PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoliv podezření na nežádoucí
účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky
Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 65 mg laktózy.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tvrdá tobolka obsahuje 130 mg laktózy a 0,6 mg azobarviva oranžové žluti
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka velikosti 2
Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky

Tvrdá tobolka velikosti 0 ENT 200 vytištěným na těle tobolky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů od 12 let
se solidními nádory s fúzí genu neurotrofního tyrosinkinázového receptoru ● kteří mají onemocnění, které je lokálně pokročilé, metastazující nebo kde chirurgická resekce
může vyústit v závažnou morbiditu, a
● kteří neobdrželi předchozí léčbu inhibitorem NTRK
● kteří nemají jiné vhodné možnosti léčby
Přípravek Rozlytrek je v monoterapii indikován k léčbě dospělých pacientů s ROS1-pozitivním
pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic
4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Rozlytrek má být zahájena lékařem se zkušenostmi v používání protinádorových
léčivých přípravků.

Výběr pacientů

Solidní nádory s fúzí genu NTRK
K výběru pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK se požaduje validované vyšetření. Před
zahájením léčby přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na fúzi genu NTRK
ROS1-pozitivní nemalobuněčný karcinom plic
K výběru pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC se požaduje validované vyšetření. Před zahájením léčby
přípravkem Rozlytrek musí být prokázána pozitivita na ROS1
Dávkování

Dospělí
Doporučená dávka pro dospělé je 600 mg entrektinibu jednou denně.

Pediatrická populace
Doporučená dávka entrektinibu pro pediatrické pacienty od 12 let je 300 mg/m2 plochy povrchu těla

Tabulka 1: Doporučené dávkování pro pediatrické pacienty

Plocha povrchu těla 1,11 m2 až 1,50 m2 400 mg
≥ 1,51 m2 600 mg

Délka léčby
Doporučuje se pokračovat v léčbě přípravkem Rozlytrek do progrese onemocnění nebo nepřijatelné
toxicity.

Opožděné nebo vynechané dávky
Vynechanou dávku přípravku Rozlytrek lze užít později, pokud do podání další dávky zbývá nejméně
12 hodin. Pokud se bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek objeví zvracení, mohou pacienti dávku
zopakovat.

Úpravy dávkování
V případě stanovených nežádoucích účinků po zvážení bezpečnosti nebo snášenlivosti u konkrétního pacienta může léčba nežádoucích účinků
vyžadovat dočasné vysazení, snížení dávky nebo ukončení léčby přípravkem Rozlytrek.

Dospělí
Dávku přípravku Rozlytrek pro dospělé pacienty lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti V případě pacientů, kteří nesnesou dávku 200 mg jednou denně, má být přípravek Rozlytrek trvale
vysazen.

Tabulka 2: Snížení dávky pro dospělé pacienty

Snížení dávky Velikost dávky
Doporučená dávka 600 mg jednou denně
První snížení dávky 400 mg jednou denně
Druhé snížení dávky 200 mg jednou denně

Pediatrická populace
Dávku přípravku Rozlytrek pro pediatrické pacienty od 12 let lze snížit až dvakrát podle snášenlivosti

Někteří pediatričtí pacienti potřebují k dosažení doporučeného celkového týdenního snížení dávky
přerušované podávání. V případě pacientů, kteří nesnesou nejnižší sníženou dávku, má být přípravek
Rozlytrek trvale vysazen.

Tabulka 3: Snížení dávky pro pediatrické pacienty

OpatřeníBSA ≥ 1,51Doporučená dávka 400 mg 600 mg
První snížení dávky 300 mg 400 mg
Druhé snížení dávky 200 mg, 5 dnů každý týden* 200 mg
* 5 dnů každý týden: pondělí, středa, pátek, sobota a neděle 
 
Doporučení pro úpravu dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické pacienty v případě
stanovených nežádoucích účinků jsou uvedena v tabulce 4
Tabulka 4: Doporučená úprava dávky přípravku Rozlytrek pro dospělé a pediatrické
pacienty v případě nežádoucích účinků

Nežádoucí účinek Závažnost* Úprava dávky
Městnavé
srdeční selhání
Symptomatické při středně
namáhavé činnosti včetně
případů s indikovaným
zákrokem ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň
● Pokračujte se sníženou dávkou
Těžké s příznaky v klidu, při
minimální námaze nebo
v případech s indikovaným
zákrokem ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň
● Pokračujte se sníženou dávkou nebo
přípravek Rozlytrek vysaďte dle klinické
potřeby
Kognitivní
poruchy
Netolerovatelné, ale středně
těžké změny narušující
každodenní činnosti
● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí
stav
● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se
sníženou dávkou dle klinické potřeby
Těžké změny omezující
každodenní činnosti ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí
stav
● Pokračujte se sníženou dávkou
Akutní zákrok indikovaný
kvůli nežádoucí příhodě
● V případě déletrvajících, těžkých nebo
netolerovatelných příhod přípravek
Rozlytrek vysaďte dle klinické potřeby
Hyperurikemie Symptomatická nebo stupeň ● Zahajte podávání léků ke snížení hladiny
solí kyseliny močové
● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení
známek nebo příznaků
● Pokračujte s přípravkem Rozlytrek ve stejné
nebo snížené dávce
Prodloužení
intervalu QT
QTc 481 – 500 ms
● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
výchozí stav
● Pokračujte v léčbě se stejnou dávkou
QTc delší než 500 ms
● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení
QTc na výchozí stav
● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud byly
určeny a odstraněny faktory vyvolávající
prodloužení intervalu QT
● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud
nebyly určeny jiné faktory vyvolávající
prodloužení intervalu QT
Torsades de pointes;
polymorfní ventrikulární
tachykardie; známky/příznaky
těžké arytmie
● Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte
Nežádoucí účinek Závažnost* Úprava dávky
Zvýšení
aminotransferáz Stupeň ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí
stav
● Pokračujte se stejnou dávkou, pokud dojde k
ústupu během 4 týdnů
● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek
neustoupí během 4 týdnů
● Pokračujte se sníženou dávkou při
opakujících se příhodách stupně 3, které
ustoupí během 4 týdnů
Stupeň ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 1 nebo nižší stupeň anebo na výchozí
stav
● Pokračujte se sníženou dávkou, pokud dojde
k ústupu během 4 týdnů
● Trvale vysaďte, pokud nežádoucí účinek
neustoupí během 4 týdnů
● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách
stupně
ALT nebo AST vyšší než
třikrát ULN se současně
celkovým bilirubinem vyšším
než 2krát ULN nepřítomnosti cholestázy nebo
hemolýzy● Přípravek Rozlytrek trvale vysaďte
Anémie nebo
neutropenie Stupeň 3 nebo ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do zlepšení na
stupeň 2 nebo nižší stupeň nebo na výchozí
hodnotu
● Pokračujte se stejnou dávkou nebo se
sníženou dávkou dle klinické potřeby
Další klinicky
významné
nežádoucí
účinky
Stupeň 3 nebo ● Přípravek Rozlytrek vysaďte do ústupu nebo
zlepšení nežádoucího účinku na stupeň anebo na výchozí stav
● Pokračujte se stejnou nebo sníženou dávkou,
pokud dojde k ústupu během 4 týdnů
● Zvažte trvalé vysazení, pokud nežádoucí
účinek neustoupí během 4 týdnů
● Trvale vysaďte při opakujících se příhodách
stupně * Závažnost definovaná pomocí kritérií National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events
Léčba silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A
Je třeba se vyhnout souběžné léčbě silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A u dospělých i
pediatrických pacientů od 12 let
Je-li u dospělých pacientů souběžné podávání nevyhnutelné, použití silných nebo středně silných
inhibitorů CYP3A s přípravkem Rozlytrek má být omezeno na 14 dnů a dávka přípravku Rozlytrek má
být snížena takto:
● 100 mg jednou denně v případě silných inhibitorů CYP3A ● 200 mg jednou denně v případě středně silných inhibitorů CYP3A.

Po ukončení souběžné léčby silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A se lze vrátit k dávce
přípravku Rozlytrek užívané před nasazením silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A. V případě
inhibitorů CYP3A4 s dlouhým poločasem může být zapotřebí vymývací období
Zvláštní populace

Starší pacienti
U pacientů ve věku ≥ 65 let se nevyžaduje žádná úprava dávkování
Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou těžkou bod 5.2nežádoucích účinků
Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není požadována úprava dávkování.
Podávání entrektinibu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebylo studováno
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost entrektinibu u dětí do 12 let nebyly stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou
uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Způsob podání

Přípravek Rozlytrek je určen k perorálnímu podání. Tvrdé tobolky mají být polykány celé a nesmí být
otvírány ani rozpouštěny, protože obsah tobolky je velmi hořký. Přípravek Rozlytrek lze užívat
nezávisle na jídle bod 4.5
4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Účinnost mezi typy nádorů

Přínos přípravku Rozlytrek byl stanoven v jednoramenných klinických studiích, které zahrnovaly
relativně malý vzorek pacientů, jejichž nádory projevovaly fúze genu NTRK. Příznivé vlivy přípravku
Rozlytrek byly ukázány na základě celkového výskytu odpovědi a trvání odpovědi v omezeném počtu
typů nádorů. Vliv může být kvantitativně odlišný v závislosti na typu nádoru stejně tak jako na
průvodních genomových změnách pouze tehdy, pokud nejsou jiné vhodné možnosti léčby kde takové možnosti léčby byly vyčerpány
Kognitivní poruchy

V rámci klinických studií přípravku Rozlytrek byly hlášeny kognitivní poruchy včetně zmatenosti, změn
psychiky, zhoršení paměti a halucinací 65 let než u mladších. U pacientů má být sledován výskyt projevů kognitivních změn.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti kognitivních poruch tak, jak je uvedeno
v tabulce 4 v bodě 4.2.

Pacienti mají být informováni o možnosti kognitivních změn při léčbě přípravkem Rozlytrek. Pacienti
mají být poučeni, že při výskytu kognitivních poruch nesmí do odeznění příznaků řídit ani obsluhovat
stroje
Fraktury

V klinických studiích byly u 25,0 % hlášeny fraktury do 12 let fraktury vyskytly při pádu nebo jiném zranění postižené oblasti. U 13 pediatrických pacientů se vyskytlo
několik fraktur a u 3 pediatrických pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek kvůli fraktuře přerušena.
Většina fraktur u pediatrických pacientů se vyléčila. Pět pediatrických pacientů ukončilo léčbu kvůli
frakturám.

Pacienty se známkami nebo příznaky fraktur je třeba neprodleně vyšetřit.

Hyperurikemie

Hyperurikemie byla pozorována u pacientů léčených entrektinibem. Před zahájením léčby přípravkem
Rozlytrek a pravidelně během léčby mají být vyšetřeny hladiny kyseliny močové v séru. U pacientů
mají být sledovány známky a příznaky hyperurikemie. Podávání léčivých přípravků snižujících uráty
má být zahájeno dle klinické potřeby a přípravek Rozlytrek má být vysazen v případě známek a příznaků
hyperurikemie. Dávka přípravku Rozlytrek má být upravena podle závažnosti tak, jak je uvedeno
v tabulce 4 v bodě 4.2.

Městnavé srdeční selhání

V rámci klinických studií s přípravkem Rozlytrek byly hlášeny případy městnavého srdečního selhání
u méně než 5 % pacientů anamnézy srdečního onemocnění a byly vyřešeny u 70 % těchto pacientů zavedením vhodné klinické
léčby a/nebo snížením/vysazením dávky přípravku Rozlytrek.

U pacientů s příznaky nebo známými rizikovými faktory městnavého srdečního selhání je před
zahájením léčby přípravkem Rozlytrek třeba zhodnotit ejekční frakci levé komory. Pacienti užívající
přípravek Rozlytrek mají být pečlivě sledováni a v případě výskytu klinických projevů a příznaků
městnavého srdečního selhání včetně dušnosti nebo otoku mají být vyšetřeni a léčeni, pokud je to
klinicky vhodné.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti městnavého srdečního selhání tak, jak
je uvedeno v tabulce 4 v bodě 4.2.

Prodloužení intervalu QTc

U pacientů léčených přípravkem Rozlytrek v klinických studiích byly pozorovány případy prodloužení
intervalu QTc
Pacienti s výchozím intervalem QTc delším než 450 ms, pacienti s vrozeným syndromem dlouhého
intervalu QTc a pacienti užívající léčivé přípravky prokazatelně prodlužující interval QTc nemají
přípravek Rozlytrek užívat.

Pacienti s elektrolytovou nerovnováhou nebo s významným srdečním onemocněním, včetně nedávného
infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris a bradyarytmie, nemají
přípravek Rozlytrek užívat. V případě, že u pacienta s kterýmkoli z těchto onemocnění převáží podle
ošetřujícího lékaře potenciální prospěch přípravku Rozlytrek potenciální riziko, má být provedeno další
sledování a má být zvážena konzultace u odborného lékaře.

Doporučuje se provést výchozí posouzení EKG a elektrolytů a posouzení EKG a elektrolytů po 1 měsíci
léčby přípravkem Rozlytrek. Zároveň se doporučuje pravidelné monitorování EKG a elektrolytů podle
klinické indikace během léčby přípravkem Rozlytrek.

Léčba přípravkem Rozlytrek má být upravena podle závažnosti prodloužení QTc tak, jak je uvedeno
v tabulce 4 v bodě 4.2.

Ženy ve fertilním věku

Přípravek Rozlytrek může při užívání během těhotenství poškodit plod. Ženy ve fertilním věku musí
během léčby a až 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek používat vysoce účinné metody
antikoncepce.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Rozlytrek a nejméně 3 měsíce po
poslední dávce používat vysoce účinné metody antikoncepce
Lékové interakce

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A zvyšuje
koncentrace entrektinibu v plazmě nežádoucích účinků. U dospělých i pediatrických pacientů od 12 let je třeba se vyvarovat souběžného
podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A. Je-li souběžné
podávání u dospělých pacientů nevyhnutelné, je nutné snížit dávku přípravku Rozlytrek
Během léčby přípravkem Rozlytrek je třeba se vyvarovat konzumace grapefruitu i grapefruitových
produktů.

Souběžné podávání přípravku Rozlytrek se silným nebo středně silným induktorem CYP3A nebo P-gp
snižuje koncentrace entrektinibu v plazmě Rozlytrek; je proto třeba se mu vyhnout.

Intolerance laktózy

Přípravek Rozlytrek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Oranžová žluť
Přípravek Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky obsahuje oranžovou žluť alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky entrektinibu na jiné léčivé přípravky

Účinek entrektinibu na substráty CYP
Entrektinib je slabým inhibitorem CYP3A4. Souběžné podávání entrektinibu v dávce 600 mg jednou
denně s perorálním midazolamem 50 %, ale snížilo Cmax midazolamu o 21 %. Při podávání entrektinibu společně s citlivými substráty
CYP3A4 s úzkým terapeutickým rozmezím chinidin, takrolimus, alfentanil a sirolimusnežádoucích účinků.

Účinek entrektinibu na substráty P-gp
In vitro údaje naznačují, že entrektinib je potenciálním inhibitorem P-glykoproteinu
Při souběžném podání jednorázové 600mg dávky entrektinibu s digoxinem Cmax digoxinu zvýšila o 28 % a AUC o 18 %. Renální clearance digoxinu byla podobná při monoterapii
digoxinem i při souběžném podání digoxinu s entrektinibem; to naznačuje minimální účinek
entrektinibu na renální clearance digoxinu.

Účinek entrektinibu na absorpci digoxinu se nepovažuje za klinicky významný, ale není známo, zda vliv
entrektinibu může být větší na citlivější perorální substráty P-gp, jako je dabigatran-etexilát.

Účinek entrektinibu na substráty BCRP
Ve studiích in vitro byla pozorována inhibice BCRP.
Klinický význam této inhibice není znám, při souběžném podávání citlivých perorálních substrátů
BCRP opatrnost kvůli riziku zvýšené absorpce.

Účinek entrektinibu na substráty jiných transportérů
In vitro údaje naznačují, že entrektinib je slabým potenciálním inhibitorem polypeptidu přenášejícího
organické anionty citlivých perorálních substrátů OATP1B1 bosentan
Účinek entrektinibu na substráty enzymů regulovaných PXR
Podle studií in vitro může entrektinib indukovat enzymy regulované receptorem pregnanu X CYP2C19
Perorální antikoncepce
V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální
antikoncepce. Ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci mají proto zároveň používat
bariérovou metodu
Účinky jiných léčivých přípravků na entrektinib

Podle in vitro údajů je CYP3A4 hlavním enzymem zprostředkujícím metabolismus entrektinibu
a tvorbu jeho hlavního aktivního metabolitu M5.

Účinek induktorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib
Souběžné podání vícečetných dávek perorálního rifampicinu, silného induktoru CYP3A,
s jednorázovou dávkou perorálního entrektinibu snížilo AUCinf entrektinibu o 77 % a Cmax o 56 %.

Souběžné podávání entrektinibu a induktorů CYP3A/P-gp fenytoin, rifabutin, rifampicin, třezalka tečkovaná - Hypericum perforatum, apalutamid, ritonavirbýt vyloučeno.

Účinek inhibitorů CYP3A nebo P-gp na entrektinib
Souběžné podání itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, s jednorázovou dávkou perorálního
entrektinibu zvýšilo AUCinf o 600 % a Cmax o 173 %.

Je třeba se vyvarovat souběžného podávání silných a středně silných inhibitorů CYP3A ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, grapefruity nebo hořké
pomerančenutné upravit dávku entrektinibu
Významný účinek inhibitorů P-gp na farmakokinetiku entrektinibu se sice nepředpokládá, při
souběžném podávání silných nebo středně silných inhibitorů P-gp fluvoxamin, paroxetinentrektinibu
Účinek léčivých přípravků ke zvýšení žaludečního pH na entrektinib
Souběžné podání inhibitoru protonové pumpy 600 mg snížilo AUC entrektinibu o 25 % a Cmax o 23 %.

Při souběžném podání entrektinibu s PPI nebo jinými přípravky ke zvýšení žaludečního pH

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženy ve fertilním věku mají před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek absolvovat těhotenský test pod
lékařským dohledem.

Ženy ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 5 týdnů po poslední dávce přípravku Rozlytrek
používat vysoce účinné metody antikoncepce.
V současnosti není známo, zda může entrektinib snižovat účinnost systémově působící hormonální
antikoncepce zároveň používat bariérovou metodu.

Muži s partnerkou ve fertilním věku musí během léčby a nejméně 3 měsíce po poslední dávce přípravku
Rozlytrek používat vysoce účinné metody antikoncepce
Těhotenství

Údaje o podávání entrektinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Podle studií na zvířatech
a mechanismu účinku může entrektinib při užívání během těhotenství způsobit poškození plodu body 4.4 a 5.3
Podávání přípravku Rozlytrek se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci,
nedoporučuje.

Pacientky užívající přípravek Rozlytrek mají být poučeny o možném riziku pro plod. Pacientky mají být
poučeny, že v případě otěhotnění se mají obrátit na lékaře.

Kojení

Není známo, zda se entrektinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené děti nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem Rozlytrek přerušeno.

Fertilita

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rozlytrek má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být poučeni,
aby během léčby přípravkem Rozlytrek, pokud se u nich vyskytnou nežádoucí účinky na kognici,
synkopa, rozmazané vidění nebo závrať, neřídili ani neobsluhovali stroje
4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Nejčastějšími nežádoucími účinky nauzea, porucha čití, dušnost, anémie, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení kreatininu v krvi, bolest,
kognitivní poruchy, zvracení, kašel a horečka. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly plicní infekce fraktury
Tabulkový seznam nežádoucích účinků

Tabulky 5 a 6 uvádí přehled nežádoucích účinků, které se vyskytly u dospělých a pediatrických pacientů
léčených přípravkem Rozlytrek ve třech klinických studiích u dospělých STARTRK-2expozice byl 5,5 měsíce.

Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. Jsou použity
následující kategorie četnosti: velmi časté < 1/100systémů jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající četnosti.

Tabulka 5: Nežádoucí účinky u dospělých a pediatrických pacientů léčených přípravkem
Rozlytrek v klinických studiích
Třídy orgánových
systémů

Nežádoucí účinek Všechny stupně
Kategorie
četnosti
stupněStupeň ≥ Infekce a infestace Plicní infekce1 13,1 Velmi častPoruchy krve a
lymfatického systému
Anémie 28,2 Velmi čast一Poruchy metabolismu a
výživy
Zvýšení tělesné hmotnosti 26,4 Velmi časté 7,Snížená chuť k jídlu 11,9 Velmi časté 0,Hyperurikemie 9,1 Časté 1,Dehydratace 7,9 Časté 1, Syndrom nádorového rozpadu 0,2 Méně časté 0,2*
Poruchy nervového
systému
Dysgeuzie 42,3 Velmi častZávraťTřídy orgánových
systémů

Nežádoucí účinek Všechny stupně
Kategorie
četnosti
stupněStupeň ≥ Dysestezie4 29,0 Velmi časté 0,Kognitivní poruchy5 24,2 Velmi časté 4,Bolest hlavy 17,5 Velmi časté 1,Periferní senzorická
neuropatie6 15,7 Velmi časté 1,Ataxie7 15,7 Velmi častPoruchy oka Rozmazané vidění㄰Srdeční poruchy
Městnavé srdeční selhání11 3,0 Časté 2,Prodloužení intervalu QTc
na elektrokardiogramu 2,0 Časté 0,Cévní poruchy Hypotenze12 16,5 Velmi častRespirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost 27,0 Velmi častGastrointestinální
poruchy
Zácpa 42,9 Velmi časté 0,Průjem 33,5 Velmi časté 2,Nauzea 32,1 Velmi časté 0,Zvracení 23,2 Velmi časté 1,Bolest břicha 11,1 Velmi časté 0,Dysfagie 10,1 Velmi časté 0,Poruchy jater a
žlučových cest 
Zvýšení AST 17,5 Velmi časté 3,Zvýšení ALT 16,1 Velmi časté 3,Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka13 11,5 Velmi časté 1,Fotosenzitivní reakce 2,8 Časté Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Myalgie 19,6 Velmi časté 0,Artralgie 19,0 Velmi časté 0,Svalová slabost 12,3 Velmi časté 1,Fraktury14,15 10,5 Velmi časté 3,Poruchy ledvin a
močových cestTřídy orgánových
systémů

Nežádoucí účinek Všechny stupně
Kategorie
četnosti
stupněStupeň ≥ Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Únava17 45,0 Velmi časté 5,Otok18 37,3 Velmi časté 1,Bolest19 24,4 Velmi časté 1,Horečka 20,0 Velmi časté 0,* Stupně 3 až 5, zahrnující nežádoucí účinky končící úmrtím rozpaduPlicní infekce horních cest dýchacíchNeutropenie Závrať Porucha čití Kognitivní poruchy stavu, halucinace, delirium, vizuální halucinace a mentální poruchaPeriferní senzorická neuropatie neuropatieAtaxie Poruchy spánku Poruchy nálady nálady, výkyvy nálady, podrážděnost, deprese, trvalá depresivní porucha, psychomotorická retardace10 Rozmazané vidění 11 Městnavé srdeční selhání pravostranné srdeční selhání, nízká ejekční frakce, otok plic12 Hypotenze 13 Vyrážka 14 Fraktury zlomenina, zlomenina humeru, zlomenina čelisti, zlomenina dolní končetiny, patologická zlomenina, zlomenina žebra,
kompresivní zlomenina páteře, zlomenina páteře, únavová zlomenina, zlomenina tibie, zlomenina zápěstí15 Údaje na základě 798 hodnotitelných pacientů s ohledem na bezpečnost z uzávěrky 2. srpna 16 Retence moči 17 Únava 18 Otok 19 Bolest  
Tabulka 6: Nežádoucí účinky u pediatrických pacientů léčených přípravkem Rozlytrek
v klinických studiích

Třídy orgánových
systémů
Četnost
výskytu
Dospívající1
Všichni pediatričtí pacienti
Infekce a infestace Velmi časté
Infekce močových cest
⠀瀀Poruchy krve
a lymfatického
systému
Velmi časté Anémie Poruchy
metabolismu a výživy Velmi časté
Zvýšení tělesné hmotnosti
snížená chuť k jídlu
Zvýšení tělesné 桭潴⠀Poruchy nervového
systému Velmi časté
Dysgeuzie dysestezie poruchy nálady kognitivní poruchy
bolest hlavy synkopa periferní senzorická
neuropatie poruchy spánku Bolest hlavy dysgeuzie poruchy nálady ataxie poruchy spánku závrať periferní senzorická
neuropatie Poruchy oka Velmi časté Rozmazané vidění ⠀ᄂⰳCévní poruchy Velmi časté Hypotenze Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
Velmi časté Dušnost Dušnost kašel pleurální výpotek Gastrointestinální
poruchy Velmi časté
Nauzea bolest břicha zácpa Nauzea bolest břicha zácpa zvracení průjem ⠀㌷ⰵPoruchy jater
a žlučových cest Velmi časté
Zvýšení AST zvýšení ALT Zvýšení AST zvýšení ALT Poruchy kůže
a podkožní tkáně Velmi časté Vyrážka Poruchy svalové
a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Velmi časté
Fraktury2 Artralgie myalgie Fraktury2 Velmi častéPoruchy ledvin
a močových cest Velmi časté
Zvýšení kreatininu v krvi
Zvýšení kreatininu v krvi
retence moči Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Velmi časté
Únava bolest horečka Únava bolest horečka otok % odkaz na všechny stupně 
㄀Údaje na základě 76 hodnotitelných pediatrických pacientů s ohledem na bezpečnost, včetně 13 dospívajících pacientů,
z uzávěrky 2. srpna 
Popis vybraných nežádoucích účinků

Kognitivní poruchy
V rámci klinických studií byla hlášena řada kognitivních symptomů zahrnovaly kognitivní poruchy vizuální halucinace poruchy stupně 3. Četnost výskytu těchto nežádoucích účinků byla vyšší u dospělých pacientů
s výchozím onemocněním CNS doby do nástupu kognitivních poruch byl 0,92 měsíce.

Fraktury
Fraktury se vyskytly u 9,0 % Obecně nebyl dostatečně vyhodnocen vliv nádoru v místě fraktury, ale u některých dospělých pacientů
byly hlášeny radiologické abnormality naznačující možný vliv nádoru. U dospělých i pediatrických
pacientů většina zlomenin byly fraktury proximálního femuru nebo dolních končetin femuru nebo tibie
Medián doby do výskytu fraktury byl 8,1 měsíce Podávání přípravku Rozlytrek bylo přerušeno u 26,2 % dospělých, u kterých došlo ke zlomeninám.
Kvůli frakturám u 17 dospělých pacientů byla léčba přípravkem Rozlytrek přerušena a u žádného
pacienta nedošlo kvůli frakturám k ukončení léčby.

Celkem bylo hlášeno 47 fraktur u 19 pediatrických pacientů. Medián doby do výskytu fraktury
u pediatrických pacientů byl 4,3 měsíce Rozlytrek byla přerušena u 15,8 % fraktur bylo stupně 2 a osm fraktur bylo stupně 3. Šest fraktur stupně 3 bylo závažných. V žádném z
případů nebyl hlášen vliv nádoru v místě fraktury.

Ataxie
Ataxie Medián doby do nástupu ataxie byl 0,4 měsíce byl 0,7 měsíce Nežádoucí účinky související s ataxií byly častěji pozorovány u starších pacientů s pacienty do 65 let
Synkopa
Synkopa byla hlášena u 4,6 % pacientů. U některých pacientů byla synkopa hlášena spolu s hypotenzí,
dehydratací nebo prodloužením QTc intervalu, zatímco u jiných pacientů nebyly hlášeny žádné
souběžné související stavy.

Prodloužení intervalu QTc
U 17 z 504 nejméně jedno měření EKG po výchozím měření, došlo k prodloužení intervalu QTcF > 60 ms od
zahájení léčby entrektinibem a u 12
Periferní senzorická neuropatie
Periferní senzorická neuropatie byla hlášena u 15,7 % pacientů. Medián doby do nástupu byl 0,49 měsíce

Poruchy oka
Poruchy oka hlášené v rámci klinických studií zahrnovaly rozmazané vidění postižení zraku 21,59 měsíce
Pediatrická populace

Celkový bezpečnostní profil přípravku Rozlytrek v pediatrické populaci je podobný bezpečnostnímu
profilu u dospělých.

Bezpečnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů byla stanovena na základě extrapolace údajů
ze tří otevřených, jednoramenných klinických studií s dospělými pacienty se solidními nádory s fúzí
genu NTRK zařazených do STARTRK-NG a 2 pacienti zařazení do STARTRK-2do 2 let, 23 pacientů bylo od 2 do 11 let, 7 pacientů bylo od 12 do 17 let.

K nežádoucím účinkům a abnormálním výsledkům laboratorních vyšetření stupně 3 nebo 4 závažnosti,
které se u pediatrických pacientů vyskytovaly častěji pacientů, patřily neutropenie hlavy
U dospívajících jsou k dispozici omezené údaje o bezpečnosti, avšak bezpečnostní profil u dospívajících
je podobný celkovému bezpečnostnímu profilu přípravku Rozlytrek. Hlášené nežádoucí účinky stupně
≥ 3 u dospívajících byly neutropenie a bolest hlavy.

Starší pacienti

Z 504 pacientů, kteří dostávali entrektinib v rámci klinických studií, 130 nejméně 65 let a 34 starších pacientů je podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u pacientů do 65 let. K nežádoucím
účinkům, které se u starších pacientů vyskytovaly častěji než u pacientů do 65 let, patřily závrať vs. 36,6 %
Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Pacienti, u kterých dojde k předávkování, mají být pečlivě sledováni a má jim být poskytnuta podpůrná
péče. Není známo žádné antidotum entrektinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku

Entrektinib je inhibitor tropomyosinových tyrosinkinázových receptorů TRKA, TRKB a TRKC
protoonkogenu tyrosinkinázového receptoru ROS s hodnotami IC50 od 0,1 do 2 nM. Hlavní účinný metabolit entrektinibu, M5, vykazoval podobnou sílu
i účinek vůči TRK, ROS1 i ALK in vitro.

Fúzní proteiny obsahující TRK, ROS1 nebo ALK kinázové domény přispívají k potenciální tvorbě
nádorů hyperaktivací downstreamových signálních drah s následnou neomezenou buněčnou proliferací.
Entrektinib inhiboval in vitro i in vivo linie nádorových buněk pocházejících z několika typů nádorů,
včetně subkutánních a intrakraniálních nádorů s fúzí genů NTRK, ROS1 a ALK.

Předchozí léčba jinými přípravky inhibujícími tytéž kinázy může vyvolat rezistenci vůči entrektinibu.
Rezistentní mutace v doméně TRK kinázy identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují
NTRK1 ROS1 identifikované po ukončení podávání entrektinibu zahrnují G2032R, F2004C a F2004I.

Molekulární příčiny pro primární rezistenci vůči entrektinibu nejsou známy. Proto není známo, jestli
přítomnost průvodních onkogenních stěžejních mutací kromě fúze genu NTRK ovlivňuje účinnost
inhibice TRK.

Klinická účinnost a bezpečnost

Solidní nádory s fúzí genu NTRK

Účinnost u dospělých pacientů
Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině dospělých pacientů
s neresekovatelnými nebo metastazujícími solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazených do jedné ze
tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií STARTRK-2NTRK, měřitelné onemocnění podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumours v1.1, nejméně 12měsíční sledování od prvního zahájení hodnocení nádoru po léčbě a absence předchozí
léčby inhibitorem TRK Pacienti s primárními nádory v CNS byli hodnoceni samostatně za použití Response Assessment in
Neuro-Oncology Criteria jednou denně do nepřijatelné toxicity nebo progrese onemocnění. Primárními cílovými parametry
účinnosti byly výskyt objektivní odpovědi nezávislou centrální komisí
Účinnost byla hodnocena u 150 dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK zařazenými
do těchto klinických studií. Výchozí demografické údaje a charakteristiky onemocnění byly následující:
49,3 % muži, medián věku 59 let ve věku 75 let nebo starší, 58,7 % běloši, 26 % Asiaté, 5,4 % Hispánci nebo Latinoameričané a 63 %
vždy nekuřáci. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern Cooperative Oncology Group metastázy v plicích pacientů podstoupilo operaci a 60,7 % pacientů radioterapii. Celkem 77,3 % pacientů absolvovalo
předchozí systémovou terapii včetně chemoterapie systémové terapie kvůli metastazujícímu onemocnění. Nejčastějšími typy onemocnění byly sarkom
kolorektální karcinom sekvenování nové generace nukleové kyseliny u 12,7 % pacientů. Celkový medián trvání sledování byl 30,6 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti pro pacienty se solidními nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 7.

Tabulka 7: Celková účinnost podle BICR u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu
NTRK

Cílový parametr účinnosti Rozlytrek n = Primární cílové parametry Výskyt objektivní odpovědi
Počet odpovědí佒刀Úplná odpověď, n Částečná odpověď, n Trvání odpovědi⨀Počet Medián, měsíce 6měsíční odpověď % 9měsíční odpověď % 12měsíční odpověď % Intervaly spolehlivosti * Medián a percentily byly stanoveny pomocí Kaplan-Meierových odhadů.

Výskyt objektivní odpovědi a trvání odpovědi podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními
nádory s fúzí genu NTRK uvádí tabulka 8 níže.

Tabulka 8: Účinnost podle typu nádoru u dospělých pacientů se solidními nádory s fúzí genu
NTRK

Typ nádoru Pacienti ORR DOR
n Sarkom 32 19 Nemalobuněčný karcinom plic 31 20 Karcinom slinných žláz
26 22 Karcinom prsu Karcinom prsu Karcinom prsu NE, PR
NE
NA
NA
4,NA
Karcinom štítné žlázy 16 10 Kolorektální karcinom 11 3 Hlava a krk
11,1; 31,4,0; 32,6*
Karcinom pankreatu
Neznámý primární karcinom
7,1; 12,9,Karcinom ovaria 1 Non CR/PD NA NA
Endometriální karcinom 1 PR NA 38,Cholangiokarcinom 1 PR NA 9,Gastrointestinální karcinom
CR NA 30,Neuroblastom
Karcinom prostaty
Karcinom penisu
Karcinom nadledvin
NE
PD
PD
PD
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NA
* Cenzorováno
ORR: výskyt objektivní odpovědi; DOR: trvání odpovědi; MASC: sekreční karcinom slinných žláz mamárního typu;
NA: neuplatňuje se kvůli malému počtu nebo nedostatku odpovědí; NOS: není jinak specifikováno; CR: úplná odpověď;
PR: částečná odpověď; PD: progresivní onemocnění; NE: nelze odhadnout.

Vzhledem k vzácnosti nádorů s fúzí genu NTRK byli studováni pacienti s rúznými typy nádorů s tím,
že u některých typů nádorů byl počet pacientů omezený, což způsobuje nejistotu v odhadu ORR u
jednotlivých typů nádorů. ORR v celkové populaci nemusí odrážet očekávanou odpověď u určitého typu
nádoru.

ORR u 78 pacientů, kteří měli před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek širokou molekulární
charakteristiku, byl 53,8 % kromě fúze genu NTRK, byl 47,5 % byl 76,5 %
Intrakraniální odpověď
Podle hodnocení BICR měla podskupina 22 dospělých pacientů výchozí metastázy v CNS, a to včetně
13 pacientů s měřitelnými lézemi v CNS. Intrakraniální kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 9 z těchto 13 pacientů 38,6; 90,9intrakraniální radioterapii mozku během 2 měsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Primární nádor v CNS
V uvedených 3 studiích užívalo přípravek Rozlytrek 12 dospělých pacientů s primárními nádory v CNS
s nejméně 12měsíčním sledováním. Jeden z 12 dospělých pacientů měl objektivní odpověď hodnocenou
pomocí BICR podle kritérií RANO.

Účinnost u pediatrických pacientů
Účinnost přípravku Rozlytrek u pediatrických pacientů od 12 let byla stanovena na základě extrapolace
údajů ze tří otevřených, jednoramenných klinických studií s dospělými pacienty se solidními nádory
s fúzí genu NTRK u pediatrických pacientů zařazených do STARTRK-NG. Nejlepší celková odpověď vyhodnocená BICR
u 5 pediatrických pacientů pacienti měli solidní nádory a 2 pacienti měli primární nádory v CNSmalignity, infantilní fibrosarkom a metastazující melanomještě probíhaly v době ukončení sběru údajů
ROS1-pozitivní NSCLC

Účinnost přípravku Rozlytrek byla hodnocena ve společné podskupině pacientů s ROS1-pozitivním
metastazujícím NSCLC užívajících přípravek Rozlytrek v dávce 600 mg perorálně jednou denně a
zařazených do jedné ze tří multicentrických, jednoramenných, otevřených klinických studií STARTRK-1 a STARTRK-2rekurentního nebo metastazujícího ROS1-pozitivního NSCLC, výkonnostní stav ECOG ≤ 2, měřitelné
onemocnění podle kritérií RECIST v1.1, ≥ 6měsíční sledování a absence předchozí léčby inhibitorem
ROS1. Všichni pacienti absolvovali výchozí vyšetření lézí v CNS.

Primárními cílovými parametry účinnosti byly ORR a DOR hodnocené BICR podle kritérií
RECIST v1.1. Sekundární cílové parametry účinnosti zahrnovaly PFS, OS a u pacientů s výchozími
metastázami v CNS také IC-ORR a IC-DOR v1.1
Účinnost byla hodnocena u 161 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC. Výchozí demografické údaje a
charakteristiky onemocnění byly následující: 35,4 % muži, medián věku 54 let 86 letHispánci nebo Latinoameričané a 62,7 % vždy nekuřáci. Výchozí výkonnostní stav podle Eastern
Cooperative Oncology Group a mozek [32,9 %]předchozí linie systémové léčby kvůli metastazujícímu onemocnění. Pozitivita ROS1 byla stanovena
pomocí NGS u 83 % pacientů, pomocí FISH u 9 % pacientů a pomocí RT-PCR u 8 % pacientů. Celkový
medián trvání sledování od první dávky byl 15,8 měsíce.

Přehled parametrů účinnosti u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC uvádí tabulka 9.

Tabulka 9: Celková účinnost podle BICR u pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC

Cílový parametr účinnosti Rozlytrek n = Primární cílové parametry Výskyt objektivní odpovědi Počet odpovědí佒刀Úplná odpověď, n Částečná odpověď, n Trvání odpovědi⨠Počet 刀6měsíční odpověď % 9měsíční odpověď % 12měsíční odpověď % Sekundární cílové parametry PFS
Počet ᄁměsíčníCelkové přežití⨀Počet 㘀měsíčníᄁměsíční久Intervaly spolehlivosti * Výskyt bez příhody byl stanoven pomocí Kaplan-Meierových odhadů.
** Censorováno.

Pacienti s ROS1-pozitivním NSCLC s hodnotitelnou účinností s ≥ 12měsíčním sledováním měli ORR 73,4 % 16,8 měsíce
Intrakraniální odpověď
Podle hodnocení BICR měla podskupina 46 pacientů s ROS1-pozitivním NSCLC výchozí metastázy
v CNS, a to včetně 24 pacientů s měřitelnými metastázami v CNS. Intrakraniální odpověď hodnocená
pomocí BICR podle kritérií RECIST v1.1 byla hlášena u 19 z těchto 24 pacientů ORR = 79,2 % Meierovy odhadyměsíců před zahájením léčby přípravkem Rozlytrek.

Podmínečné schválení

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou
očekávány další důkazy o jeho přínosech.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem
Rozlytrek u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci lokálně pokročilých nebo
metastazujících solidních nádorů s fúzí genu NTRK bod 4.2
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry entrektinibu a jeho hlavního aktivního metabolitu charakterizovány u pacientů se solidními nádory s fúzí genu NTRK a ROS1-pozitivním NSCLC a u
zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika entrektinibu a M5 je lineární a nezávislá na dávce nebo na
čase. Při každodenním užívání přípravku Rozlytrek je rovnovážného stavu dosaženo po jednom týdnu
v případě entrektinibu a po dvou týdnech v případě M5.

Podle údajů in vitro je entrektinib slabým substrátem P-gp. Přesný vliv P-gp in vivo není znám. M5 je
substrátem P-gp. Entrektinib není substrátem BCRP, ale M5 je substrátem BCRP. Entrektinib a Mnejsou substráty OATP1B1 ani OATP1B3.

Absorpce

Po jednorázovém perorálním podání přípravku Rozlytrek v dávce 600 mg pacientům s fúzí genu NTRK
a ROS1-pozitivním NSCLC po jídle byl entrektinib rychle absorbován a přibližně po 4 až 6 hodinách
dosáhl maximální plazmatické koncentrace dávkování entrektinibu 600 mg jednou denně dosaženo rovnovážného stavu po 5 dnech.

Nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek jídla na biologickou dostupnost entrektinibu.

Distribuce

Entrektinib a jeho hlavní aktivní metabolit M5 se ve vysoké míře váží na bílkoviny v lidské plazmě bez
ohledu na koncentrace léku. Entrektinib i M5 mají podobnou vazebnou sílu na bílkoviny v lidské plazmě
a při klinicky relevantní koncentraci je vázáno > 99 %.

Po jednorázové perorální dávce entrektinibu byl geometrický průměrný distribuční objem to nasvědčuje rozsáhlé distribuci léku. Entrektinib vykazoval rovnovážné poměry koncentrací v mozku
a plazmě od 0,4 do 2,2 u několika druhů zvířat systémových expozicích.

Biotransformace

Entrektinib je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4 příspěvek ostatních CYP a UGT1A4 byl < 25 %. Dvěma hlavními zjištěnými cirkulujícími metabolity
jsou aktivní metabolit M5 M11
Eliminace

Průměrná hodnota kumulace v rovnovážném stavu po podání entrektinibu v dávce 600 mg jednou denně
odhadovaná v populačním farmakokinetickém stolicí minimální množství
Entrektinib a M5 představují přibližně 73 % radioaktivity v systémové cirkulaci při Cmax a přibližně
polovině celkové radioaktivity při AUCinf.

Zdánlivá clearance ve vztahu k biologické dostupnosti 19,6 l/h pro entrektinib a 52,4 l/h pro M5. Odhadované eliminační poločasy byly 20 hodin pro
entrektinib a 40 hodin pro M5.

Linearita/nelinearita

Entrektinib má lineární farmakokinetiku v intervalu dávek od 100 mg do 600 mg.

Farmakokinetika u zvláštních populací

Pediatrická populace

Podle údajů z populačních farmakokinetických analýz dávka přípravku Rozlytrek 400 mg jednou denně
pro rozmezí plochy povrchu těla jednou denně pro rozmezí BSA ≥ 1,51 m2 u pediatrických pacientů od 12 let vede k podobné systémové
expozici jako u dospělých léčených přípravkem Rozlytrek v dávce 600 mg jednou denně.

Starší pacienti

U pacientů nad 65 let nebyly při farmakokinetické analýze zjištěny žádné rozdíly v expozici
entrektinibu v porovnání s mladšími dospělými.

Porucha funkce ledvin

Močí se vylučují zanedbatelné objemy clearance tak hraje menší úlohu v eliminaci entrektinibu. Podle populačních farmakokinetických analýz
nemá porucha funkce ledvin významný vliv na farmakokinetiku entrektinibu. Vliv těžké poruchy funkce
ledvin na farmakokinetiku entrektinibu není znám.

Porucha funkce jater

Farmakokinetika entrektinibu byla hodnocena u subjektů s lehkou těžkou vzhledem k subjektům s normální funkcí jater. Po podání jednorázové perorální dávky 100 mg
entrektinibu nedošlo ve skupinách s poruchou funkce jater k žádné relevantní změně kombinované
AUClast pro entrektinib a M5 ve srovnání se skupinou s normální funkcí jater. Poměr geometrických
průměrů AUClast se středně těžkou a 1,39 skupinou s normální funkcí jater. Pro nevázaný entrektinib a M5 byl poměr geometrických průměrů
AUClast těžkou a 2,34 s normální funkcí jater. Ačkoli účinek poruchy funkce jater na nevázané PK parametry obecně sledoval
podobný směr jako celkové PK parametry, kvůli vysoké nespecifické vazbě v pufru a vysoké variabilitě
je třeba výsledky interpretovat s opatrností.

Kromě toho také bylo pozorováno, že variabilita systémové expozice byla vysoká a pozorované
expozice se ve všech studijních skupinách překrývaly
Vliv věku, tělesné hmotnosti, rasového původu a pohlaví

Nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice entrektinibu dané věkem až 86 let130 kg
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kancerogenita

Nebyly provedeny žádné studie kancerogenity stanovující kancerogenní potenciál entrektinibu.

Genotoxicita

Bakteriální reverzní mutační vyšetření kultivace lidských periferních lymfocytů prokázala potenciál pro abnormální chromozomovou segregaci
a nevyvolával poškození DNA v kometových testech na potkanech.

Porucha fertility

Nebyly provedeny speciální studie na zvířatech hodnotící účinky entrektinibu na fertilitu.
V toxikologických studiích s opakovaným podáním prováděných na potkanech a psech s expozicí
přibližně 2,4x, resp. 0,6x větší než u člověka měřenou pomocí AUC při doporučené dávce pro člověka,
nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky entrektinibu na samčí a samičí pohlavní orgány.

Reprodukční toxicita

V embryofetální studii na potkanech byla zjištěna toxicita pro matku hmotnosti a spotřeba potravya žeberměřené pomocí AUC při doporučené dávce. Při expozicích odpovídajících < 2násobku humánní
expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávce byla zjištěna na dávce závislá snížená tělesná
hmotnost plodu
Studie toxicity po opakované dávce

Ve studiích po opakované dávce u dospělých potkanů a psů a potkaních mláďat byly zjištěny toxicity
v CNS podle Cmax doporučené dávky, toxicity kůže ≥ 0,1násobku expozice u člověka podle AUC doporučené dávky. U dospělých potkanů a psů byly
zjištěny jaterní účinky podle AUC doporučené dávky. U psů byl dále zjištěn průjem při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle
AUC doporučené dávky a prodloužení intervalu QT/QTc při ≥ 0,1násobku humánní expozice podle Cmax
doporučené dávky.

Toxikologická studie na potkaních mláďatech

Ve 13týdenní toxikologické studii na potkaních mláďatech zvířata dostávala dávku každý den od 7. do
97. dne po narození na CNS, ptózy a účinků na kůži byly také zjištěny zhoršení červeného krevního obrazu a účinky na růst
a vývoj ve fázích podávání dávek a zotavení včetně sníženého přírůstku tělesné hmotnosti a zpožděného
pohlavního zrání pomocí AUC při doporučené dávcefunkční observační baterie zadních končetin projevující se v pozdějším věkuodpovídající přibližně 0,2násobku humánní expozice měřené pomocí AUC při doporučené dávcezkrácená délka femuru měřené pomocí AUC při doporučené dávce

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky

Kyselina vinná
Laktóza
Hypromelóza
Krospovidon
Mikrokrystalická celulóza
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Tobolka

Hypromelóza
Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Oranžová žluť
Potiskový inkoust

Šelak
Propylenglykol
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 30 tvrdých tobolek.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky

Lahvičky z polyethylenu s vysokou hustotou neporušenost obalu a silikagelovým desikantem ve víčku, obsahující 90 tvrdých tobolek.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/EU/1/20/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. července Datum posledního prodloužení registrace: 30. května

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v čl. 9 nařízení č. 507/2006, a proto držitel rozhodnutí o registraci
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci jeho registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení význačného
milníku
• Povinnost uskutečnit poregistrační opatření

Držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu níže uvedená opatření:

Popis Termín splnění
Poregistrační studie účinnosti účinnosti entrektinibu u pacientů s výchozím onemocněním centrální
nervové soustavy držitel rozhodnutí o registraci provede a předloží výsledky
randomizované kontrolované studie srovnávající krizotinib v léčbě dříve
neléčených pacientů s ROS1-pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic
31. prosince Popis Termín splnění
pacientů s výchozími metastázami v centrální nervové soustavě. Zpráva
z klinické studie bude předložena do:


E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
PODMÍNEČNOU REGISTRACI PŘÍPRAVKU

Tato registrace byla schválena postupem tzv. podmínečného schválení, a proto podle čl. 14a odst. nařízení opatření:

Popis Termín splnění
Z důvodu dalšího potvrzení histologicky nezávislé účinnosti entrektinibu
společnou analýzu zvětšeného vzorku pacientů s fúzí genu NTRK
z probíhajících studií STARTRK-2, STARTRK-NG a z jakékoli dodatečné
klinické studie provedené podle schváleného protokolu.
Držitel rozhodnutí o registraci předloží výsledky interim analýzy bezpečnosti
a účinnosti dospělých a pediatrických pacientů včetně dospívajících s fúzí genu
NTRK s hodnotitelnou účinností, které jsou k dispozici podle integrovaného
plánu statistické analýzy.

31. března



Z důvodu dalšího zkoumání vlivu přítomnosti/absence jiných molekulárních
alterací na účinnost entrektinibu držitel rozhodnutí o registraci předloží
výsledky nádorového genomického profilování z plazmy a/nebo tkáně, jakmile
to bude možné, pro výchozí stav a progresi, a to společně s klinickými výsledky
podle histologie nádoru pro pacienty z aktualizované společné analýzy. 
 
31. března























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky
entrektinib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

30 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rozlytrek 100 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky
entrektinib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu. Další informace naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

30 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky
entrektinib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a azobarvivo oranžovou žluť informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

90 tvrdých tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/20/

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

rozlytrek 200 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky
entrektinib


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktózu a azobarvivo oranžovou žluť informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Tvrdá tobolka

90 tobolek


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR - DATA ČITELNÁ OKEM


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro pacienta

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky
Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky
entrektinib

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou.
Jak hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože
obsahuje pro Vás důležité údaje.

● Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
● Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
● Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
● Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat
3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Rozlytrek a k čemu se používá


Co je přípravek Rozlytrek

Rozlytrek je protinádorový lék obsahující léčivou látku entrektinib.

K čemu se přípravek Rozlytrek používá

Rozlytrek se používá k léčbě:
● dospělých a dětí od 12 let se solidním způsoben změnou v genu neurotrofního tyrozinkinázového receptoru NTRK● dospělých s plicním nádorem nazývaným „nemalobuněčný karcinom plic“ NSCLC
Solidní nádor s fúzí genu NTRK

Přípravek se používá, jestliže:
● máte v nádorových buňkách testem prokázanou změnu v genech nazývaných „NTRK“ a nádor
se rozšířil uvnitř postiženého orgánu nebo do jiných orgánů v těle nebo operace k odstranění
nádoru by pravděpodobně vedla k závažným komplikacím působí“● neužíval● jiné způsoby léčby byly neúčinné nebo pro Vás nejsou vhodné.

ROS1-pozitivní nemalobuněčný karcinom plic
Přípravek se používá, jestliže máte plicní nádor, který:
● je ROS1-pozitivní, tzn. nádorové buňky mají změnu v genu nazývaném „ROS1“ přípravek Rozlytrek působí“● je pokročilý – např. rozšířil se do jiných částí těla ● nebyl
Jak přípravek Rozlytrek působí

Přípravek Rozlytrek působí tak, že blokuje účinek abnormálních enzymů způsobený změnou v genech
NTRK nebo ROS1, které se podílejí na tvorbě těchto enzymů. Vadné enzymy podporují růst nádorových
buněk.

Přípravek Rozlytrek tak může zpomalit nebo zastavit růst nádoru. Může také přispět ke zmenšení nádoru.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Rozlytrek užívat

Neužívejte přípravek Rozlytrek

● jestliže jste alergickýPokud si nejste jistýzačnete přípravek Rozlytrek užívat.

Upozornění a opatření

Před užitím přípravku Rozlytrek se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže:
● nedávno u Vás došlo ke ztrátě paměti, zmatenosti, halucinacím nebo ke změnám duševního
stavu.
● jste měl„osteoporóza“ nebo „osteopenie“.
● užíváte léčivé přípravky ke snížení hladin kyseliny močové v krvi.
● máte srdeční selhání kyslíkem● máte nebo jste mělvápník nebo fosfor● máte vrozenou poruchu nazývanou „intolerance galaktózy“, „úplný nedostatek laktázy“ nebo
„malabsorpci glukózy a galaktózy“.

Další léčivé přípravky a přípravek Rozlytrek

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užívalnebo které možná budete užívat. Přípravek Rozlytrek může ovlivnit působení některých jiných léčivých
přípravků. Některé jiné léčivé přípravky zároveň mohou ovlivnit působení přípravku Rozlytrek.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka zejména tehdy, jestliže užíváte kterýkoliv z následujících
přípravků:
● přípravky k léčbě plísňových infekcí vorikonazol, posakonazol
● přípravky k léčbě syndromu získaného imunodeficitu imunodeficience ● rostlinný přípravek proti depresi – třezalka tečkovaná
● přípravky k léčbě záchvatovitých stavů fenobarbital
● přípravky k léčbě tuberkulózy, např. rifampicin, rifabutin
● přípravky k léčbě solidních nádorů a nádorů krve – topotekan, lapatinib, mitoxantron,
apalutamid, methotrexát
● přípravek k léčbě zánětu kloubů nebo autoimunitního onemocnění kloubů artritida● přípravek k léčbě bolestí hlavy typu migrény – ergotamin
● přípravek k úlevě od těžkých bolestí – fentanyl
● přípravek k léčbě duševního onemocnění nazývaných také Tourettův syndrom – pimozid
● přípravek k léčbě nepravidelného srdečního tepu – chinidin
● přípravky proti tvorbě krevních sraženin – warfarin, dabigatran-etexilát
● přípravky k léčbě žaludečního refluxu ● přípravky ke snížení cholesterolu v krvi – atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin
● přípravky k potlačení imunitního systému nebo k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu
– sirolimus, takrolimus, cyklosporin
● přípravky k léčbě deprese – paroxetin, fluvoxamin
● přípravky ke snížení hladiny krevního cukru – repaglinid, tolbutamid
● přípravky k léčbě vysokého krevního tlaku – bosentan, felodipin, nifedipin, verapamil.

Jestliže se Vás cokoliv z výše uvedeného týká lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete přípravek Rozlytrek užívat.

Užívání přípravku Rozlytrek s jídlem a pitím

Během léčby přípravkem Rozlytrek nepijte grapefruitovou šťávu a nejezte grapefruity nebo hořké
pomeranče. Mohou zvýšit množství přípravku v krvi na škodlivou úroveň.

Těhotenství, kojení a plodnost

Ženy a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nemáte otěhotnět, protože přípravek by mohl poškodit dítě. Můžete-li
otěhotnět, musíte během léčby a nejméně 5 týdnů po ukončení léčby používat vysoce účinnou
antikoncepci.

Není známo, zda přípravek Rozlytrek snižuje účinnost antikoncepčních přípravků hormonálních implantátůmetoda po ukončení léčby.

Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce pro sebe a pro svého partnera.

Muži a antikoncepce

Během užívání tohoto přípravku nemá Vaše partnerka otěhotnět, protože přípravek by mohl poškodit
dítě. Může-li Vaše partnerka otěhotnět, musíte během léčby a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby
používat vysoce účinnou antikoncepci. Poraďte se se svým lékařem o správných metodách antikoncepce
pro sebe a pro svou partnerku.

Těhotenství

● Pokud jste těhotná, přípravek Rozlytrek neužívejte. Přípravek může nenarozené dítě poškodit.
● Pokud během užívání přípravku nebo během 5 týdnů po poslední dávce otěhotníte, okamžitě to
sdělte svému lékaři.

Kojení

Během užívání přípravku nekojte. Není známo, zda přípravek Rozlytrek může přecházet do mateřského
mléka, a mohl by tak poškodit dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Rozlytrek může ovlivnit schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Přípravek Rozlytrek Vám
může způsobit, že:
● máte rozmazané vidění
● cítíte závrať
● omdléváte ● cítíte únavu
● máte změny psychiky, cítíte se zmatenýneexistujíV takovém případě nesmíte řídit, jezdit na kole ani obsluhovat stroje, dokud příznaky neodezní. Poraďte
se s lékařem nebo lékárníkem o vhodnosti řízení a obsluhování strojů.

Přípravek Rozlytrek obsahuje:

● laktózu svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
● oranžovou žluť alergické reakce.


3. Jak se přípravek Rozlytrek užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistýporaďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Užívaná dávka

Dospělí

● Doporučená dávka přípravku je 3 tobolky obsahující 200 mg jednou denně ● Pokud Vám nebude dobře, lékař může v některých případech dávku snížit, krátkodobě léčbu
přerušit nebo může přípravek úplně vysadit.

Děti

● Přípravek Rozlytrek mohou užívat děti od 12 let.
● Lékař na základě výšky a tělesné hmotnosti dítěte stanoví správnou dávku, kterou bude užívat.

Jak se přípravek užívá

Přípravek Rozlytrek se užívá ústy s jídlem nebo bez jídla. Tobolka se polyká celá. Tobolky neotevírejte
ani nerozpouštějte, protože obsah tobolky je velmi hořký.

Jestliže po užití přípravku Rozlytrek zvracíte

Jestliže zvracíte bezprostředně po užití přípravku Rozlytrek, vezměte si novou dávku.

Jestliže jste užil
Jestliže jste užilnemocnice. Vezměte si s sebou balení s přípravkem a tuto příbalovou informaci.

Jestliže jste zapomněl
● Jestliže do další dávky zbývá více než 12 hodin, vezměte si zapomenutou dávku, jakmile si na
ni vzpomenete.
● Jestliže do další dávky zbývá méně než 12 hodin, vynechanou dávku si neberte. Vezměte si až
další dávku v obvyklém čase.
● Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil
Jestliže jste přestal
Před vysazením přípravku se poraďte s lékařem. Je důležité, abyste přípravek Rozlytrek užívalden, dokud Vám jej lékař bude předepisovat.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se lékaře, lékárníka nebo
zdravotní sestry.


4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout
u každého. U tohoto přípravku se mohou vyskytnout následující nežádoucí účinky.

Závažné nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne po užití přípravku Rozlytrek cokoli z následujícího, sdělte to okamžitě svému
lékaři. Lékař může snížit dávku, krátkodobě léčbu přerušit nebo může přípravek úplně vysadit:
● máte kašel, dušnost a otoky nohou nebo rukou mohou být známkami srdečních problémů
● cítíte se zmatenýkteré neexistují● cítíte závrať nebo točení hlavy nebo cítíte nepravidelný nebo zrychlený tlukot srdce, což může
být známkou abnormálního srdečního rytmu
● všimnete si jakékoli bolesti kloubů, bolesti kostí, deformit nebo změn ve Vaší schopnosti se
hýbat, protože toto může být známka zlomenin
● máte problémy s ledvinami nebo artritidu kyseliny močové v krvi.

Další nežádoucí účinky

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z následujících nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře:

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 z 10 osob:
● únava
● zácpa
● změny chutě
● pocit nerovnováhy nebo točení hlavy
● otok
● průjem
● nevolnost ● poruchy čití, jako je svědění, brnění nebo pálení
● nedostatek červených krvinek ● dušnost
● zvýšení tělesné hmotnosti
● zvýšení hladiny kreatininu v krvi ● zvracení
● kašel
● horečka
● bolest svalů
● bolest včetně bolesti zad, bolesti v zátylku ● bolest břicha nebo kloubů
● jakákoli bolest kostí, deformity nebo změny ve Vaší schopnosti se hýbat ● bolest hlavy
● nízký krevní tlak
● zvýšení hladiny některých jaterních enzymů ● abnormální nepříjemné vjemy v rukou nebo nohou
● porucha svalové koordinace, nejistota při chůzi
● spánkové poruchy
● plicní infekce
● infekce močových cest
● svalová slabost
● snížená chuť k jídlu
● rozmazané vidění
● vyrážka
● snížení počtu bílých krvinek nazývaných neutrofily
● neschopnost úplně vyprázdnit močový měchýř
● obtížné polykání.

Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
● poruchy nálady
● dehydratace ● tekutina v plicích
● mdloba
● zvýšená citlivost kůže na slunce.

Méně časté: mohou postihnout méně než 1 ze 100 osob:
● změny v určitých chemických látkách v krvi, které jsou způsobené rychlým rozpadem nádorových
buněk, což může poškodit orgány včetně ledvin, srdce a jater.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoliv z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře.
Stejně postupujte v případě jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání
více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Rozlytrek uchovávat

● Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
● Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za „Použitelné
do:“ a na lahvičce za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného
měsíce.
● Uchovávejte v původním obalu a v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.
● Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se
svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit
životní prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Rozlytrek obsahuje

Léčivou látkou je entrektinib.
Rozlytrek 100 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 100 mg entrektinibu
Rozlytrek 200 mg: jedna tvrdá tobolka obsahuje 200 mg entrektinibu

Dalšími složkami jsou:
● Obsah tobolky: kyselina vinná, laktóza hypromelóza, krospovidon, mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý,
magnesium-stearát.
● Tobolka: hypromelóza, oxid titaničitý tobolkyobsahuje oranžovou žluť ● Potiskový inkoust: šelak, propylenglykol, hlinitý lak indigokarmínu
Jak přípravek Rozlytrek vypadá a co obsahuje toto balení

Rozlytrek 100 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné žluté tobolky s modrým potiskem ENT 100 na těle
tobolky.

Rozlytrek 200 mg tvrdé tobolky jsou neprůhledné oranžové tobolky s modrým potiskem ENT 200 na
těle tobolky.

Tobolky jsou baleny v lahvičkách obsahujících:
● 30 tvrdých tobolek přípravku Rozlytrek 100 mg, nebo
● 90 tvrdých tobolek přípravku Rozlytrek 200 mg.

Držitel rozhodnutí o registraci

Roche Registration GmbH
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Výrobce

Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 79639 Grenzach-Wyhlen
Německo

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 UAB “Roche Lietuva”
Tel.: +370 5
България
Рош България ЕООД
Тел: +359 2 818 44
Luxembourg/Luxemburg
Česká republika 
刀潣桥⁳⸀吀Magyarország
Roche Tel.: +36 - 1 279 Danmark
Roche Pharmaceuticals A/S
Tlf: +45 - 36 39 99
Malta

Deutschland
Roche Pharma AG
Tel.: +49 Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel.: +31 Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel.: + 372 6 177 380
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90
Ελλάδα 
刀潣桥
Τηλ: +30 210 61 66
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel.: +43 Roche Farma S.A.
Tel.: +34 - 91 324 81 Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 - 22 345 18
France
Roche
Tél: +33 Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel.: +351 - 21 425 70
Hrvatska
Roche d.o.o.
Tel.: +385 1 4722 333

Ireland
Roche Products Tel.: +353 România
Roche România S.R.L.
Tel.: +40 21 206 47 01

Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel.: +386 - 1 360 26 Ísland
Roche Pharmaceuticals A/S
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel.: +421 - 2 52638201

Italia
Roche S.p.A.
Tel.: +39 - 039 Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358
Κύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel.: +46 Latvija
Roche Latvija SIA
Tel.: +371 - 6 7039831
United Kingdom Roche Products Tel.: +44
Tato příbalová informace byla naposledy revidována.

Tomuto léčivému přípravku bylo uděleno tzv. podmínečné schválení. Znamená to, že informace o tomto
přípravku budou přibývat.

Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto
léčivém přípravku a tato příbalová informace bude podle potřeby aktualizována.

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.