Sativex

Farmakoterapeutická skupina: Jiná analgetika a antipyretika
ATC kód: N02BG
Evropská agentura pro léčivé přípravky odložila závazek předložit výsledky studií přípravku Sativex u
jedné či více podskupin pediatrické populace se spasticitou. Informace o pediatrickém použití viz bod
4.2.

Mechanismus účinku

Jako součást endokanabinoidního systému člověka (ECS) se kanabinoidní receptory CB1 a CBvyskytují převážně na nervových zakončeních, kde hrají důležitou roli při retrográdní regulaci
synaptických funkcí. THC účinkuje na receptorech CB1 i CB2 jako částečný agonista, imitující účinek
endokanabinoidů, což může vést ke změnám účinku neurotransmiterů (například snížení účinků
excitačních neurotransmiterů jako je glutamát).

U zvířecích modelů RS a spasticity bylo prokázáno, že agonisté receptorů CB zlepšují ztuhlost končetin
a zlepšují motorické funkce. Těmto účinkům zabraňují antagonisté CB a u CB1 KO (knockout) myší
byla zaznamenána těžší spasticita. U myšího modelu chronické relabující experimentální autoimunitní
encefalomyelitidy (CREAE) vedl Sativex ke snížení ztuhlosti zadních končetin v závislosti na dávce.

Klinické zkušenosti

Účinky přípravku Sativex byly hodnoceny při dávkách až 48 vstřiků za den v kontrolovaných klinických
hodnoceních o délce až 19 týdnů u více než 1500 pacientů s RS. V stěžejních studiích, jejichž cílem
bylo posoudit účinnost a bezpečnost přípravku Sativex pro zlepšení symptomů u pacientů se středně
těžkou až těžkou spasticitou způsobenou roztroušenou sklerózou (RS), byla primárním měřítkem
účinnosti desetistupňová numerická škála (NRS, Numeric Rating Scale), na níž pacienti zaznamenávali
průměrnou intenzitu symptomů souvisejících se spasticitou v průběhu uplynulých 24 hodin, kdy představovala žádnou spasticitu a 10 nejhorší možnou spasticitu.

V prvním placebem kontrolovaném hodnocení fáze 3 hodnotícím 6týdenní období léčby bylo dosaženo
statistické významnosti rozdílu oproti placebu, ale rozdíl 0,5 až 0,6 bodů na desetistupňové numerické
škále NRS mezi jednotlivými skupinami léčby má sporný klinický význam. Z analýzy pacientů, kteří
reagovali na léčbu, vyplynulo, že 40 % pacientů (respondérů) ze skupiny užívající Sativex a 22 %
pacientů (respondérů) ze skupiny užívající placebo reagovalo na léčbu, pokud jako kritérium použijeme
více jak 30% snížení na škále NRS.

Druhá, čtrnáctitýdenní studie fáze 3 neprokázala významný léčebný účinek. Rozdíl oproti placebu byl
na škále NRS 0,2 bodů.

Byl vysloven předpoklad, že klinicky významné účinky léčby mohly být u některých pacientů
v analýzách středních změn částečně překryty údaji od pacientů, kteří na léčbu nereagovali. V analýzách
srovnávajících údaje ze škály NRS s celkovým vnímáním změn pacientem (PGI) bylo odhadnuto, že
19 % NRS odpovědí reprezentovalo na škále PGI klinicky významné zlepšení a 28 % odpovědí
reprezentovalo na škále PGI odpověď ‘mnohem lepší’. Během post-hoc průzkumných kombinovaných
analýz dvou výše uvedených studií se ukázalo, že 4týdenní zkušební období a 20% práh NRS odpovědi
naznačují výslednou odpověď definovanou jako 30% snížení.

Třetí hodnocení fáze 3 zahrnovalo formalizované 4týdenní zkušební léčebné období předcházející
randomizaci. Cílem tohoto hodnocení bylo posoudit přínos pokračující léčby pro pacienty, u nichž byla
na začátku léčby zaznamenána pozitivní odpověď. Každému z 572 pacientů s RS a refrakterní
spasticitou byl po čtyři týdny aplikován Sativex v jednoduše zaslepené studii. Po čtyřech týdnech aktivní
léčby dosáhlo 273 pacientů snížení symptomů spasticity na škále NRS o nejméně 20 %, z nichž dosáhlo vstupních kritérií pro randomizaci, s průměrnou změnou od počátku léčby o -3,0 body na
desetibodové škále NRS. Tito pacienti byli poté randomizováni, aby ve 12týdenní dvojitě zaslepené fázi
buď pokračovali v užívání léčivé látky nebo byli převedeni na placebo; to ve výsledku znamenalo
celkem 16 týdnů léčby.

V průběhu dvojitě zaslepené fáze zůstala NRS skóre u pacientů užívajících Sativex stabilní (průměrná
změna od randomizace byla na škále NRS -0,19), zatímco u pacientů, kteří přešli na placebo, se zvýšila
(průměrná změna na škále NRS činila +0,64 a střední změna činila +0,29).
Rozdíl* mezi oběma léčebnými skupinami byl 0,84 (95% CI – 1,29–0,40). *Rozdíl upraven pro střed,
výchozí NRS a ambulantní stav

Z pacientů, kteří ve 4. týdnu dosáhli na škále NRS 20% snížení oproti screeningu a pokračovali ve studii
a randomizované léčbě, dosáhlo 74 % (Sativex) a 51 % (placebo) pacientů v 16. týdnu 30% snížení.

Výsledky 12týdenní randomizované fáze pro sekundární koncové parametry jsou uvedeny níže. U
většiny sekundárních koncových parametrů byl prokázán podobný vzorec jako u NRS skóre, kdy si
pacienti pokračující v užívání přípravku Sativex udrželi zlepšení zaznamenané v úvodním 4týdenním
léčebném období, zatímco stav pacientů, kteří přešli na užívání placeba, se zhoršil.


Modifikovaná Ashworthova škála Sativex -0,1 ; Placebo +1,8
pro spasticitu: Korigovaný rozdíl -1,75 (95% CI -3,80, 0,30)

Frekvence výskytu křečí (za den) Sativex -0,05 ; Placebo +2,Korigovaný rozdíl -2,53 (95% CI -4,27, -0,79)

Poruchy spánku v důsledku spasticity
(desetistupňová škála NRS)
Sativex -0,25 ; Placebo +0,59;
Korigovaný rozdíl -0,88 (95% CI -1,25, -0,51)

Chůze na 10 metrů na čas Sativex -2,3; Placebo +2,0;
(sekundy) Korigovaný rozdíl -3,34 (95% CI -6,96, 0,26)

Index hybnosti (ruce a nohy) Mezi léčebnými skupinami nebyly zaznamenány žádné
rozdíly.

Barthelové index Poměr šancí (odds ratio) na zlepšení: 2,(Barthel Activities of Daily Living)

Celkové vnímání změn subjektem (OR=1,71), celkové vnímání změn pečovatelem (OR=2,40) a celkové
vnímání změn lékařem (OR=1,96) prokázaly statisticky významnou superioritu přípravku Sativex nad
placebem.

Přínos pokračující léčby z dlouhodobého hlediska byl hodnocen v placebem kontrolované
randomizované studii paralelních skupin zaměřené na zjištění abstinenčních příznaků u subjektů
užívajících Sativex dlouhodobě. Třicet šest pacientů, kteří před počátkem hodnocení užívali Sativex v
průměru 3,6 let, bylo randomizováno buď k pokračování v léčbě přípravkem Sativex nebo k přechodu
na placebo po dobu 28 dnů. Primárním koncovým parametrem byla doba do selhání léčby, definovaná
jako období od prvního dne randomizované léčby do momentu 20% zvýšení na škále NRS nebo
předčasného odstoupení z randomizované léčby. Selhání léčby bylo zaznamenáno u 44 % pacientů
užívajících Sativex a 94 % pacientů užívajících placebo, s poměrem rizika 0,335 (95% CI 0,16, 0,69),

Ve studii zaměřené na zjištění možností zneužití přípravku Sativex se tento přípravek při dávce 4 vstřiků
aplikovaných najednou nijak významně nelišil od placeba. Vyšší dávky přípravku Sativex (8 do vstřiků) aplikované najednou prokázaly možnosti zneužití srovnatelné s ekvivalentními dávkami
syntetického THC dronabinolu. Ve studii zaměřené na zachycení změn intervalu QTc byla dávka
přípravku Sativex 4 vstřiky během 20 minut dvakrát denně dobře snášena, avšak výrazně
supraterapeuticka dávka 18 vstřiků během 20 minut dvakrát denně vedla ke značnému zhoršení
psychoaktivních i kognitivních funkcí.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost přípravku Sativex byla hodnocena v rámci 12týdenní randomizované, dvojitě
zaslepené, placebem kontrolované studie zahrnující 72 dětí a dospívajících ve věku od 8 do 18 let
s mozkovou obrnou či traumatickým poraněním centrálního nervového systému. Placebem
kontrolovaná fáze byla následována 24týdenní otevřenou rozšířenou fází. Maximálně povolená denní
dávka v rámci této studie byla 12 stříknutí a byla titrována po 9 týdnů. Ve výchozím stavu měla většina
pacientů závažné poruchy motorické funkce (úroveň IV nebo V dle stupnice Gross Motor Function
Classification Scale). Primárním koncovým ukazatelem účinnosti byla změna závažnosti spasticity dle
0-10 číselné stupnice hodnocení (NRS) od opatrovníkem nahlášeného výchozího stavu.
Po 12 týdnech léčby byla výsledná průměrná změna v hodnotě závažnosti spasticity (NRS) -1,850 (SD
1,9275) u pacientů léčených přípravkem Sativex a -1,573 (SD 2,0976) u pacientů, kterým bylo podáváno
placebo. Rozdíl mezi oběma skupinami (-0,166, 95% CI -1,119, 0,787) získaný metodou nejmenších
čtverců nebyl statisticky významný (p=0,7291).
V této studii nebyly zjištěny žádné nové nálezy týkající se bezpečnosti přípravku.
Nejsou dostupná data týkající se dětí mladších 8 let (viz bod 4.2. informace týkající se užití u pediatrické
populace).