Human normal immunoglobulin pharma plasma

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro
intravaskulární aplikaci, ATC kód: J06BANormální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek
proti infekčním agens.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje především IgG protilátky vyskytující se u běžné populace.
Zpravidla se připravuje ze směsi lidské plazmy od minimálně 1000 dárců. Zastoupení jednotlivých IgG
podtříd je velmi podobné jako v nativní lidské plazmě. Přiměřenými dávkami tohoto léčivého přípravku lze
normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G v séru. Mechanismus účinku v jiných
indikacích, než je substituční léčba, není zcela objasněn.

Klinická účinnost a bezpečnost
S přípravkem Human normal immunoglobulin Pharma Plasma byly provedeny 4 klinické studie: tři studie
účinnosti a bezpečnosti u pacientů s primární imunodeficiencí (PID), imunitní trombocytopenií (ITP) a
chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatií (CIDP); a jedna studie bezpečnosti a
snášenlivosti přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma při zvýšené rychlosti infuze u
pacientů s imunodeficiencí (ID) nebo ITP.

Hlavním cílem prospektivní, otevřené klinické studie fáze III u pacientů se syndromy primární
imunodeficience (KB028) bylo vyhodnotit farmakokinetický profil přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma. Vedlejšími cíli bylo vyhodnotit terapeutickou účinnost vztaženou na
profylaxi epizod infekce a bezpečnost podle krátkodobé snášenlivosti. Účinnost byla hodnocena u 15 z zařazených pacientů ve věku 28 - 60 let, kterým byl přípravek Human normal immunoglobulin Pharma
Plasma podáván 24 týdnů (celkem 140 infuzí).
Podle farmakokinetického profilu byl terminální poločas přípravku Human normal immunoglobulin
Pharma Plasma 26,4 dní konzistentní s údaji z publikací. U jednoho pacienta se po 18 týdnech terapie
s přípravkem Human normal immunoglobulin Pharma Plasma rozvinula pneumonie, nicméně tento pacient
prodělal závažné plicní infekce i během posledních 10 let. Žádné závažné infekce nebyly u ostatních
zařazených pacientů hlášeny.
Podle dat získaných ve studii KB028 je přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma
bezpečnou a účinnou léčbou syndromů primární imunodeficience.

Otevřená prospektivní studie fáze III ITP (KB027) hodnotila účinnost a snášenlivost přípravku Human
normal immunoglobulin Pharma Plasma u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií
(ITP). Hlavním cílem bylo vyhodnotit zvýšení počtu trombocytů. Mezi vedlejší cíle patřilo: snížení počtu
hemoragických příhod, trvání odpovědi trombocytů a frekvenci nežádoucích příhod (AE). Patnácti
pacientům byla vždy podávána celková dávka 2 g/kg rozdělená do 5 infuzí jednou denně se 400 mg/kg
během 5 po sobě jdoucích dní. Jednomu pacientovi byl během prvních 14 dní podán druhý cyklus s 2 g/kg
tělesné hmotnosti. Celkem bylo podáno 80 infuzí.
U všech zařazených pacientů byl dosažen počet trombocytů ≥ 50x109/l vyjma jednoho pacienta, kterému
byl podán druhý cyklus léčby, ale cílové hladiny počtu trombocytů nedosáhl (frekvence odpovědi 93,3 %,
90 % CI od 68,1 do 99,8). Žádná nežádoucí příhoda nebyla hlášena.

Výsledky studie KB027 umožnily získat důkaz o snášenlivosti a terapeutické účinnosti přípravku Human
normal immunoglobulin Pharma Plasma u pacientů s ITP.

Do studie KB057 fáze III ke stanovení snášenlivosti a bezpečnosti přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma při zvýšené rychlosti podání infuze bylo zařazeno 43 dospělých pacientů:
38 pacientů s ID a 5 pacientů s ITP, kterým byla podávána dávka přípravku Human normal immunoglobulin
Pharma Plasma schválená pro obě indikace.
Třicet sedm pacientů s ID bylo sledováno během 3 infuzí a 1 pacient s ID během 2 infuzí. Čtyři pacienti s
ITP obdrželi dávku podle plánu v infuzích během 2 dní a 1 pacient během 3 dní (celkem 124 infuzí).
Druhá infuze byla u 28 pacientů ze 43 zařazených podávána maximální rychlostí 8 ml/kg/hod; 13 pacientů
ze 43 dosáhlo maximální rychlosti podání infuze pouze 6 ml/kg/hod, protože podávání infuze bylo
ukončeno dříve, než mohla být rychlost zvýšena o další úroveň. Během klinické studie 2 pacienti nedosáhli
rychlosti 8 ml/kg/hod, protože u nich došlo ke 3 nežádoucím příhodám během podání infuze při nižší
rychlosti.
Podle výsledků studie je přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma podávaný se zvyšující
se rychlostí infuze byl dobře snášen u pacientů s ID i ITP, a rychlost podávání infuze mohla být zvýšena na
ml/kg/hod a u omezeného počtu pacientů až na 8 ml/kg/hod.
Nežádoucí účinky léčby byly hlášeny u méně než 10 % pacientů s ID a obecně šlo o reakce související
s podáním IVIg (např. pyrexie, bolest zad, myalgie, astenie, somnolence a únava).
Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky ani lokální reakce v místě podání infuze.

Klinická studie přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma u pacientů s chronickou
zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatií (CIDP):
Dvojitě zaslepená kontrolovaná klinická studie fáze III snášenlivosti a účinnosti dlouhodobé léčby
vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů versus vysokými dávkami intravenózního
methylprednisolonu (IVMP) u CIDP (KB034) byla provedena s celkem 46 dospělými pacienty s CIDP
randomizovanými buď k podávání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma (dávka:
2g/kg/měsíc během 4 po sobě jdoucích dní během 6 měsíců), nebo IVMP (dávka: 2g/měsíc během 4 po
sobě jdoucích dní během 6 měsíců).

Deset z 21 pacientů ve skupině s IVMP (47,6 %) dokončilo období 6 měsíců sledování ve studii v porovnání
s 21/24 ve skupině s Human normal immunoglobulin Pharma Plasma (87,5 %) (p = 0,0085). Kumulativní
pravděpodobnost ukončení léčby byla významně vyšší ve skupině s IVMP než s Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma po 15 dnech, 2 měsících a 6 měsících. Z 11 pacientů, kteří ukončili IVMP,
bylo u 8 z nich důvodem progresivní zhoršení po zahájení léčby (5 pacientů) nebo nenastalo zlepšení po
dvou cyklech léčby (3 pacienti), zatímco u jednoho se objevily nežádoucí příhody (gastritida) (9,1 %) a dva
ukončili léčbu dobrovolně (18,2 %). Tři pacienti ukončili podávání přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma pro progresivní zhoršení po zahájení léčby (dva pacienti), nebo nedošlo
k žádnému zlepšení po dvou cyklech léčby (jeden pacient). Všichni pacienti, u kterých došlo ke zhoršení,
nebo se nezlepšili po IVMP, nebo IVIg byli převedeni na jinou léčbu, zatímco tři pacienti po ukončení
IVMP z důvodu nežádoucích reakcí nebo po dobrovolném ukončení další léčbu odmítli.

Výsledky podle vedlejších sledovaných parametrů shrnuje tabulka níže (statisticky významné rozdíly jsou
tučně):

ITT populace (Intention To Treat) Populace podle protokolu (PP)
Vedlejší
parametry
Human normal
immunoglobulin
Pharma Plasma
10 g/200 ml
MPIV p-hodnota
Human normal
immunoglobulin
Pharma Plasma
10 g/200 ml
MPIV p-hodnota
Frekvence
relapsů*
45,8 %
(n 11/24)
52,4 %
(n 11/21) 0,38,1 %
(n 8/21)
%
(n 0/10) 0,MRC sum score
[delta (p-
hodnota)]
+4,7 (0,0078) +1,8 (0,1250) 0,6148 +4,0 (0,0469) +2,0 (0,5000) 0,INCAT (p-
hodnota) 0,0004 0,1877 0,3444 0,0057 0,2622 0,Skóre vibračního
čití - pravý
malleolus
medialis (p-
hodnota)
<0,0001 0,6515 0,0380 0,0009 0,2160 0,Síla stisku pravé
ruky [delta (p-
hodnota)]
+19,4 (0,0005) +5,4 (0,6169) 0,0641 +16,5 (0,0044) +14,7 (0,0156) 0,Síla stisku levé
ruky [delta (p-
hodnota)]
+16,9 (0,0011) +8,8 (0,1170) 0,1358 +12,7 (0,0014) +10,5 (0,0156) 0,Čas v 10 metrech
[delta (p-
hodnota)]
-3,2 (0,0025) -0,5 (0,2051) 0,0800 -3,5 (0,0043) -2,0 (0,4453) 0,2899
ONLS škála (p-
hodnota) 0,0006 0,0876 0,4030 0,0033 0,0661 0,Rankinova škála
(p-hodnota) 0,0006 0,0220 0,3542 0,0132 0,2543 0,Rotterdamská
škála [delta (p-
hodnota)]
+1,4 (0,0071) +1,3 (0,0342) 0,6465 +1,1 (0,0342) +1,1 (0,0859) 0,SF-36 QoL +14,2 (0,0011) +16,7 (0,0008) 0,3634 +11,1 (0,0091) +16,0 (0,1094) 0,*ITT: během studie (12 měsíců); PP: fáze následného sledování (6 měsíců)

Pediatrická populace
Publikovaná data ze studií účinnosti a bezpečnosti neodhalila žádné velké rozdíly v účinnosti a bezpečnosti
mezi dospělými a dětmi se stejným onemocněním.