká (~97 %). THC a CBD se
mohou po dobu až čtyř týdnů udržovat v tukových tkáních, z nichž se pozvolna uvolňují v
subterapeutickém množství zpět do krevního oběhu, poté jsou metabolizovány a vyloučeny močí a
stolicí.

Metabolizmus
THC a CBD jsou metabolizovány v játrech. Navíc část THC se v rámci metabolismu prvního průchodu
mění na 11-OH-THC, první metabolit THC, který pak podléhá další oxidaci na 11-nor-9-COOH-THC,
což je nejčastější metabolit THC, a podobně CBD se mění na 7-OH-CBD. Lidský jaterní isoenzym P2C9 katalyzuje tvorbu primárního metabolitu 11-OH-THC, který se dále metabolizuje v játrech na další
sloučeniny včetně 11- nor-carboxy-Δ9-THC (THC-COOH), nejpočetnějšího metabolitu v lidské plazmě
a moči. Podskupina 3A cytochromu P450 katalyzuje tvorbu dalších hydroxylovaných, méně významných
metabolitů. CBD je rozsáhle metabolizován a v moči bylo identifikováno více než 33 jeho metabolitů.
Hlavní metabolickou cestou je hydroxylace a oxidace na C-7, následovaná další hydroxylací v pentylové
a propenylové skupině. Hlavním identifikovaným oxidovaným metabolitem je kyselina kanabidiolová
(CBD-7) s hydroxyethylovým postranním řetězcem.

Pro informace o lékových interakcích a metabolizmu enzymovým systémem cytochromu P450 viz bod
4.5.

Přenašeče
In vitro Sativex v klinicky významných koncentracích neinhiboval následující přenašeče: BCRP, BSEP,
OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE 1 a P-glykoproteiny.

Eliminace
Při klinických studiích s přípravkem Sativex bylo nekompartmentovou farmakokinetickou analýzou
prokázáno, že terminální eliminační poločas prvého řádu v plazmě je 1,94, 3,72 a 5,25 hodin pro THC
a 5,28, 6,39 a 9,36 hodin pro CBD po aplikaci 2, 4 nebo 8 vstřiků.

Literatura uvádí, že eliminace perorálně podávaných kanabinoidů z plazmy je dvoufázová s počátečním
poločasem přibližně čtyři hodiny a terminálními eliminačními poločasy pohybujícími se od 24 do hodin či déle. Kanabinoidy jsou distribuovány po celém těle, jsou vysoce rozpustné v tucích a hromadí
se v tukových tkáních. Uvolňování kanabinoidů z tukových tkání je příčinou delšího terminálního
eliminačního poločasu.

Při farmakokinetických studiích u pacientů s poruchou funkce jater podání jednotlivé dávky Sativexu
(4 vstřiky) nevykazovalo žádný významný rozdíl mezi clearence THC a CBD u pacientů s mírnou
poruchou funkce jater a zdravými kontrolními subjekty. Nicméně u skupiny pacientů se střední a
závažnou poruchou funkce jater došlo k významnému snížení clearence a prodloužení poločasu
eliminace.