Rozlytrek

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u
zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na
čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo po jednom týdnu
v případě entrektinibu a po dvou týdnech v případě M5.

Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je
substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a Mnejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK
a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách
dosáhl maximální plazmatické koncentrace dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu po 5 dnech.

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu.

Distribuce

Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez
ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě
a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %.

Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku
a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat systémových expozicích.

Biotransformace

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity
jsou aktivní metabolit M5 M11
Eliminace

Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně
odhadovaná v populačním farmakokinetickém stolicí minimální množství
Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně
polovině celkové radioaktivity při AUCinf.

Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro
entrektinib a 40 hodin pro M5.

Linearita/nelinearita

Entrektinib má lineární farmakokinetiku v intervalu dávek od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka přípravku Rozlytrek 400 mg jednou denně
pro rozmezí plochy povrchu těla jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 12 let vede k podobné systémové
expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně.

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici
entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými.

Porucha funkce ledvin

Močí se vylučují zanedbatelné objemy clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz
nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce
ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou těžkou vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg
entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované
AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Poměr geometrických
průměrů AUClast se středně těžkou a 1,39 skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl poměr geometrických průměrů
AUClast těžkou a 2,34 s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval
podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě
je třeba výsledky interpretovat s opatrností.

Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované
expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly
Vliv věku, tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané věkem až 86 let130 kg