Irinotecan kabi

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory topoizomerázy I (top I),
ATC kód: L01CE
Mechanismus účinku

Experimentální údaje
Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako
specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-
38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější
cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice
DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA
replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je
nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.
In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P-glykoproteinem
MDR a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.
Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální
adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a
C51) a proti lidským xenoimplantátům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-
1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-
glykoprotein MDR (vincristin a doxorubicin rezistentní P388 leukemie).
Vedle protinádorové aktivity irinotekanu je nejvýznamnější farmakologický účinek irinotekanu inhibice
acetylcholinesterázy.

Klinické údaje.
V kombinované terapii první volby metastazujícího kolorektálního karcinomu
V kombinované terapii s folinovou kyselinou a 5-fluoruracilem
Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených pacientech s mestastazujícím
kolorektálním karcinomem, léčených buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním
režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m2 každé týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m2 po dobu 2 hodin) a
5-fluoruracilu (intravenózní bolus 400 mg/m2 následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m2 po dobu hodin). 2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluoruracil ve stejném schématu. V
týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m2 a následně infuze kyseliny
folinové (500 mg/m2 formou 2 hodinové intravenózní infuze) a pak 5-fluoruracilem (2300 mg/mpodáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost přípravku irinotekan
hodnocena u 198 léčených pacientů:
Kombinované režimy
(n=198)
Týdenní schéma
(n=50)
2týdenní schéma
(n=148)
Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Irinotekan
+5FU/FA
5FU/FA

Procento odpovědí (%) 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6*
p hodnota p<0,001 p=0,045 p=0,Medián doby do progrese
(měsíce) 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,p hodnota p<0,001 NS p=0,Medián doby trvání odpovědi
(měsíce) 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,p hodnota NS p=0.043 NS
Medián doby trvání odpovědi
a stabilizace (měsíce) 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,p hodnota p<0,001 NS p=0,Medián doby do selhání
léčby (měsíce) 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,p hodnota p=0,0014 NS p<0,Medián doby přežití (měsíce) 16,8 14,0 19,2 14,1 15,6 13,p hodnota p=0,028 NS p=0,5FU: 5-fluoruracil
FA: kyselina folinová
NS: nevýznamné
* dle protokolu populační analýzy

U týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených irinotekanem v kombinaci
s 5FU/FA oproti 25,6 % pacientů léčených samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie
(počet neutrophilů <500 buněk/mm3) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s
5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.

Dále pak, medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl významně vyšší u skupiny pacientů
léčených irinotekanem než u skupiny léčené samostatnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Čas do
trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní
stav/kvalita života bylo trochu lepší u skupiny s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že
účinnost irinotecknu v kombinaci je efektivní, aniž by ovlivňovala kvalitu života.

V kombinované terapii s bevacizumabem
Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III hodnotila bevacizumab v kombinaci s
irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva
nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke
statisticky signifikantnímu zvýšení celkové doby přežití. Klinický přínos, měřený jako celkové přežití
byl viditelný u všech předem vybraných podskupin pacientů, včetně pacientů definovaných podle věku,
pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání
metastátického onemocnění. Více informací je také uvedeno v Souhrnu údajů o přípravku pro
bevacizumab. Výsledky Studie AVF2107g jsou shrnuty v tabulce níže.

AVF2107g
Rameno Irinotecan/5FU/FA/placebo
Rameno Irinotecan/5FU/FA/Avastina
Počet pacientů 411 Celkové doba přežití
Medián doby (měsíce) 15,6 20,95% interval spolehlivosti 14,29-16,99 18,46-24,Procento rizikab 0,p-hodnota 0,Doba přežití bez progrese
Medián doby 6,2 10,Procento rizika 0,p-hodnota <0,Míra celkové odpovědi
procenta (%) 34,8 44,95%CI 30,2-39,6 39,9-49,p-hodnota 0,Trvání odpovědi
Medián doby 7,1 10,25-75 percentil (měsíce) 4,7-11,8 6,7-15,a 5 mg/kg každé 2 týdny
b relativní ke kontrolnímu rameni

V kombinované terapii s cetuximabem:
EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastáztázujícím kolorektálním
karcinomem, u kterých metastazující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu
a irinotekanu plus infuze 5-fluoruracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou
chemoterapií bez cetuximabu (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS
divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným stavem genu KRAS byl 64%. Údaje o
účinnosti v této studii jsou shrnuty v tabulce níže.

CI=interval spolehlivosti, FOLFIRI=Irinotkan plus infuze 5FU/FA, ORR=četnost objektivní odpovědi
(pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí), PFS=progresivní doba přežití

V kombinované terapii s kapecitabinem
Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu v
zahajovací dávce 1000 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v
první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů,
kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba
sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem
v druhé linii (350 mg/m2 1. den) a kombinací kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní)
s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den) ve třetí linii. Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v
první linii (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg /m2 1.
den) (XELIRI) a kapecitabinem (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní) a oxaliplatinou (130 mg/m1. den) v druhé linii. Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii
byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population)
5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce
(95% interval spolehlivosti, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).

Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604)
podporují použití kapecitabinu v zahajovací dávce 800 mg/m2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v
kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím
Celková populace KRAS divoký-typ populace
Proměnná/statistika Cetuximab plus
FOLFIRI
(n=599)
FOLFIRI (n=599) Cetuximab plus
FOLFIRI (n=172)
FOLFIRI (n=176)
ORR
% (95%CI) 46,9(42,9, 51,0) 38,7(34,8, 42,8) 59,3(51,6, 66,7) 43,2(35,8, 50,9)
p-hodnota 0,0038 0,PFS
Poměr rizik (95% CI) 0,85(0,726, 0998) 0,68(0,501, 0,934)
p-hodnota 0,0479 0,kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a
bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m2dvakrát denně po dobu týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m2 ve formě 30minutové infuze 1. den každé týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a
bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby),
oxaliplatina (130 mg/m2 ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve
formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u
populace podle léčebného záměru (intent-to-treat population) 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus
74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď)
byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii
Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním
karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluoruracilem.
Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v
době zařazení do studie.

NA: neuplatňuje se
*Statisticky signifikantní rozdíly

Ve studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez
progrese 6 měsíců po léčbě 30% a medián přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese byl 18 měsíců.
Navíc, byly provedeny nekomparativní studie fáze II zahrnující 304 pacientů léčených týdenním
dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m2 podávané intravenózní infuzí po dobu 90 minut 4 po sobě jdoucí
týdny, následované dvoutýdenní přestávkou v léčbě. V těchto studiích byl medián doby do progrese týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován u týdenního
dávkovacího schematu u 193 pacientů při počáteční dávce 125 mg/m2, ve srovnání s třítýdenním
dávkovacím schématem. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické terapie zahrnující irinotekan

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích.
Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem
exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u nichž v nedavné době selhala
cytotoxická terapie zahrnující iritotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60,
nicméně většina z nich měla tělesné výkonnosti podle Karnofskyho >80.
EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnána kombinace cetuximabu a irinotekanu (pacientů) s monoterapií cetuximabu (111 pacientů).
IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Fáze III
Irinotekan versus podpůrná léčba Irinotekan versus 5-FU
Irinitekan
n=Podpůrná léčba
n=p-hodnota Irinotekan
n=5-FU n= 129 p-hodnota
Přežití bez progrese
měsíců (%)
NA NA 33,5* 26,7 p=0,Přežití po měsících (%)
36,2* 13,8 p=0,0001 44,8* 32,4 p=0,
Medián přežití 9,2* 6,5 p=0,0001 10,8* 8,5 p=0,
CI=interval spolehlivosti, DCR=míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou
odpovědí nebo stabilizovanou chorobou po dobu nejméně 6 týdnů), ORR=míra objektivní odpovědi na
léčbu (pacienti s úplnou nebo částečnou odpovědí), OS=celková doba přežití, PFS=doba přežití bez
progrese choroby

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z
hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR), a doby přežití bez progrese
choroby (PFC). V randomizované studii nebyl prokázán žádný efekt na celkovou dobu přežití (procenta
rizika 0,91, p=0,48).