Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Kabi 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což je ekvivalentní irinotecanum
17,33 mg

Jedna injekční lahvička s obsahem 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.
Jedna injekční lahvička s obsahem 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.
Jedna injekční lahvička s obsahem 15 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg.
Jedna injekční lahvička s obsahem 25 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg.

Přídavné látky se známým účinkem:
Jeden ml obsahuje 45 mg sorbitolu
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok. Světle žlutě zbarvený roztok.
pH: 3,0 – 3,

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotekan je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:
− v kombinaci s 5-fluoruracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie
pokročilého onemocnění
− jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u nichž došlo k selhání předchozí léčby obsahující fluoruracil

Irinotekan v kombinaci s cetuximabem je indikován u pacientů s metastazujícím kolorektálním
karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR, Epidermal Growth factor
receptor) a vykazujícím gen RAS divokého typu, kteří jsou bez předchozí léčby metastatického
onemocnění či u nichž selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotekan v kombinaci s 5-fluoruracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je terapie první volby
v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotekan v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován jako lék první volby
v léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Pouze pro dospělé. Přípravek Irinotecan Kabi se aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.
Doporučené dávkování

V monoterapii (pro dříve léčeného pacienta)
Doporučené dávkování irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m2 podané jako nitrožilní infuze
po dobu 30 až 90 minut každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (pro dosud neléčené pacienty)
Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluoruracilem (5FU) a kyselinou folinovou byly
hodnoceny s následujícím schématem (viz bod 5.1):
− Irinotekan s 5FU/FA každé 2 týdny
Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 180 mg/m2 podaná jednou každé 2 týdny jako
nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut a následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluoruracilem.

Dávkování a způsob podání společně s cetuximabem je uvedeno v SmPC daného léčivého přípravku.

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jaká byla podávána v posledních cyklech
předchozí léčby zahrnující irinotekan. Irinotekan se nesmí podávat dříve než za 1 hodinu po ukončení
infuze cetuximabu. Dávkování a způsob podání bevacizumabu je uvedeno v SmPC daného přípravku.

Pro dávkování a způsob podání v kombinaci s kapecitabinem si prosím přečtěte bod 5.1 a příslušné body
souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávky:
Irinotekan se má podávat po odpovídající úpravě všech nežádoucích účinků na Stupeň 0 nebo 1 stupnice
NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co průjem související s léčbou
zcela ustoupí.

Na začátku následné infuzní terapie má být dávka irinotekanu a případně 5FU snížena dle nejhoršího
stupně nežádoucích účinků pozorovaných při předchozí infuzi. Léčba se má odložit o 1 až 2 týdny, aby
se umožnila rekonvalescence z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

S následujícími nežádoucími účinky je třeba snížit dávku o 15 až 20 % u irinotekanu a/nebo případně u
5FU:
− hematologická toxicita (neutropenie Stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie Stupeň 3-4 a teplota
Stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (Stupeň 4)),
− nehematologická toxicita (Stupeň 3-4).
Doporučené dávkování cetuximabemu pokud je podáván současně s irinotekanem se musí řídit
informacemi uvedenými v SmPC daného přípravku.

V kombinaci s kapecitabinem je pro pacienty starší 65 let (včetně) dle souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin doporučeno snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m2 dvakrát denně. Viz také
doporučení pro úpravu dávky při podávání v kombinovaném režimu v souhrnu údajů o přípravku pro
kapecitabin.

Trvání léčby:
Léčba přípravkem Irinotecan Kabi má pokračovat do vymizení objektivních známek progrese choroby
nebo neakceptovatelné toxicity.

Zvláštní populace:

Pacienti s poruchou funkce jater: V monoterapii: Hladina bilirubinu v krvi (až 3-násobek horní
hranice normy (HHN)) u pacientů se stavem tělesné výkonnosti ≤ 2 má určit výchozí dávku přípravku
Irinotecan Kabi. U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem delším než 50% je
clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a proto je riziko hepatotoxicity zvýšené. U této populace
pacientů je proto třeba provádět týdenní sledování úplného krevního obrazu.
− U pacientů s hladinou bilirubinu až 1,5 násobku HHN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid
trihydrátu 350 mg/m2.
− U pacientů s hladinou bilirubinu od 1,5 do 3 násobku horní hranice normy je doporučená dávka
irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m2.
− Pacienti s hladinou bilirubinu nad 3 násobkem horní hranice normy nemají být irinotekanem léčeni
(viz bod 4.3 a bod 4.4).
Nejsou k dispozici data týkající se pacientů s poruchou funkce jater léčených přípravkem Irinotecan
Kabi v kombinaci.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Irinotekan není doporučen pro použití u pacientů s poruchou
funkce ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti: U starších osob nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. Dávka však má být
zvolena u této populace opatrně vzhledem k jejich vyšší frekvenci snížených biologických funkcí. Tato
populace má být intenzivněji sledována (viz bod 4.4).

Pediatrická populace:
Bezpečnost a účinnost přípravku Irinotecan Kabi u dětí dosud nebyla prokázána. Nejsou k dispozici
žádné údaje.

Způsob podání:
Je nutno dbát opatrnosti před zahájením léčby nebo podáním léčivého přípravku.

Pokyny k ředění léčivého přípravku před podáním (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

− Chronické zánětlivé onemocnění střev anebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).
− Hypersenzitivita na účinnou látku/y nebo na některou z pomocných látek uvedených v bodě 6.1.
− Kojení (viz bod 4.6).
− Bilirubin > 3-násobek horní hranice normy (viz bod 4.4).
− Těžké selhání kostní dřeně.
− Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace.
− Současné používání třezalky (viz bod 4.5).
− Živé oslabené (atenuované) vakcíny (viz bod 4.5).

Další kontraindikace týkající se podání s cetuximabem, bevacizumabem nebo kapecitabinem jsou
uvedeny v SmPC těchto přípravků.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Irinotecan Kabi má být omezeno na zařízení specializované v podávání cytotoxické
chemoterapie a má se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v použití protinádorové
chemoterapie.

Dle charakteru a incidence nežádoucích účinků bude přípravek Irinotecan Kabi předepsán pouze v
následujících případech po zvážení očekávaného přínosu proti možným terapeutickým rizikům:
− u pacientů s rizikovým faktorem, zejména těch se stavem tělesné výkonnosti dle WHO = 2.
− u několika vzácných případů, kde pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající
se nežádoucích účinků (potřeba okamžité a dlouhodobější léčby průjmu v kombinaci s vysokým
příjmem tekutin při vzniku pozdního průjmu). Pro takové pacienty je doporučen striktní nemocniční
dohled.

Je-li přípravek Irinotecan Kabi používán v monoterapii, je obvykle předepsán podle třítýdenního
dávkovacího režimu. Nicméně týdenní dávkovací režim (viz bod 5) je možné zvážit u pacientů, kteří
mohou potřebovat důkladnější sledování nebo kteří jsou vystaveni obzvlášť velkému riziku těžké
neutropenie.

Pozdní průjem
Pacienti mají znát rizika pozdního průjmu, který se objevuje více než 24 hodin po podání přípravku
Irinotecan Kabi a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl střední čas do objevení první
tekuté stolice 5 dnů po infuzi přípravku Irinotecan Kabi. Pacienti mají rychle informovat svého lékaře
o jeho vzniku a okamžitě začít odpovídající terapii.

Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou ti, kteří podstoupili radioterapii abdominální nebo pánevní
oblasti, pacienti s výchozí hyperleukocytózou, pacienti se stavem tělesné výkonnosti dle WHO > 2 a
ženy. Pokud není správně léčen, může být průjem život ohrožující, zejména v případě, že se jedná
současně o pacienty s neutropenií.

Jakmile se objeví první tekutá stolice, musí pacienti začít pít velké množství nápojů obsahujících
elektrolyty a musí být okamžitě zahájena odpovídající protiprůjmová léčba. Tato protiprůjmová léčba
bude předepsána oddělením, kde byl přípravek Irinotecan Kabi předepsán. Po propuštění z nemocnice
mají pacienti obdržet předepsaný léčivý přípravek, aby mohli léčit průjem okamžitě, jakmile se objeví.
Dále musí informovat svého lékaře nebo oddělení podávající přípravek Irinotecan Kabi, pokud se
průjem objeví.

Současně podávaná doporučená léčba proti průjmu se skládá z vysokých dávek loperamidu (4 mg první
dávka a pak 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba má pokračovat po dobu 12 hodin po poslední tekuté
stolici a nemá se upravovat. Za žádných okolností se nemá loperamid podávat více než 48 následujících
hodin v těchto dávkách, z důvodu nebezpečí vzniku paralytického ileu, ani ne méně než 12 hodin.

Kromě protiprůjmové léčby je třeba podávat profylakticky širokospektrá antibiotika v případě průjmu
spojeného s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500 buněk/mm3).

Vedle antibiotické terapie je doporučena hospitalizace pro léčbu průjmu v následujících případech:
- průjem spojený s teplotou,
- těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci),
- průjem trvající déle než 48 hodin po úvodní vysokodávkové léčbě loperamidem.

Loperamid se nemá podávat profylakticky, dokonce ani u pacientů, u niž se objevil pozdní průjem v
předchozích cyklech.

U pacientů, kteří trpí těžkým průjmem, se doporučuje snížit dávku v následných cyklech (viz bod 4.2).

Hematologie
V klinických studiích, frekvence NCI CTC Stupně 3 a 4 byla neutropenie významně vyšší u pacientů,
kteří předtím prodělali pánevní/břišní ozařování než u těch, kteří nebyli tomuto ozáření podrobeni. U
pacientů se základními hladinami celkového bilirubinu v séru 1,0 mg/dl nebo více, je také významně
vyšší pravděpodobnost výskytu neutropenie Stupně 3 nebo 4 v prvním cyklu než u pacientů, u kterých
hladina bilirubinu byla menší než 1,0 mg/dl.

Během léčby přípravkem Irinotecan Kabi je doporučeno pravidelné týdenní monitorování úplného
krevního obrazu. Pacienti mají znát riziko neutropenie a význam teploty. Febrilní neutropenie (teplota
>38 °C a počet neutrofilů <1,000 buněk/mm3) má být urgentně léčena v nemocnici pomocí
širokospektrých intravenózních antibiotik.

U pacientů, kteří trpí těžkou hematologickou poruchou, se doporučuje snížit dávku při následném podání
(viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity. U pacientů s
těžkým průjmem je třeba provést kompletní vyšetření krevního obrazu.

Jaterní poškození
Na začátku a před každým cyklem se mají provést jaterní testy.
U pacientů s hladinou bilirubinu 1,5 až 3 násobek normy je třeba provádět každý týden kompletní
vyšetření krevního obrazu vzhledem k poklesu clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a tím zvýšeného
rizika hematologické toxicity v této populaci. Ohledně pacientů s hladinou bilirubinu nad 3-násobek
horní hranice normy viz bod 4.3.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1, jako jsou pacienti s Gilbertovým syndromem
(např. homozygoti pro varianty UGT1A1*28 nebo *6), mají po léčbě irinotekanem zvýšené riziko těžké
neutropenie a průjmu. Toto riziko se zvyšuje s dávkou irinotekanu.

Přestože přesné snížení počáteční dávky nebylo stanoveno, u pacientů, kteří jsou pomalými
metabolizátory UGT1A1, zejména u pacientů, kterým jsou podávány dávky >180 mg/m² nebo u
křehkých pacientů, je třeba zvážit snížení počáteční dávky irinotekanu. Je třeba vzít v úvahu platná
klinická doporučení pro dávkování u této populace pacientů. Následné dávky mohou být zvýšeny na
základě individuální tolerance pacienta.

Genotypizaci UGT1A1 lze použít k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem těžké neutropenie a
průjmu, avšak klinický přínos provedení genotypizace před zahájením léčby je nejistý, protože
polymorfismus UGT1A1 nezodpovídá za veškerou toxicitu pozorovanou při léčbě irinotekanem (viz
bod 5.2).

Nevolnost a zvracení
Před každou léčbou přípravkem Irinotecan Kabi je doporučena profylaktická léčba antiemetiky.
Nevolnost a zvracení byly udávány velmi často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem
mají být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.

Akutní cholinergní syndrom
Pokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky a
symptomy, jako je pocení, abdominální křeče, mióza a salivace), je třeba aplikovat atropinsulfát (0,mg subkutánně), pokud neexistuje klinická kontraindikace (viz bod 4.8).

Tyto symptomy mohou být pozorovány během nebo krátce po podání infuze irinotekanu a souvisejí s
anticholinesterázovou aktivitou irinotekanu mateřské sloučeniny, a očekává se, že se vyskytují častěji
při vyšších dávkách irinotekanu.

U pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní
syndrom, je doporučeno profylaktické podání atropinsulfátu spolu s následnými dávkami irinotekanu.

Poruchy dýchání
Intersticiální plicní choroba prezentující se jako plicní infiltráty je během léčby irinotekanem vzácná.
Intersticiální plicní choroba může být fatální. Rizikové faktory, které jsou možná spojené s rozvojem
intersticiální plicní choroby, zahrnují použití pneumotoxických léčivých přípravků, radioterapie a
kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory mají být důkladně sledováni s ohledem na
respirační příznaky před a během léčby irinotekanem.

Extravazace
Ačkoli není známo, že by irinotekan způsoboval tvorbu puchýřů, je nutné dávat pozor, aby se zabránilo
extravazaci. V místě vpichu infuze je nutné sledovat známky zánětu. Pokud se objeví známky
extravazace, doporučuje se místo opláchnout a chladit ledem.

Starší lidé
Vzhledem k vyšší frekvenci snížených biologických funkcí, zejména jaterní funkce, u starších pacientů,
má být volba dávky irinotekanu u této populace opatrná (viz bod 4.2).

Chronicky zánětlivé onemocnění střeva a/nebo střevní obstrukcí
Pacienti nesmí být léčeni pomocí irinotekanu do ústupu střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Funkce ledvin
Bylo pozorováno zvýšení sérového kreatininu nebo dusíku močoviny v krvi. Byly případy akutního
selhání ledvin. Tyto události byly obecně připisovány komplikacím, jako je infekce nebo dehydratace
vztahující se k nevolnosti, zvracení nebo průjmu. Vzácně byly také hlášeny případy poruchy funkce
ledvin v důsledku syndromu nádorového rozpadu.

Léčba ozařováním
Pacienti, kteří dříve prodělali pánevní/břišní ozařování jsou vystaveni zvýšenému riziku myelosuprese
po podání irinotekanu. Lékaři musí být opatrní při léčbě pacientů, kteří byli rozsáhle ozařováni (např. >
25 % kostní dřeně ozářené během 6 týdnů před zahájením léčby s irinotekanem). U této populace může
být potřeba upravit dávku (viz bod 4.2).

Srdeční poruchy
Po léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se
základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory pro srdeční poruchy nebo po předchozí
cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a mají být
podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření,
hypertenze a hyperlipidemie).

Cévní poruchy
Irinotekan byl vzácně spojován s tromboembolické příhody (plicní embolie, žilní trombózy a arteriální
tromboembolické nemoci) u pacientů s několika rizikových faktorů kromě základních nádor.

Ostatní
Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů,
u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí.

Ženy ve fertilním věku a muži musí používat účinnou antikoncepci během a až do 1 měsíce a u mužů
až do 3 měsíců po léčbě.

Současné podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např.
rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, apalutamid) izoenzymu CYP3A4 může ovlivnit
metabolismus irinotekanu, a je proto nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje 45 mg sorbitolu v jednom ml koncentrátu. Pacientům s hereditární
intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U každého
pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením
na symptomy HIF.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Současné podávání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Třezalka tečkovaná: snížení plazmatických hladin aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. V malé
farmakokinetické studii (n = 5), v níž byl irinotekan v dávce 350 mg/m2 podáván současně s třezalkou
tečkovanou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické
koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Proto nesmí být třezalka tečkovaná podávána
společně s irinotekanem.

Živé atenuované vakcíny (např. vakcína proti žluté zimnici): riziko generalizované reakce na
vakcíny, s možnými fatálními následky. Současné podávání je kontraindikováno během léčby
irinotekanem a 6 měsíců po ukončení chemoterapie. Usmrcené nebo inaktivované vakcíny se mohou
podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

Současné podávání se nedoporučuje (viz bod 4.4):
Současné podávání irinotekanu se silnými inhibitory nebo induktory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4)
může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které jsou silnými induktory CYP3A4 a/nebo UGT1A1: (např. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbital, fenytoin nebo apalutamid):

Riziko snížené expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a snížené farmakodynamické účinky.
Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzivních léčiv indukujících CYP3A4 vede ke
snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a k sníženým farmakodynamickým účinkům.
Účinky těchto antikonvulzivních přípravků se projevily snížením AUC SN-38 a SN-38G o 50% nebo
více %. Vedle indukce enzymů CYP3A4 může ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů hrát
roli zvýšená glukuronidace a zvýšená exkrece žlučníku. Navíc s fenytoinem: Riziko exacerbace křečí
následkem snížení fenytoinové trávicí absorpce cytotoxickými léčivými přípravky.

Silní CYP3A4 inhibitoři: (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posaconazol, proteázové
inhibitory, claritromycin, erytromycin, erytromycin, telitromycin):

Studie prokázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87%
a zvýšení AUC u SN-38 o 109% ve srovnání s podáváním pouze irinotekanu.

UGT1A1 inhibitoři: (např. atazanavir, ketokonazol, regorafenib)
Riziko zvýšení systémové expozice SN-38, aktivnímu metabolitu irinotekanu. Lékaři mají vzít v úvahu
tuto skutečnost, pokud je kombinace těchto léků nevyhnutelná.

Jiní CYP3A4 inhibitoři: (např. crizotinib, idelalisib)
Riziko zvýšení toxicity irinotekanu, protože crizotinib a idelalisib vedou k poklesu metabolismu
irinotekanu.

Upozornění pro použití
Antagonisté vitaminu K: Zvyšují riziko hemoragie a trombotických příhod při nádorových
onemocněních. Pokud je indikován antagonista vitaminu K, je nutná zvýšená frekvence monitorování
INR (International Normalized Ratio).

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu
Imunosupresiva: (např.cyklosporin, takrolimus): masívní imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Neuromuskulární blokátory: Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními
blokátory.
Vzhledem k tomu, že přípravek Irinotecan Kabi má anticholinesterázovou aktivitu, léčivé přípravky s
anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužit účinky neuromuskulárních blokátorů suxamethonia
a může být antagonizována neuromuskulární blokáda nedepolarizujících léčivých.

Jiné kombinace
5-fluorouracil/kyselina listová: Současné podávání 5-fluorouracilu/kyseliny listové v kombinovaném
režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Bevacizumab: Výsledky studie zaměřené na lékovou interakci neprokázaly významný účinek
bevacizumabu na farmakokinetiku irinotekanu a jeho aktivního metabolitu SN-38. To však nevylučuje
žádné zvýšení toxicity kvůli jejich farmakologickým vlastnostem.

Cetuximab: Neexistuje žádný důkaz, že je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo
naopak.

Cytostatika (včetně flucytosinu jako proléčiva fluoruracilu).
Nežádoucí účinky irinotekanu, jako je myelosuprese, se mohou zhoršit působením jiných cytostatik s
podobným profilem nežádoucích účinků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku a muži musí po dobu léčby a 3 měsíce po jejím ukončení užívat účinnou
antikoncepci.

Těhotenství
Neexistují údaje o použití irinotekanu u těhotných žen. Ve studiích na zvířatech byl prokázán
embryotoxický a teratogenní účinek irinotekanu. Na základě výsledků studií na zvířatech a vzhledem k
mechanizmu účinku irinotekanu, nesmí být tato léčivá látka podávána v průběhu těhotenství, zvlášť
během prvního trimestru, pokud není jednoznačně nezbytné.

Kojení
U laktujících potkanů byl 14C-irinotekan detekován v mléce. Není známo, je-li irinotekan vylučován do
lidského mléka. Z důvodu možnosti nežádoucích účinků u kojenců se má kojení přerušit v průběhu léčby
přípravkem Irinotecan Kabi (viz bod 4.3).

Fertilita
Neexistují údaje o účinku irinotekanu na fertilitu u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky
irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Irinotekan má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienti mají být varováni na možnost
závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevovat do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Kabi,
a mají být poučeni, aby neřídili a nepoužívali stroje v případě, že se tyto příznaky objeví.

4.8 Nežádoucí účinky

KLINICKÉ STUDIE
Ve studiích metastatického kolorektálního karcinomu byla ve velkém rozsahu shromažďována data o
nežádoucích účincích, jejichž frekvence jsou uvedeny níže. Předpokládá se, že nežádoucí účinky pro
jiné indikace jsou podobné jako u kolorektálního karcinomu.

Velmi časté (≥1/10), nežádoucí účinky limitující dávku irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se
více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anemii a trombocytopenii.

Neutropenie představuje toxicitu limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a nekumulativní,
střední doba do dosažení minimálních hodnot byla 8 dní bez ohledu na použití v monoterapii či v
kombinované terapii.

Velmi často byl pozorován těžký přechodný akutní cholinergní syndrom.

Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další symptomy jako bolest břicha, pocení,
mióza a zvýšené slinění, které se vyskytnou během prvních 24 hodin po infuzi irinotekanu. Symptomy
ustupují po podání atropinu (viz bod 4.4).

MONOTERAPIE
Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu, byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m2 v monoterapii.
V každé kategorii frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny od nejzávažnějších k méně
závažným. Frekvence výskytu je definována následovně: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <
1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10000).

Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v monoterapii (350 mg/m2 podávané každé 3 týdny)
Třída orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté trombocytopenie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
velmi časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté horečka
velmi časté astenie
Vyšetření časté zvýšení hladiny kreatininu v krvi
časté zvýšení hladin transamináz (ALT a AST)
časté zvýšení hladiny bilirubinu v krvi
časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi

Popis vybraných nežádoucích účinků (monoterapie)

Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Střední doba nástupu první tekuté
stolice byla pátý den po infuzi irinotekanu.

Nauzea a zvracení byly závažné u přibližně 10 % pacientů léčených antiemetiky.

Zácpa byla pozorována u méně než 10 % pacientů.

Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů <500 buněk/mm3) u 22,% pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3,
včetně 7,6 % s počtem neutrofilů <500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo dosaženo do 22 dnů.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 6,2 % pacientů z 1,7 % léčebných cyklů.
Infekce se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou
neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily smrtí.

Anemie byla hlášena přibližně u 58,7 % pacientů (8 % s hodnotou hemoglobinu <8 g/l a 0,9 % s
hodnotou hemoglobinu < 6,5 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a 1,8 % cyklů, u 0,9 %
pacientů s trombocyty ≤50 000 buněk/mm3 a 0,2 % cyklů.

Téměř u všech pacientů bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.

Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 %
pacientů léčených v monoterapii.

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů v monoterapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán. Horečka bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla
u 12 % pacientů v monoterapii.

Pyrexie v nepřítomnosti infekce a bez souběžné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených
monoterapií.

Laboratorní testy
V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérové hladiny buď
transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 %, resp. 1,8 % pacientů bez přítomnosti
progredujících jaterních metastáz.

Přechodný, mírný až středně závažný vzestup sérových hladin kreatininu byly pozorován u 7,3 %
pacientů.

KOMBINOVANÁ TERAPIE

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě se týkají irinotekanu.

Neexistuje důkaz pro to, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V
kombinaci s cetuximabem byly hlášeny navíc nežádoucí účinky očekávané u cetuximabu (jako je
akneformní dermatitida 88 %). Pro informaci o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s
cetuximabem viz také příslušné souhrny údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků, pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve vyšší
frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem, byly nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených
kombinací kapecitabinu s irinotekanem tyto: velmi časté, všechny Stupně nežádoucích účinků:
trombóza/embolie; časté, všechny Stupně nežádoucích účinků: hypersenzitivita, myokardiální
ischemie/infarkt; časté, Stupeň nežádoucích účinků 3 a 4: febrilní neutropenie. Pro úplnou informaci o
nežádoucích účincích kapecitabinu viz jeho souhrn údajů o přípravku.

Kromě nežádoucích účinků Stupně 3 a 4 hlášených u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s
irinotekanem a bevacizumabem, byly nežádoucí účinky pozorované při monoterapii kapecitabinem
nebo pozorované ve vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem tyto: časté, Stupeň
nežádoucích účinků 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a myokardiální ischemie/infarkt.
Pro úplnou informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu viz jejich souhrny údajů o
přípravku.

Hypertenze stupně 3 byla hlavním významným rizikem spojeným s přidáním bevacizumabu k bolusu
irinotekanu/5-FU/FA. Kromě toho nastalo při tomto režimu mírné zvýšení nežádoucích účinků
chemoterapie Stupně 3/4, a to průjmu a leukopenie ve srovnání s pacienty, kteří dostali samotný bolus
irinotekanu/5-FU/FA. Pro ostatní údaje o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem viz jeho
souhrn údajů o přípravku.

Irinotekan byl studován v kombinaci s 5-FU a FA u metastazujícího kolorektálního karcinomu.

Bezpečnostní data o nežádoucích účincích z klinických studií ukazují velmi často pozorované nežádoucí
účinky stupně 3 nebo 4 dle NCI s možnou či pravděpodobnou kauzalitou, a to v oblasti poruch krve a
lymfatického systému, gastrointestinálních poruch a poruch kůže a podkožní tkáně podle tříd
orgánových systémů MedDRA.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním
irinotekanu, byly hlášeny u 145 pacientů léčených doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m2 v
kombinaci s 5FU/FA podávané každé 2 týdny.


Hlášené nežádoucí účinky irinotekanu v kombinované terapii (180 mg/m2 podávané každé týdny)
Třída orgánových systémů (dle
MedDRA)
Četnost výskytu Preferovaný termín
Infekce a infestace časté infekce
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi časté trombocytopenie
velmi časté neutropenie
velmi časté anemie
časté febrilní neutropenie
Poruchy metabolismu a výživy velmi časté snížená chuť k jídlu
Poruchy nervového systému velmi časté cholinergní syndrom
Gastrointestinální poruchy velmi časté průjem
velmi časté zvracení
velmi časté nauzea
časté bolest břicha
časté zácpa
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté alopecie (reversibilní)
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
velmi časté zánět sliznic
velmi časté astenie
časté horečka
Vyšetření velmi časté zvýšení hladin transamináz (ALT a AST)
velmi časté zvýšení hladiny bilirubinu v krvi
velmi časté zvýšení hladiny alkalické fosfatázy v krvi



Popis vybraných nežádoucích účinků (kombinovaná léčba)

Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze
zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.
Byl pozorován nižší výskyt těžké nauzey a zvracení (2,1 respektive 2,8 % pacientů).

Vyskytla se zácpa způsobená irinotekanem a/nebo loperamidem u 3,4 % pacientů.

Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500 buněk/mm3) u 9,% pacientů. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm3,
včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3. Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během
7-8 dnů.

Febrilní neutropenie byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů.
Infekce se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny se závažnou
neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.

Anemie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu < 8 g/dl).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla pozorována u 32,6 % pacientů a 21,8 % cyklů. Závažná
trombocytopenie (< 50 000 buněk /mm³) nebyla hlášena.

Akutní cholinergní syndrom Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 1,4 %
pacientů v kombinované terapii.

Astenie byla závažná u 6,2 % pacientů v kombinované terapii. Příčinný vztah k irinotekanu nebyl
jednoznačně prokázán.

Pyrexie bez přítomnosti infekce a bez doprovodné těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů v
kombinované terapii.

Vyšetření
Byly pozorovány přechodné sérové hladiny (Stupeň 1 a 2) ALT, AST, alkalické fosfatázy nebo
bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 %, resp. 10 % pacientů bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.
Přechodný Stupeň 3 byl pozorován u 0 %, 0 %, 0 %, resp. 1 % pacientů. Stupeň 4 nebyl pozorován.

Velmi vzácně byl hlášen vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Vzácně byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY HLÁŠENÉ V KLINICKÝCH STUDIÍCH S IRINOTEKANEM
PŘI TÝDENNÍM PODÁVÁNÍ

Následující nežádoucí účinky byly také hlášeny v klinických studiích s irinotekanem: bolest, sepse,ano
rektální poruchy, GI kandidová infekce, hypomagnesemie, vyrážka, kožní příznaky, poruchy chůze,
zmatenost, bolest hlavy, synkopa, návaly horka, bradykardie, infekce močového ústrojí, bolest prsů,
zvýšení gamaglutamyltransferázy, extravazace a syndrom nádorového rozpadu, kardiovaskulární
poruchy (angina pectoris, srdeční zástava, infarkt myokardu, ischemie myokardu, periferní vaskulární
porucha, vaskulární porucha) a tromboembolické příhody (arteriální trombóza, mozkový infarkt,
cerebrovaskulární příhoda, trombóza hlubokých žil, periferní embolizace, plicní embolizace,
tromboflebitida, trombóza a náhlá smrt). (Viz bod 4.4.)

POSTMARKETINGOVÉ ZKUŠENOSTI
Frekvence nežádoucích účinků z postmarketingového sledování nejsou známé (z dostupných dat je
nelze odhadnout).
Třída orgánových
systémů (dle
MedDRA)
Preferovaný termín
Infekce a infestace • Pseudomembranózní kolitida, z níž jedna byla potvrzena bakteriologicky
(Clostridium difficile)
• Sepse
• Mykotické infekce*
• Virové infekce†
Poruchy krve a
lymfatického systému
• Trombocytopenie s antikoagulačními protilátkami
Poruchy imunitního
systému
• Hypersenzitivita
• Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a
výživy

• Dehydratace (způsobená průjmem a zvracením)
• Hypovolémie
Poruchy nervového
systému
• Porucha řeči zpravidla přechodného charakteru, v některých případech byla
příhoda připisována cholinergnímu syndromu, pozorovanému během nebo
krátce po infuzi irinotekanu
• Parestezie
• Nedobrovolné svalové kontrakce*
Srdeční poruchy • Hypertenze (během nebo po infuzi)
• Srdeční a oběhové selhání*
Cévní poruchy • Hypertenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
• Intersticiální plicní onemocnění projevující se plicními infiltráty je během léčby
irinotekanem méně časté; byly hlášeny rané příznaky jako dyspnoe (viz bod 4.4).
• Dyspnoe (viz bod 4.4)
• Škytavka
Gastrointestinální
poruchy
• Intestinální obstrukce
• Ileus: byly také hlášeny případy ileu bez předcházejí kolitidy
• Megakolon
• Gastrointestinální krvácení
• Kolitida; v některých případech byla kolitida komplikovaná ulcerací, krvácením,
ileem nebo infekcí.
• Tyflitida
• Ischemická kolitida
• Ulcerózní kolitida
• Symptomatické nebo asymptomatické zvýšení pankreatických enzymů
• Intestinální perforace
Hepatobiliární poruchy • Steatohepatitida
• Hepatitická steatóza
Poruchy pohybového
ústrojí, pojivové tkáně a
kostí
• Křeče
Poruchy ledvin a
močových cest
• Zhoršení renálních funkcí a akutní renální selhání obvykle u pacientů, kteří mají
infekci a/nebo snížený objem tělesných tekutin v důsledku těžké
gastrointestinální toxicity* †
• Renální insuficience*;†
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
• Kožní reakce
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
• Reakce v místě infuze
Vyšetření • Zvýšení amylázy
• Zvýšení lipázy
• Hypokalemie
• Hyponatremie, většinou spojená s průjmem a zvracením
• Zvýšení transaminázy (tj. AST a ALT) bez přítomnosti progredujících jaterních
metastáz bylo hlášeno velmi vzácně
*např. Pneumocystis jirovecii, bronchopulmonální aspergillóza, systémová kandidóza.
†např. Herpes zoster, influenza, reaktivace hepatitidy B, cytomegalovirová kolitida.
*Méně časté případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání byly pozorovány u
pacientů s epizodami dehydratace, která byla spojena s průjmem, zvracením nebo sepsí.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10 Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

4.9 Předávkování

Příznaky
Bylo hlášeno předávkování při dávce, přibližně do dvojnásobku doporučené terapeutické dávky, což
může být fatální. Nejvýznamnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem.

Management
Neexistuje žádné specifické antidotum pro irinotekan. Maximální podpůrná léčba má být zavedena pro
prevenci dehydratace v důsledku průjmu a pro léčbu jakékoliv infekční komplikace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory topoizomerázy I (top I),
ATC kód: L01CE
Mechanismus účinku

Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-
38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější
cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice
DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA
replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je
nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.
In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P-glykoproteinem
MDR a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální
adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a
C51) a proti lidským xenoimplantátům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-
1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-
glykoprotein MDR (vincristin a doxorubicin rezistentní P388 leukemie).
Vedle protinádorové aktivity irinotekanu je nejvýznamnější farmakologický účinek irinotekanu inhibice
acetylcholinesterázy.

Klinické údaje.
V kombinované terapii první volby metastazujícího kolorektálního karcinomu
V kombinované terapii s folinovou kyselinou a 5-fluoruracilem
Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených pacientech s mestastazujícím
kolorektálním karcinomem, léčených buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním
režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m2 po dobu 2 hodin) a
5-fluoruracilu (intravenózní bolus 400 mg/m2 následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m2 po dobu hodin). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluoruracil ve stejném schématu. V
týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny
folinové (500 mg/m2 formou 2 hodinové intravenózní infuze) a pak 5-fluoruracilem (2300 mg/mpodáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost přípravku irinotekan
hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní schéma
(n=50)
2týdenní schéma
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Procento odpovědí (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,Medián doby do progrese
(měsíce) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p hodnota p<0,001 NS p=0,Medián doby trvání odpovědi
(měsíce) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,p hodnota NS p=0.043 NS
Medián doby trvání odpovědi
a stabilizace (měsíce) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,p hodnota p<0,001 NS p=0,Medián doby do selhání
léčby (měsíce) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p hodnota p=0,0014 NS p<0,Medián doby přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p hodnota p=0,028 NS p=0,5FU: 5-fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nevýznamné
* dle protokolu populační analýzy

U týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci
s 5FU/FA oproti 25,6 % pacientů léčených samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie
(počet neutrophilů <500 buněk/mm3) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s
5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.

Dále pak, medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl významně vyšší u skupiny pacientů
léčených irinotekanem než u skupiny léčené samostatnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Čas do
trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní
stav/kvalita života bylo trochu lepší u skupiny s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že
účinnost irinotecknu v kombinaci je efektivní, aniž by ovlivňovala kvalitu života.

V kombinované terapii s bevacizumabem
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s
irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva
nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke
statisticky signifikantnímu zvýšení celkové doby přežití. Klinický přínos, měřený jako celkové přežití
byl viditelný u všech předem vybraných podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku,
pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání
metastátického onemocnění. Více informací je také uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro
bevacizumab. Výsledky Studie AVF2107g jsou shrnuty v tabulce níže.

AVF2107g
Rameno Irinotecan/5FU/FA/placebo
Rameno Irinotecan/5FU/FA/Avastina
Počet pacientů 411 Celkové doba přežití
Medián doby (měsíce) 15,6 20,95% interval spolehlivosti 14,29-16,99 18,46-24,Procento rizikab 0,p-hodnota 0,Doba přežití bez progrese
Medián doby 6,2 10,Procento rizika 0,p-hodnota <0,Míra celkové odpovědi
procenta (%) 34,8 44,95%CI 30,2-39,6 39,9-49,p-hodnota 0,Trvání odpovědi
Medián doby 7,1 10,25-75 percentil (měsíce) 4,7-11,8 6,7-15,a 5 mg/kg každé 2 týdny
b relativní ke kontrolnímu rameni

V kombinované terapii s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastáztázujícím kolorektálním
karcinomem, u kterých metastazující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu
a irinotekanu plus infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou
chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS
divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64%. Údaje o
účinnosti v této studii jsou shrnuty v tabulce níže.

CI=interval spolehlivosti, FOLFIRI=Irinotkan plus infuze 5FU/FA, ORR=četnost objektivní odpovědi
(pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí), PFS=progresivní doba přežití

V kombinované terapii s kapecitabinem
Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v
zahajovací dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v
první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů,
kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem
v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii. Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v
první linii (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg /m2 1.
den) (XELIRI) a kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m1. den) v druhé linii. Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii
byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population)
5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce
(95% interval spolehlivosti, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).

Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604)
podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v
kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím
Celková populace KRAS divoký-typ populace
Proměnná/statistika Cetuximab plus
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI (n=599) Cetuximab plus
FOLFIRI (n=172)
FOLFIRI (n=176)
ORR
% (95%CI) 46,9(42,9, 51,0) 38,7(34,8, 42,8) 59,3(51,6, 66,7) 43,2(35,8, 50,9)
p-hodnota 0,0038 0,PFS
Poměr rizik (95% CI) 0,85(0,726, 0998) 0,68(0,501, 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a
bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m2dvakrát denně po dobu týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m2 ve formě 30minutové infuze 1. den každé týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby),
oxaliplatina (130 mg/m2 ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve
formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u
populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus
74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď)
byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluoruracilem.
Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v
době zařazení do studie.

NA: neuplatňuje se
*Statisticky signifikantní rozdíly

Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez
progrese 6 měsíců po léčbě 30% a medián přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese byl 18 měsíců.
Navíc, byly provedeny nekomparativní studie fáze II zahrnující 304 pacientů léčených týdenním
dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m2 podávané intravenózní infuzí po dobu 90 minut 4 po sobě jdoucí
týdny, následované dvoutýdenní přestávkou v léčbě. V těchto studiích byl medián doby do progrese týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován u týdenního
dávkovacího schematu u 193 pacientů při počáteční dávce 125 mg/m2, ve srovnání s třítýdenním
dávkovacím schématem. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické terapie zahrnující irinotekan

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích.
Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem
exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u nichž v nedavné době selhala
cytotoxická terapie zahrnující iritotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60,
nicméně většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho >80.
EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnána kombinace cetuximabu a irinotekanu (pacientů) s monoterapií cetuximabu (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba Irinotekan versus 5-FU
Irinitekan
n=Podpůrná léčba
n=p-hodnota Irinotekan
n=5-FU n= 129 p-hodnota
Přežití bez progrese
měsíců (%)
NA NA 33,5* 26,7 p=0,Přežití po měsících (%)
36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,
Medián přežití 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,
CI=interval spolehlivosti, DCR=míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou
odpovědí nebo stabilizovanou chorobou po dobu nejméně 6 týdnů), ORR=míra objektivní odpovědi na
léčbu (pacienti s úplnou nebo částečnou odpovědí), OS=celková doba přežití, PFS=doba přežití bez
progrese choroby

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z
hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR), a doby přežití bez progrese
choroby (PFC). V randomizované studii nebyl prokázán žádný efekt na celkovou dobu přežití (procenta
rizika 0,91, p=0,48).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Vstřebávání
Na konci infuze byly v doporučené dávce 350 mg/m2 průměrné maximální plazmatické koncentrace
irinotekanu a SN-38 7,7 μg/ml a 56 ng/ml a průměrná plocha pod křivkou (AUC) byla 34 μg.hod/ml a
451 ng.hod/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována
u SN-38.

Distribuce
Studie fáze I u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové intravenózní infúze 100 až 750 mg/mkaždé tři týdny, objem distribuce v rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m2.
In vitro byla vazba plazmatických bílkovin pro irinotekan a SN-38 přibližně 65%, respektive 95%.

Biotransformace
Studie o hmotnostní bilanci a metabolismu s léčivým přípravkem označeným 14C ukázaly, že více než
50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno jako nezměněné léčivo, 33% ve stolici,
hlavně žlučí a 22% v moči.

Dvě metabolické cesty jsou zodpovědné každá minimálně za 12% dávky:
- Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, SN-38 je eliminován hlavně
glukuronidací a dále biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). N-38 glukuronid
je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.
- Oxidace závislá na enzymu cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu
se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod
4.5).
- Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a
SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Eliminace
Ve fázi I studie u 60 pacientů s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 mg/m2 až mg/m2 každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický eliminační profil. Průměrná
V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti těchto studií:

Studie N ORR DCR PFS (měsíce) OS (měsíce)
n (%) 95% CI n (%) 95% CI Medián 95% CI Medián 95% CI
Cetuximab + irinotekan
EMR 62
202-218 (22,9)
17,5 až
29,(55,5)
48,6 až 62,2 4,1 2,8 až 4,3 8,6 7,6 až 9,IMCL
CP02-
138 21
(15,2)
9,7 až
22,84
(60,9)
52,2 až 69,1 2,9 2,6 až 4,1 8,4 7,2 až
10,Cetuximab
EMR 62
202-111 12
(10,8)
5,7 až
18,36
(32,4)
23,9 až 42,0 1,5 1,4, 2,0 6,9 5,6, 9,plazmatická clearance byla 15 l/h/m2. Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického modelu byl
12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazuje bifázický
eliminační profil se středním poločasem eliminace konečné fáze 13,8
Clearance přípravku Irinotecan Kabi je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m2 k plazmatické
expozici léku srovnatelné s pozorovanou při dávce 350 mg/m2 u pacientů s rakovinou s normálními
jaterními parametry.

Linearita/nelinearita
Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým
kolorektálním karcinomem, léčených různými schématy a v různých dávkách ve studiích fáze II.
Farmakokinetické parametry odhadnuté pomocí modelu se třemi kompartmenty byly podobné těm
pozorovaným ve studiích fáze I. Ve všech studiích bylo prokázáno, že expozice irinotekanu (CPT-11) a
SN-38 se zvyšuje úměrně dávce podávané CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu
předchozích cyklů a rozvrhu podávání.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Intenzita hlavních toxicit, které se vyskytly u irinotekanu (např. leukoneutropenie a průjem), souvisí s
expozicí (AUC) původnímu léku a metabolitu SN-38. Byly pozorovány významné korelace mezi
hematologickou toxicitou (pokles bílých krvinek a neutrofilů u nadir) nebo intenzitou průjmu a
hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1
Uridindifosfát glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38,
aktivního metabolitu irinotekanu na neaktivní glukuronid SN-38 (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce
polymorfní, což má za následek různou interindividuální metabolickou kapacitu. Nejlépe
charakterizované genetické varianty UGT1A1 jsou UGT1A1*28 a UGT1A1*6. Tyto varianty a další
vrozené deficity exprese UGT1A1 (jako je Gilbertův syndrom a Criglerův-Najjarův syndrom) jsou
spojeny se sníženou aktivitou tohoto enzymu.

Pacienti, kteří jsou pomalými metabolizátory UGT1A1 (např. homozygoti pro varianty UGT1A1*nebo *6), jsou po podání irinotekanu v důsledku akumulace SN-38 vystaveni zvýšenému riziku
závažných nežádoucích účinků, jako je neutropenie a průjem. Podle údajů z několika metaanalýz je
riziko vyšší u pacientů užívajících irinotekan v dávkách >180 mg/m2 (viz bod 4.4).

K identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem výskytu těžké neutropenie a průjmu lze použít genotypizaci
UGT1A1. Homozygoti UGT1A1*28 se vyskytují s frekvencí 8-20 % v evropské, africké,
blízkovýchodní a latinskoamerické populaci. Varianta *6 v těchto populacích téměř chybí. V populaci
východní Asie je frekvence *28/*28 asi 1-4 %, *6/*28 se vyskytuje v 3-8 % a *6/*6 v 2-6 %. V populaci
střední a jižní Asie se frekvence *28/*28 pohybuje kolem 17 %, *6/*28 se vyskytuje ve 4 % a *6/*6 v
0,2 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 byly mutagenní in vitro v testu chromozomálních aberací na buňkách CHO a také v
in vivo testu mikrojader u myší.

Nicméně bylo prokázáno, že postrádají jakýkoliv mutagenní potenciál v Amesově testu.
U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů s maximální dávkou 150 mg/m2 (což je méně než
polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly hlášeny žádné nádory související s léčbou 91 týdnů po
ukončení léčby.

Studie toxicity jednorázové nebo opakované dávky s irinotekanem byly provedeny u myší, potkanů a
psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány na hematopoetický a lymfatický systém. U psů byl
zaznamenán pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů byla současně
pozorována alopecie.
Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce a příznaky byly reverzibilní.

Reprodukce
Irinotekan byl teratogenní u potkanů a králíků v dávkách nižších než terapeutická dávka pro člověka. U
potkanů prokazovala mláďata s externími abnormalitami narozená léčeným zvířatům pokles fertility.
To nebylo pozorováno u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů došlo ke snížení
hmotnosti placenty a u mláďat ke snížení životaschopnosti plodu a zvýšení abnormálního chování.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

sorbitol (E420)
kyselina mléčná
voda pro injekci
hydroxid sodný (pro úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s ostatními léčivými přípravky mimo těch, které jsou uvedeny
v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřené lahvičky je 2 roky.

Po naředění:
Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě do
25 °C a po 48 hodin při teplotě 2 °C - 8 °C.
Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít ihned. Není-li přípravek použit ihned, doba a
způsob uchování před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele a neměly by být delší než hodin při teplotě 2 °C - 8 °C, pokud naředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných
aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn
před světlem. Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání rozpuštěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Irinotecan Kabi 40 mg/2 ml a 100 mg/5 ml koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 6ml lahvičky z
tubulárního skla typu I, uzavřené 20mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Irinotecan Kabi 300 mg/15 ml koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 20ml lahvičky z tubulárního skla
typu I, uzavřené 20mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Irinotecan Kabi 500 mg/25 ml koncentrát pro infuzní roztok: hnědé 30ml lahvičky z tubulárního skla
typu I, uzavřené 20mm šedou elastomerovou zátkou s hliníkovým uzávěrem „flip-off".

Velikost balení:
1x100 mg/5 ml
1x40 mg/2 ml
1x300 mg/15 ml
1x500 mg/25 ml

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci

Manipulace
Stejně jako u dalších protinádorových přípravků je třeba dbát opatrnosti při manipulaci s přípravkem
Irinotecan Kabi. Je zapotřebí používat brýle, masku a rukavice. Roztok může přenášet za aseptických
podmínek vyškolený personál v určené zóně. Je třeba dbát bezpečnostních opatření, aby nedošlo ke
kontaktu koncentrátu s pokožkou nebo sliznicemi.

Irinotekan hydrochlorid je třeba připravovat a zacházet s ním s opatrností, podobně jako v případě jiných
protinádorových léků. Je nutné používat brýle, masku a rukavice. Pokud dojde ke kontaktu roztoku
irinotekanu nebo infuzního roztoku s kůží, okamžitě ji opláchněte a omyjte důkladně vodou a mýdlem.
Pokud dojde ke kontaktu roztoku nebo infuze irinotekanu se sliznicemi, okamžitě je opláchněte vodou.

Příprava pro podání nitrožilní infuze
Podobně jako v případě jiných injekčních léků, MUSÍ BÝT ROZTOK IRINOTEKANU NAŘEDĚN
ASEPTICKY (viz bod 6.3).

Instrukce pro ředění
Irinotecan Kabi je určený pro podávání nitrožilní infuzí po naředění v doporučených prostředcích, buď
v 0,9% roztoku chloridu sodného pro infuze nebo v 5% roztoku glukózy pro infuze. Asepticky odeberte
požadované množství koncentrát pro infuzní roztok irinotekan z lahvičky pomocí kalibrované stříkačky
a vstříkněte jej do infuzní lahve nebo infuzního vaku o objemu 250 ml. Infuzi je třeba řádně promíchat
ručním otáčením.
Konečný roztok je čirý, bezbarvý až světle žluté barvy a bez viditelných částic.
Pokud se objeví jakékoliv usazeniny v lahvičkách nebo po naředění, je třeba přípravek zlikvidovat v
souladu se standardními postupy pro cytotoxické prostředky.

Bezpečnostní pokyny pro přípravu infuzního roztoku přípravku Irinotecan Kabi.
1. Má být použita ochranná komora a je třeba používat ochranné rukavice a mít na sobě ochranný
plášť. Pokud nemáte ochrannou komoru, je zapotřebí použít ochrannou ústní roušku a ochranné
brýle.
2. Otevřené nádoby, jako jsou injekční lahvičky, infuzní láhve, použité kanyly, injekční stříkačky,
katetry, trubičky a zbytky cytostatik jsou považovány za nebezpečný materiál podléhají likvidaci v
souladu s místními předpisy pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.
3. V případě rozlití postupujte následovně:
− noste ochranný oděv
− rozbité sklo posbírejte a umístěte do nádoby určené pro NEBEZPEČNÝ ODPAD
− kontaminované povrchy důkladně omyjte velkým množstvím studené vody
− omyté povrchy důkladně vytřete a materiál použitý k vytírání zlikvidujte jako NEBEZPEČNÝ
ODPAD
4. V případě, že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s pokožkou, je třeba postižené místo
opláchnout pod tekoucí vodou a omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicí, omyjte postižené
místo důkladně vodou. Máte-li jakékoliv potíže, navštivte lékaře.
5. V případě, že dojde ke kontaktu přípravku Irinotecan Kabi s očima, důkladně je vypláchněte
velkým množstvím vody. Ihned kontaktujte očního lékaře.

Likvidace
Všechen materiál použitý ke zředění a podávání stejně jako zbytky léčivého přípravku se musí
zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik a podle platných
předpisů o nakládání s cytotoxickým odpadem.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi s.r.o., Na Strži 1702/65, Nusle, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/006/09-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

21. 2.