Irinotecan kabi

Vstřebávání
Na konci infuze byly v doporučené dávce 350 mg/m2 průměrné maximální plazmatické koncentrace
irinotekanu a SN-38 7,7 μg/ml a 56 ng/ml a průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 34 μg.hod/ml a
451 ng.hod/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována
u SN-38.

Distribuce
Studie fáze I u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až 750 mg/mkaždé tři týdny, objem distribuce v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m2.
In vitro byla vazba plazmatických bílkovin pro irinotekan a SN-38 přibližně 65%, respektive 95%.

Biotransformace
Studie o hmotnostní bilanci a metabolismu s léčivým přípravkem označeným 14C ukázaly, že více než
50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno jako nezměněné léčivo, 33% ve stolici,
hlavně žlučí a 22% v moči.

Dvě metabolické cesty jsou zodpovědné každá minimálně za 12% dávky:
- Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, SN-38 je eliminován hlavně
glukuronidací a dále biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). N-38 glukuronid
je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.
- Oxidace závislá na enzymu cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu
se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod
4.5).
- Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a
SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Eliminace
Ve fázi I studie u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 mg/m2 až mg/m2 každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná
V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti těchto studií:

Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95% CI n (%) 95% CI Medián 95% CI Medián 95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62
202-218 (22,9)
17,5 až
29,(55,5)
48,6 až 62,2 4,1 2,8 až 4,3 8,6 7,6 až 9,IMCL
CP02-
138 21
(15,2)
9,7 až
22,84
(60,9)
52,2 až 69,1 2,9 2,6 až 4,1 8,4 7,2 až
10,Cetuximab
EMR 62
202-111 12
(10,8)
5,7 až
18,36
(32,4)
23,9 až 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,plazmatická clearance byla 15 l/h/m2. Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického modelu byl
12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazuje bifázický
eliminační profil se středním poločasem eliminace konečné fáze 13,8
Clearance přípravku Irinotecan Kabi je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické
expozici léku srovnatelné s pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s rakovinou s normálními
jaterními parametry.

Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem, léčených různými schématy a v různých dávkách ve studiích fáze II.
Farmakokinetické parametry odhadnuté pomocí modelu se třemi kompartmenty byly podobné těm
pozorovaným ve studiích fáze I. Ve všech studiích bylo prokázáno, že expozice irinotekanu (CPT-11) a
SN-38 se zvyšuje úměrně dávce podávané CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu
předchozích cyklů a rozvrhu podávání.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Intenzita hlavních toxicit, které se vyskytly u irinotekanu (např. leukoneutropenie a průjem), souvisí s
expozicí (AUC) původnímu léku a metabolitu SN-38. Byly pozorovány významné korelace mezi
hematologickou toxicitou (pokles bílých krvinek a neutrofilů u nadir) nebo intenzitou průjmu a
hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův-Najjarův syndrom) jsou
spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38 vystaveni zvýšenému riziku
závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít genotypizaci
UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8-20 % v evropské, africké,
blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci
východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V populaci
střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 % a *6/*6 v
0,2 %.