Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Human normal immunoglobulin Pharma Plasma 50 mg/ml infuzní roztok



2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Normální lidský imunoglobulin pro intravenózní podání (IVIg).

Jeden ml roztoku obsahuje:
Normální lidský imunoglobulin 50 mg
(čistota nejméně 95 % IgG)
Jedna injekční lahvička s 20 ml obsahuje: 1 g normálního lidského imunoglobulinu.
Jedna injekční lahvička s 50 ml obsahuje: 2,5 g normálního lidského imunoglobulinu.
Jedna injekční lahvička se 100 ml obsahuje: 5 g normálního lidského imunoglobulinu.
Jedna injekční lahvička s 200 ml obsahuje: 10 g normálního lidského imunoglobulinu.
Rozdělení jednotlivých podtříd IgG (přibližné hodnoty):
IgG1 62,1 %
IgG2 34,8 %
IgG3 2,5 %
IgG4 0,6 %
Obsah IgA je maximálně 50 mikrogramů/ml.

Vyrobeno z plazmy lidských dárců.

Pomocné látky se známým účinkem:
Přípravek obsahuje 100 mg maltózy v 1 ml.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok.
Roztok je čirý nebo lehce opalizující, bezbarvý nebo světle žlutý.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace


Substituční léčba dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let věku) u:
• Syndromu primární imunodeficience (PID) s poruchou tvorby protilátek.
• Sekundární imunodeficience (SID) u pacientů, kteří trpí závažnými nebo opakujícími se infekcemi,
není u nich účinná antimikrobiální léčba a buď u nich bylo prokázáno selhání specifických
protilátek (PSAF)* nebo mají hladiny IgG v séru < 4 g/l.
*PSAF = neschopnost dosáhnout alespoň dvojnásobného zvýšení titru IgG protilátek proti vakcínám s
pneumokokovým polysacharidovým a polypeptidovým antigenem

Imunomodulace u dospělých, dětí a dospívajících (0-18 let věku) u:
• Primární imunitní trombocytopenie (ITP) u pacientů s vysokým rizikem krvácení nebo před operací
k úpravě počtu trombocytů
• Guillainův-Barrého syndromu
• Kawasakiho nemoc (v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou; viz bod 4.2)
• Chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP)
• Multifokální motorické neuropatie (MMN)

4.2 Dávkování a způsob podání

Je třeba, aby se substituční terapie zahájila a vedla pod dozorem lékaře s odpovídajícími zkušenostmi
v léčbě imunodeficience.

Dávkování

Dávka a režim dávkování závisí na indikaci.

Dávku může být nutné individuálně upravit pro každého pacienta v závislosti na klinické odpovědi. Dávka
stanovená na základě tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s podváhou nebo nadváhou.

Následující režimy dávkování mohou sloužit jako návod.

Substituční léčba u syndromu primární imunodeficience
Režimem dávkování by mělo být dosaženo minimální hladiny IgG (měřené před následující infuzí) nejméně
g/l nebo hodnoty v rámci normálního referenčního rozmezí pro populaci daného věku. Dosažení
rovnovážného stavu (hladina IgG v ustáleném stavu) trvá tři až šest měsíců od zahájení léčby. Doporučená
počáteční dávka 0,4 – 0,8 g/kg je podána jednorázově a po ní následuje dávka nejméně 0,2 g/kg jednou za
tři až čtyři týdny.

Dávka nezbytná k dosažení minimální hladiny IgG 6 g/l je v rozsahu 0,2 – 0,8 g/kg/měsíc. Po dosažení
rovnovážného stavu se interval mezi dávkami pohybuje mezi 3 - 4 týdny.
Minimální hladiny IgG mají být měřeny a hodnoceny v souvislosti s výskytem infekce. Za účelem snížení
výskytu bakteriálních infekcí může být nevyhnutelné zvýšit dávkovaní a docílit vyšších minimálních
hladin.

Sekundární imunodeficience (podle definice v bodě 4.1)
Doporučená dávka je 0,2 – 0,4 g/kg jednou za tři až čtyři týdny.

Minimální hladiny IgG mají být měřeny a hodnoceny v souvislosti s výskytem infekce. Dávka se má upravit
dle potřeby, aby bylo dosaženo optimální ochrany proti infekcím; u pacientů s přetrvávající infekcí může
být nutné dávku zvýšit; snížení dávky lze zvážit, pokud je pacient trvale bez infekce.


Primární imunitní trombocytopenie
Možné jsou dva alternativní režimy léčby:
• 0,8-1 g/kg podaných první den; tato dávka může být do tří dnů od první dávky jednou
zopakována
• 0,4 g/kg podaných denně po dobu dvou až pěti dnů.
Při relapsu onemocnění lze léčbu opakovat.

Guillainův-Barrého syndrom
0,4 g/kg/den po dobu 5 dní (dávkování možno opakovat v případě relapsu).

Kawasakiho nemoc
2,0 g/kg se má podat v jedné dávce. Pacienti mají být současně léčeni kyselinou acetylsalicylovou.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP)
Počáteční dávka: 2 g/kg během 2 - 5 po sobě jdoucích dnů.
Udržovací dávky:
g/kg v průběhu 1 - 2 po sobě jdoucích dnů jednou za 3 týdny.
Účinek léčby se má vyhodnotit po každém cyklu; pokud není po 6 měsících léčby pozorován žádný léčebný
účinek, má se léčba ukončit.
Pokud je léčba účinná, lékař rozhodne o dlouhodobé léčbě na základě odpovědi pacienta a odpovědi na
udržovací léčbu. Dávkování a intervaly podávání může být nutné upravit individuálně podle klinického
průběhu onemocnění.

Multifokální motorická neuropatie (MMN)
Počáteční dávka: 2 g/kg podávaná v průběhu 2 - 5 po sobě jdoucích dnů.
Udržovací dávka: 1 g/kg jednou za 2 až 4 týdny nebo 2 g/kg jednou za 4 až 8 týdnů.
Účinek léčby se má vyhodnotit po každém cyklu; pokud není po 6 měsících pozorován žádný léčebný
účinek, má se léčba ukončit.
Pokud je léčba účinná, lékař rozhodne o dlouhodobé léčbě na základě odpovědi pacienta a odpovědi na
udržovací léčbu. Dávkování a intervaly podávání může být třeba upravit individuálně podle klinického
průběhu onemocnění.

Doporučené dávkování shrnuje následující tabulka:
Indikace Dávka Frekvence injekcí
Substituční léčba
Syndromy primární imunodeficience
Počáteční dávka:
0,4 - 0,8 g/kg

Udržovací dávka:
0,2 - 0,8 g/kg
jednou za 3 - 4 týdny
Sekundární imunodeficience (podle
definice v bodě 4.1) 0,2 - 0,4 g/kg jednou za 3 - 4 týdny
Imunomodulace:
Primární imunitní trombocytopenie
0,8 - 1 g/kg

nebo

0,4 g/kg/den
v den 1, možno opakovat jednou
během 3 dnů


po dobu 2 - 5 dní

Guillainův-Barrého syndrom 0,4 g/kg/den po dobu 5 dní
Kawasakiho nemoc 2 g/kg v jedné dávce současně s kyselinou acetylsalicylovou
Chronická zánětlivá demyelinizační
polyneuropatie (CIDP)

Počáteční dávka:
g/kg


Udržovací dávka:
g/kg


v rozdělených dávkách během 2 - 5 dní



jednou za 3 týdny během 1 - 2 dní
Multifokální motorická neuropatie
(MMN)
Počáteční dávka:
g/kg

Udržovací dávka:
g/kg

nebo

g/kg

během 2 - 5 po sobě jdoucích dní


jednou za 2 - 4 týdny

nebo

jednou za 4 - 8 týdnů během 2 - 5 dní



Pediatrická populace
Vzhledem k tomu, že dávkování u každé indikace vychází z tělesné hmotnosti a je upraveno dle klinické
odpovědi, dávkování u dětí a dospívajících (0 - 18 let) se neliší od dávkování dospělých.

Porucha funkce jater
Není k dispozici žádný důkaz, že je potřebná úprava dávky.

Porucha funkce ledvin
Žádná úprava dávky, pokud to nevyžaduje klinický stav, viz bod 4.4.

Starší pacienti
Žádná úprava dávky, pokud to nevyžaduje klinický stav, viz bod 4.4.

CIDP
Vzhledem k vzácnosti onemocnění a celkovému nízkému počtu pacientů je pouze málo zkušeností
s intravenózním podáním imunoglobulinů dětem s CIDP; k dispozici jsou proto pouze data z publikací.
Všechna publikovaná data však jednotně dokládají, že léčba IVIg je stejně účinná u dospělých a dětí stejně
jako v případě zavedených indikací IVIg.

Způsob podání

Intravenózní podání.

Normální lidský imunoglobulin se musí podávat intravenózně s počáteční rychlostí 0,46 – 0,92 ml/kg/hod
(10 - 20 kapek za minutu) po dobu 20 - 30 minut. Viz bod 4.4. Při výskytu nežádoucích účinků se musí buď
snížit rychlost podání, nebo zastavit podání infuze. Při dobré snášenlivosti lze rychlost postupně zvýšit až
na maximálně 1,85 ml/kg/hod (40 kapek/min).


U pacientů s PID, kteří tolerují rychlost podání infuze 0,92 ml/kg/hod, je možné rychlost podání postupně
zvýšit na 2 ml/kg/hod, 4 ml/kg/hod až na maximálně 6 ml/kg/hod každých 20 - 30 min a to pouze, jestliže
pacient infuzi dobře toleruje.

Dávka a rychlost podání infuze se upravuje podle potřeb pacienta. S ohledem na tělesnou hmotnost, dávku
a výskyt nežádoucích účinků pacient nemusí dosáhnout maximální rychlosti podání infuze. Při výskytu
nežádoucích účinků se podání infuze musí ihned zastavit a znovu pokračovat rychlostí, která je pro pacienta
vhodná.

Viz také bod 6.
Speciální populace
U pediatrických (0 – 18 let) a starších (> 64 let věku) pacientů by se mělo podání infuze zahájit při rychlosti
0,46 – 0,92 ml/kg/hod (10 - 20 kapek za minutu) po dobu 20 - 30 minut. Pokud je infuze dobře tolerována
a při zvážení stavu pacienta je možné rychlost postupně zvýšit na maximálně 1,85 ml/kg/hod (kapek/min).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku (lidské imunoglobuliny) nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 4.a 6.1).
Pacienti se selektivním deficitem IgA, u kterých se vytvořily protilátky proti IgA, protože podání přípravku
obsahujícího IgA může vyvolat anafylaxi.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tento léčivý přípravek obsahuje 100 mg maltózy na 1 ml jako pomocnou látku. Narušením testů pro
vyšetření hladiny glukózy v krvi maltózou může vést k falešně zvýšeným hodnotám glukózy a nevhodnému
podání inzulínu, což může způsobit život ohrožující hypoglykémii a smrt. Zároveň skutečná hypoglykémie
může zůstat bez léčby, protože stav hypoglykémie nebude kvůli falešně vyššímu výsledku testu na glukózu
odhalen. Další informace viz bod 4.5. Akutní selhání ledvin viz níže.

Léčivý přípravek obsahuje přibližně 3 mmol/l (nebo 69 mg/l) sodíku, což je třeba vzít v úvahu u pacientů
s dietou s omezeným množství sodíku.

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Speciální preventivní opatření
Potenciálním komplikacím lze často předejít ověřením:
• že pacienti nejsou citliví na normální lidský imunoglobulin zahájením podávání přípravku pomalou
rychlostí (rychlost podání 0,46 – 0,92 ml/kg/hod);
• že pacienti jsou během podávání infuze pečlivě sledováni pro výskyt jakýchkoliv příznaků. Zejména
pacienti, kterým se normální lidský imunoglobulin podává poprvé, pacienti převedeni z jiného IVIg
přípravku, nebo po dlouhém období od podání předchozí infuze je třeba sledovat v nemocnici během
první infuze a první hodiny po infuzi, aby byly zachyceny příznaky možných nežádoucích účinků.
Všechny ostatní pacienty je třeba sledovat nejméně 20 minut po podání.

U všech pacientů podání IVIg vyžaduje:
• adekvátní hydrataci před zahájením infuze IVIg;

• sledování množství vyloučené moči;
• sledování hladiny kreatininu v séru;
• vyvarování se současného užívání klíčových diuretik (viz bod 4.5).

V případě nežádoucích účinků se buď musí snížit rychlost podávání infuze, nebo se podávání infuze zastaví.
Potřebná léčba závisí na povaze a závažnosti nežádoucího účinku.

Reakce na infuzi
Některé nežádoucí účinky (např. bolest hlavy, zrudnutí, zimnice, bolest svalů, sípot, tachykardie, bolest
dolní části zad, nauzea a hypotenze) mohou souviset s rychlostí podávání infuze. Doporučená rychlost
infuze uvedená v bodě 4.2 se proto musí pečlivě dodržovat. Pacienti musí být v průběhu celé infuze
důkladně kontrolováni a pečlivě sledováni s ohledem na výskyt jakýchkoliv příznaků.

Nežádoucí účinky se mohou objevit častěji:
• u pacientů, kterým se normální lidský imunoglobulin podává poprvé, nebo ve vzácných případech,
kdy byl přípravek s normálním lidským imunoglobulinem nahrazen jiným nebo pokud od
předchozí infuze uplynul dlouhý časový odstup
• u pacientů s neléčenou infekcí nebo základním chronickým zánětem

Hypersenzitivita
Hypersenzitivní reakce jsou vzácné.

Anafylaxe se může rozvinout u pacientů:
• s nedetekovatelnou hladinou IgA, kteří mají protilátky proti IgA
• kteří předchozí léčbu normálním lidským imunoglobulinem tolerovali

V případě šoku se zahájí standardní terapie šoku.

Tromboembolizmus
Existuje klinicky prokázaná souvislost mezi podáním IVIg a tromboembolickými příhodami, jako jsou
infarkt myokardu, cerebrovaskulární příhody (včetně cévní mozkové příhody), plicní embolie a hluboká
žilní trombóza, u kterých se předpokládá, že souvisí s relativním zvýšením viskozity krve během infuze
vysokých dávek imunoglobulinu u rizikových pacientů. Je zapotřebí opatrnosti při předepisování a
podávání infuzí IVIg obézním pacientům a pacientům s dříve se vyskytujícími rizikovými faktory
trombotických příhod (jako jsou pokročilý věk, hypertenze, diabetes mellitus a anamnéza vaskulárního
onemocnění nebo trombotické příhody, pacienti se získanými nebo vrozenými trombofilními stavy,
pacienti s prodlouženou dobou imobilizace, pacienti se závažnou hypovolemií, pacienti s onemocněními,
při kterých se zvyšuje viskozita krve).

U pacientů s rizikem rozvoje tromboembolických nežádoucích účinků se mají IVIg přípravky podávat
nejmenší rychlostí a v nejmenší dávce jaké jsou z praktického hlediska možné.

Akutní selhání ledvin
V souvislosti s IVIg terapií byly zaznamenány případy akutního selhání ledvin. Ve většině případů byly
identifikovány rizikové faktory, jako je předcházející renální insuficience, diabetes mellitus, hypovolemie,
nadváha, současné podávané nefrotoxické léčivé přípravky a věk nad 65 let.

Před podáním infuze IVIg je třeba vyhodnotit renální parametry, zejména u pacientů s potenciálním
zvýšeným rizikem vzniku akutního renálního selhání a je třeba vyšetření opakovat ve vhodných intervalech.
U pacientů s rizikem akutního selhání ledvin mají být infuze přípravků IVIg podávány nejmenší rychlostí
a v nejmenší možné dávce. V případě poruchy funkce ledvin je třeba zvážit přerušení podávání IVIg.


Přestože byly případy renální dysfunkce a akutního selhání ledvin zaznamenány v souvislosti s podáváním
mnoha různých registrovaných IVIg přípravků s obsahem různých pomocných látek, jako jsou sacharóza,
glukóza a maltóza, přípravky obsahující sacharózu jako stabilizátor mají v celkovém množství nepoměrně
vysoké zastoupení. Rizikovým pacientům by proto měly být podávány IVIg přípravky neobsahující tyto
pomocné látky. Přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma obsahuje maltózu (viz pomocné
látky výše).

Syndrom aseptické meningitidy (AMS)
Syndrom aseptické meningitidy byl hlášen ve spojitosti s léčbou IVIg.
Syndrom se obvykle začne projevovat do několika hodin až 2 dnů po podání IVIg léčby. Mozkomíšního
mok je často pozitivní s pleocytózou až několik tisíc buněk na mm3, převahou granulocytů a zvýšenou
hladinou bílkovin až několik set mg/dl.
AMS se může častěji objevit ve spojení s léčbou vysokými dávkami (2 g/kg) IVIg.

Pacienti s těmito příznaky mají podstoupit podrobné neurologické vyšetření včetně vyšetření
mozkomíšního moku, aby byly vyloučeny jiné příčiny meningitidy.

Přerušení léčby IVIg vedlo během několika dní k remisi AMS bez následků.

Hemolytická anémie
IVIg přípravky mohou obsahovat skupiny protilátek, které mohou působit jako hemolyziny a indukovat in
vivo vazbu erytrocytů s imunoglobuliny, což způsobí přímou pozitivní antiglobulinovou reakci (Coombsův
test) a zřídka hemolýzu. Po podání léčby IVIg se může následně vyvinout hemolytická anémie z důvodu
zvýšené sekvestraci erytrocytů. U pacientů léčených IVIg je třeba sledovat klinické známky a příznaky
hemolýzy (viz bod 4.8).

Neutropenie/Leukopenie
Po léčbě přípravky IVIg bylo hlášeno přechodné snížení počtu neutrofilů a/nebo epizody neutropenie,
v některých případech závažné. K poklesu obvykle dochází během několika hodin nebo dnů po podání IVIg
a spontánně během 7 až 14 dní.

Akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí (TRALI)
U některých pacientů léčených IVIg byly hlášeny případy akutního nekardiogenního plicního edému
(akutní poškození plic v souvislosti s transfuzí [Transfusion Related Acute Lung Injury– TRALI]). TRALI
se vyznačuje závažnou hypoxií, dyspnoí, tachypnoí, cyanózou, horečkou a hypotenzí. Příznaky TRALI se
obvykle rozvinou během transfuze nebo do 6 hodin po jejím ukončení, často během 1 – 2 hodin. Proto musí
být pacienti během infuze IVIg sledováni a v případě nežádoucích účinků postihující plíce musí být infuze
IVIg okamžitě zastavena. TRALI je potenciálně život ohrožující stav a vyžaduje okamžitou léčbu na
jednotce intenzivní péče.

Interference se sérologickým testováním
Po podání imunoglobulinu může přechodný vzrůst různých pasivně přenesených protilátek vést k falešně
pozitivním výsledkům sérologických testů.
Pasivní přenos protilátek proti antigenům erytrocytům, např. A, B, D, může ovlivnit některé sérologické
vyšetření protilátek proti erytrocytům, například přímý antiglobulinový test (DAT, přímý Coombsův test).

Přenosná agens
Standardní opatření, která slouží k prevenci infekcí v souvislosti s používáním léčivých přípravků
vyrobených z lidské krve nebo plazmy zahrnují pečlivý výběr dárců krve, testování každého odběru i

směsného vzorku plazmy na přítomnost specifických markerů infekce a zařazení efektivních výrobních
kroků, sloužící k inaktivaci/odstranění virů.
Navzdory těmto opatřením nelze při podání léčivých přípravků vyrobených z lidské krve a plazmy zcela
vyloučit možnost přenosení infekce. To se také týká neznámých nebo nově vznikajících virů a jiných typů
infekcí.
Přijatá opatření jsou považována za efektivní u odhalování obalených virů, jako je virus lidské
imunodeficience (HIV), virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) a u neobalených virů, jako je
virus hepatitidy A (HAV).
Přijatá opatření jsou omezeně účinná proti neobaleným virům jako parvovirus B19.
Klinická zkušenost potvrdila absenci přenosu hepatitidy A nebo parvoviru B19 s imunoglobuliny a
předpokládá se také, že obsah protilátek výrazně přispívá k protivirové ochraně.

Při každém podání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma se důrazně doporučuje
zaznamenat název a číslo šarže přípravku, aby se zachovalo spojení mezi pacientem a šarží přípravku.

Pediatrická populace
U dětí byly po podání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma hlášeny případy
glykosurie. Tyto příhody byly obvykle mírné a přechodné bez klinických příznaků.
Přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma obsahuje 100 mg maltózy na 1 ml jako
pomocnou látku. V tubulech ledvin je maltóza hydrolyzována na glukózu, která se vstřebává a obecně ji
jen málo uniká do moči. Zpětné vstřebávání glukózy je závislé na věku. Přechodné zvýšení maltózy
v plazmě může překročit kapacitu ledvin reabsorbovat cukry a výsledkem je pozitivní test na glukózu
v moči.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Živé atenuované virové vakcíny
Po podání imunoglobulinu může být v období nejméně 6 týdnů až 3 měsíců snížena účinnost živých
atenuovaných vakcín jako jsou vakcíny proti spalničkám, zarděnkám, příušnicím a planým neštovicím. Po
podání tohoto přípravku mají uplynou 3 měsíce před očkováním živou atenuovanou vakcínou. V případě
spalniček může doba snížené účinnosti trvat až 1 rok. Proto si pacienti po očkování proti spalničkám mají
nechat zkontrolovat stav protilátek.

Kličková diuretika
Vyvarujte se současného podání s kličkovými diuretiky.

Vyšetření hladiny glukózy v krvi
Některé typy vyšetření glukózy v krvi (např. založené na reakci s glukózou prostřednictvím glukózo-
dehydrogenázy s pyrrolochinolinchinonovým koenzymem – GDH-PQQ, nebo glukózovou
oxidoreduktázou) mohou chybně vyhodnotit maltózu (100 mg/ml) obsaženou v přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma jako glukózu. Výsledkem může být falešný nález zvýšené hladiny glukózy
během infuze a přibližně 15 hodin po skončení infuze a nesprávné podání inzulínu, což může způsobit život
ohrožující nebo dokonce smrtelnou hypoglykémii. Zároveň příčiny skutečné hypoglykémie můžou zůstat
neléčené v případě, že hypoglykemický stav nebude možné rozeznat kvůli falešně pozitivnímu výsledku
testu na glukózu. Proto je třeba při podání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma, nebo
jiných parenterálních přípravků s obsahem maltózy vyšetření hladiny glukózy v krvi provádět jen metodami
specifickými pro glukózu.
U všech parenterálně podávaných léčivých přípravků s obsahem maltózy je nutné pečlivě zkontrolovat
příbalovou informaci, aby byla zvolena vhodná metoda vyšetření glukózy, včetně testovacích proužků. Při
jakýchkoliv pochybnostech kontaktujte výrobce testů glukózy pro ověření, že je vhodný při používání
parenteráních přípravků s obsahem maltózy.


Pediatrická populace
Ačkoliv u dětí nebyly provedeny studie interakcí s dalšími léčivými přípravky, neočekávají se žádné rozdíly
oproti dospělým pacientům.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost použití tohoto léčivého přípravku v těhotenství u lidí nebyla stanovena v kontrolovaných
klinických studií, a proto je třeba při použití těhotnými a kojícími ženami velká opatrnost. U přípravků ze
skupiny IVIg byl potvrzen přestup placentou, ve zvýšené míře v průběhu třetího trimestru. Klinická
zkušenost s imunoglobuliny nepředpokládá škodlivý vliv na těhotenství, plod ani novorozence.

Kojení
Imunoglobuliny se vylučují do lidského mateřského mléka. Neočekávají se žádné nepříznivé účinky na
kojené novorozence/děti.

Fertilita
Na základě klinické zkušenosti s imunoglobuliny se neočekávají žádné škodlivé účinky na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být narušena některými nežádoucími účinky spojenými s
přípravkem Human normal immunoglobulin Pharma Plasma. Pacienti, u kterých se během léčby objeví
nežádoucí účinky, by měli s řízením a obsluhou strojů počkat do doby, kdy nežádoucí účinky odezní.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky způsobené normálními lidskými imunoglobuliny (sestupně dle frekvence výskytu)
zahrnují (viz též bod 4.4):
• zimnici, bolest hlavy, závrať, horečku, zvracení, alergické reakce, nauzea, artralgie, nízký krevní
tlak a středně těžkou bolest dolní části zad
• reverzibilní hemolytické reakce; zejména u pacientů s krevní skupinou A, B a AB a (vzácně)
hemolytická anémie vyžadující transfuzi
• (vzácně) náhlý pokles krevního tlaku a v ojedinělých případech anafylaktický šok, a to i u pacientů,
u kterých se při předchozím podání hypersenzitivita neprojevila
• (vzácně) přechodné kožní reakce (včetně kožního lupus erythematodes – frekvence není známa)
• (velmi vzácně) tromboembolické příhody jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda, plicní
embolie, hluboká žilní trombóza
• případy reverzibilní aseptické meningitidy
• případy zvýšení hladiny kreatininu v krvi a/nebo akutní renální selhání
• případy akutního poškození plic způsobené transfuzí (TRALI)

Bezpečnost přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma byla hodnocena ve čtyřech
klinických studiích, ve kterých bylo podáno celkem 1189 infuzí. Do studie CIDP bylo zařazeno 24 pacientů
s chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatií (CIDP), kterým bylo podáno celkem přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma. Ve studii PID bylo zařazeno 16 pacientů
s primární imunodeficiencí (PID), kterým bylo podáno celkem 145 infuzí. Do studie ITP bylo zařazeno subjektů hodnocení s imunitní trombocytopenií (ITP) s celkem 80 podanými infuzemi. Ve studii ID/ITP
bylo zařazeno 43 pacientů buď s imunodeficiencí (ID), nebo ITP, kterým bylo podáno celkem 124 infuzí.


Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující tabulky odpovídají MedDRA klasifikaci orgánových systémů (SOC a úrovni preferovaných
termínů).
Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky z klinických studií a Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky hlášené po
uvedení přípravku na trh.
Frekvence výskytu byly vyhodnoceny za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Frekvence výskytu nežádoucích účinků z klinických studií odpovídají procentům z počtu infuzí (celkový
počet infuzí: 1189).
Nežádoucí účinky po uvedení na trh jsou uvedeny s neznámou frekvencí, protože hlášení nežádoucích
účinků v rámci post-marketingového sledování je dobrovolné a z populace o nejisté velikosti a není možné
spolehlivě určit frekvenci těchto nežádoucích účinků.

Zdroj databáze dat o bezpečnosti (např. z klinických studií, po uvedení na trh a/nebo spontánní
hlášení)

Tabulka Frekvence nežádoucích účinku v klinických studiích
Třídy orgánových systémů
podle MedDRA (SOC)
Nežádoucí
účinek
Frekvence na
pacienta Frekvence na infuze
Poruchy nervového systému bolest hlavy, somnolence časté vzácné
Gastrointestinální poruchy nauzea časté vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
bolest zad časté méně časté
myalgie časté vzácné
Celkové poruchy a reakce v
místě vpichu
astenie, únava,
pyrexie časté vzácné

Tabulka Nežádoucí účinky po uvedení na trh
MedDRA SOC Nežádoucí účinek Frekvence na pacienta Frekvence na infuze
Infekce a infestace aseptická meningitida není známo není známo
Poruchy krve a
lymfatického systému
hemolýza, hemolytická
anemie
není známo není známo
Poruchy imunitního
systému
anafylaktický šok,
hypersenzitivita
není známo není známo
Psychiatrické poruchy stav zmatenosti není známo není známo
Poruchy nervového
systému
cévní mozková příhoda,
bolest hlavy, závrať,
tremor, parestezie
není známo není známo
Srdeční poruchy
infarkt myokardu,
cyanóza, tachykardie,
bradykardie, palpitace
není známo není známo

Tabulka Nežádoucí účinky po uvedení na trh
MedDRA SOC Nežádoucí účinek Frekvence na pacienta Frekvence na infuze
Cévní poruchy
hluboká žilní trombóza,
embolie, hypotenze,
hypertenze, bledost
není známo není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
plicní embolie, plicní
edém, bronchospazmus,
dyspnoe, kašel
není známo není známo
Gastrointestinální poruchy zvracení, průjem, nauzea, bolest břicha není známo není známo
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
angioedém, kopřivka,
erytém, dermatitida,
vyrážka, pruritus, ekzém,
hyperhidróza
není známo není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, bolest zad,
myalgie, bolest krku,
muskuloskeletální
ztuhlost
není známo není známo
Poruchy ledvin a
močových cest akutní selhání ledvin není známo není známo
Celkové poruchy a reakce
v místě vpichu
flebitida v místě vpichu,
pyrexie, zimnice, bolest
na hrudi, edém obličeje,
malátnost
není známo není známo
Vyšetření
snížený krevní tlak,
zvýšená hladina
kreatininu v krvi
není známo není známo

Údaje o bezpečnosti s ohledem na přenosné látky, viz bod 4.4.

Pediatrická populace
Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků se u dětí očekávají stejné jako u dospělých. U dětí byla
pozorována po podání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma přechodná glykosurie,
která může být způsobena maltózou obsaženou v přípravku Human normal immunoglobulin Pharma
Plasma a odlišné kapacitě renálních tubulů reabsorbovat glukózu, protože jde o věkem podmíněný
mechanismus.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


4.9 Předávkování

Předávkování může vést k nadměrnému zavodnění a zvýšené viskozitě krve, zejména u rizikových pacientů
včetně starších pacientů a pacientů s narušenou funkcí srdce nebo ledvin (viz bod 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunní séra a imunoglobuliny: imunoglobuliny, normální lidské, pro
intravaskulární aplikaci, ATC kód: J06BANormální lidský imunoglobulin obsahuje převážně imunoglobulin G (IgG) se širokým spektrem protilátek
proti infekčním agens.
Normální lidský imunoglobulin obsahuje především IgG protilátky vyskytující se u běžné populace.
Zpravidla se připravuje ze směsi lidské plazmy od minimálně 1000 dárců. Zastoupení jednotlivých IgG
podtříd je velmi podobné jako v nativní lidské plazmě. Přiměřenými dávkami tohoto léčivého přípravku lze
normalizovat abnormálně nízké hladiny imunoglobulinu G v séru. Mechanismus účinku v jiných
indikacích, než je substituční léčba, není zcela objasněn.

Klinická účinnost a bezpečnost
S přípravkem Human normal immunoglobulin Pharma Plasma byly provedeny 4 klinické studie: tři studie
účinnosti a bezpečnosti u pacientů s primární imunodeficiencí (PID), imunitní trombocytopenií (ITP) a
chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatií (CIDP); a jedna studie bezpečnosti a
snášenlivosti přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma při zvýšené rychlosti infuze u
pacientů s imunodeficiencí (ID) nebo ITP.

Hlavním cílem prospektivní, otevřené klinické studie fáze III u pacientů se syndromy primární
imunodeficience (KB028) bylo vyhodnotit farmakokinetický profil přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma. Vedlejšími cíli bylo vyhodnotit terapeutickou účinnost vztaženou na
profylaxi epizod infekce a bezpečnost podle krátkodobé snášenlivosti. Účinnost byla hodnocena u 15 z zařazených pacientů ve věku 28 - 60 let, kterým byl přípravek Human normal immunoglobulin Pharma
Plasma podáván 24 týdnů (celkem 140 infuzí).
Podle farmakokinetického profilu byl terminální poločas přípravku Human normal immunoglobulin
Pharma Plasma 26,4 dní konzistentní s údaji z publikací. U jednoho pacienta se po 18 týdnech terapie
s přípravkem Human normal immunoglobulin Pharma Plasma rozvinula pneumonie, nicméně tento pacient
prodělal závažné plicní infekce i během posledních 10 let. Žádné závažné infekce nebyly u ostatních
zařazených pacientů hlášeny.
Podle dat získaných ve studii KB028 je přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma
bezpečnou a účinnou léčbou syndromů primární imunodeficience.

Otevřená prospektivní studie fáze III ITP (KB027) hodnotila účinnost a snášenlivost přípravku Human
normal immunoglobulin Pharma Plasma u dospělých pacientů s chronickou imunitní trombocytopenií
(ITP). Hlavním cílem bylo vyhodnotit zvýšení počtu trombocytů. Mezi vedlejší cíle patřilo: snížení počtu
hemoragických příhod, trvání odpovědi trombocytů a frekvenci nežádoucích příhod (AE). Patnácti
pacientům byla vždy podávána celková dávka 2 g/kg rozdělená do 5 infuzí jednou denně se 400 mg/kg
během 5 po sobě jdoucích dní. Jednomu pacientovi byl během prvních 14 dní podán druhý cyklus s 2 g/kg
tělesné hmotnosti. Celkem bylo podáno 80 infuzí.
U všech zařazených pacientů byl dosažen počet trombocytů ≥ 50x109/l vyjma jednoho pacienta, kterému
byl podán druhý cyklus léčby, ale cílové hladiny počtu trombocytů nedosáhl (frekvence odpovědi 93,3 %,
90 % CI od 68,1 do 99,8). Žádná nežádoucí příhoda nebyla hlášena.

Výsledky studie KB027 umožnily získat důkaz o snášenlivosti a terapeutické účinnosti přípravku Human
normal immunoglobulin Pharma Plasma u pacientů s ITP.

Do studie KB057 fáze III ke stanovení snášenlivosti a bezpečnosti přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma při zvýšené rychlosti podání infuze bylo zařazeno 43 dospělých pacientů:
38 pacientů s ID a 5 pacientů s ITP, kterým byla podávána dávka přípravku Human normal immunoglobulin
Pharma Plasma schválená pro obě indikace.
Třicet sedm pacientů s ID bylo sledováno během 3 infuzí a 1 pacient s ID během 2 infuzí. Čtyři pacienti s
ITP obdrželi dávku podle plánu v infuzích během 2 dní a 1 pacient během 3 dní (celkem 124 infuzí).
Druhá infuze byla u 28 pacientů ze 43 zařazených podávána maximální rychlostí 8 ml/kg/hod; 13 pacientů
ze 43 dosáhlo maximální rychlosti podání infuze pouze 6 ml/kg/hod, protože podávání infuze bylo
ukončeno dříve, než mohla být rychlost zvýšena o další úroveň. Během klinické studie 2 pacienti nedosáhli
rychlosti 8 ml/kg/hod, protože u nich došlo ke 3 nežádoucím příhodám během podání infuze při nižší
rychlosti.
Podle výsledků studie je přípravek Human normal immunoglobulin Pharma Plasma podávaný se zvyšující
se rychlostí infuze byl dobře snášen u pacientů s ID i ITP, a rychlost podávání infuze mohla být zvýšena na
ml/kg/hod a u omezeného počtu pacientů až na 8 ml/kg/hod.
Nežádoucí účinky léčby byly hlášeny u méně než 10 % pacientů s ID a obecně šlo o reakce související
s podáním IVIg (např. pyrexie, bolest zad, myalgie, astenie, somnolence a únava).
Nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky ani lokální reakce v místě podání infuze.

Klinická studie přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma u pacientů s chronickou
zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatií (CIDP):
Dvojitě zaslepená kontrolovaná klinická studie fáze III snášenlivosti a účinnosti dlouhodobé léčby
vysokými dávkami intravenózních imunoglobulinů versus vysokými dávkami intravenózního
methylprednisolonu (IVMP) u CIDP (KB034) byla provedena s celkem 46 dospělými pacienty s CIDP
randomizovanými buď k podávání přípravku Human normal immunoglobulin Pharma Plasma (dávka:
2g/kg/měsíc během 4 po sobě jdoucích dní během 6 měsíců), nebo IVMP (dávka: 2g/měsíc během 4 po
sobě jdoucích dní během 6 měsíců).

Deset z 21 pacientů ve skupině s IVMP (47,6 %) dokončilo období 6 měsíců sledování ve studii v porovnání
s 21/24 ve skupině s Human normal immunoglobulin Pharma Plasma (87,5 %) (p = 0,0085). Kumulativní
pravděpodobnost ukončení léčby byla významně vyšší ve skupině s IVMP než s Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma po 15 dnech, 2 měsících a 6 měsících. Z 11 pacientů, kteří ukončili IVMP,
bylo u 8 z nich důvodem progresivní zhoršení po zahájení léčby (5 pacientů) nebo nenastalo zlepšení po
dvou cyklech léčby (3 pacienti), zatímco u jednoho se objevily nežádoucí příhody (gastritida) (9,1 %) a dva
ukončili léčbu dobrovolně (18,2 %). Tři pacienti ukončili podávání přípravku Human normal
immunoglobulin Pharma Plasma pro progresivní zhoršení po zahájení léčby (dva pacienti), nebo nedošlo
k žádnému zlepšení po dvou cyklech léčby (jeden pacient). Všichni pacienti, u kterých došlo ke zhoršení,
nebo se nezlepšili po IVMP, nebo IVIg byli převedeni na jinou léčbu, zatímco tři pacienti po ukončení
IVMP z důvodu nežádoucích reakcí nebo po dobrovolném ukončení další léčbu odmítli.

Výsledky podle vedlejších sledovaných parametrů shrnuje tabulka níže (statisticky významné rozdíly jsou
tučně):

ITT populace (Intention To Treat) Populace podle protokolu (PP)
Vedlejší
parametry
Human normal
immunoglobulin
Pharma Plasma
10 g/200 ml
MPIV p-hodnota
Human normal
immunoglobulin
Pharma Plasma
10 g/200 ml
MPIV p-hodnota
Frekvence
relapsů*
45,8 %
(n 11/24)
52,4 %
(n 11/21) 0,38,1 %
(n 8/21)
%
(n 0/10) 0,MRC sum score
[delta (p-
hodnota)]
+4,7 (0,0078) +1,8 (0,1250) 0,6148 +4,0 (0,0469) +2,0 (0,5000) 0,INCAT (p-
hodnota) 0,0004 0,1877 0,3444 0,0057 0,2622 0,Skóre vibračního
čití - pravý
malleolus
medialis (p-
hodnota)
<0,0001 0,6515 0,0380 0,0009 0,2160 0,Síla stisku pravé
ruky [delta (p-
hodnota)]
+19,4 (0,0005) +5,4 (0,6169) 0,0641 +16,5 (0,0044) +14,7 (0,0156) 0,Síla stisku levé
ruky [delta (p-
hodnota)]
+16,9 (0,0011) +8,8 (0,1170) 0,1358 +12,7 (0,0014) +10,5 (0,0156) 0,Čas v 10 metrech
[delta (p-
hodnota)]
-3,2 (0,0025) -0,5 (0,2051) 0,0800 -3,5 (0,0043) -2,0 (0,4453) 0,2899
ONLS škála (p-
hodnota) 0,0006 0,0876 0,4030 0,0033 0,0661 0,Rankinova škála
(p-hodnota) 0,0006 0,0220 0,3542 0,0132 0,2543 0,Rotterdamská
škála [delta (p-
hodnota)]
+1,4 (0,0071) +1,3 (0,0342) 0,6465 +1,1 (0,0342) +1,1 (0,0859) 0,SF-36 QoL +14,2 (0,0011) +16,7 (0,0008) 0,3634 +11,1 (0,0091) +16,0 (0,1094) 0,*ITT: během studie (12 měsíců); PP: fáze následného sledování (6 měsíců)

Pediatrická populace
Publikovaná data ze studií účinnosti a bezpečnosti neodhalila žádné velké rozdíly v účinnosti a bezpečnosti
mezi dospělými a dětmi se stejným onemocněním.



5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Normální lidský imunoglobulin je v krevním oběhu příjemce po intravenózním podání okamžitě a plně
biologicky dostupný. Je relativně rychle distribuován mezi plazmu a extravaskulární tekutinu; přibližně po
– 5 dnech je dosažena rovnováha mezi intravaskulárním a extravaskulárním kompartmentem.
Biologický poločas normálního lidského imunoglobulinu je přibližně 26 dnů. Tento poločas může kolísat
u jednotlivých pacientů, obzvláště u pacientů s primární imunodeficiencí.

IgG a komplexy IgG jsou odbourávány v buňkách retikuloendoteliálního systému.

Pediatrická populace
Publikovaná data ze studií farmakokinetiky neodhalila žádné velké rozdíly mezi dospělými a dětmi se
stejným onemocněním.
K dispozici nejsou žádná data o farmakokinetice u pediatrických pacientů s CIPD.


5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Imunoglobuliny jsou normálními složkami lidského těla. Protože podávání imunoglobulinů zvířatům
v rámci studií může vést k tvorbě protilátek, jsou preklinické údaje o bezpečnosti omezené. Nicméně tato
omezená data z testů na zvířatech neukázala žádné specifické riziko pro lidi podle studií akutní a subakutní
toxicity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Maltóza.
Voda pro injekci.

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými
přípravky, ani s jinými přípravky IVIg.


6.3 Doba použitelnosti

roky.
Jakmile je obal infuze otevřen, musí se obsah použít ihned.


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce.
Před použitím a během doby použitelnosti je možné injekční lahvičky s 50, 100 a 200 ml uchovávat při
pokojové teplotě nepřesahující 25 °C, nejvýše 6 po sobě jdoucích měsíců.
Po tomto období musí být přípravek zlikvidován. Jestliže byl přípravek uchováván při pokojové teplotě,
nelze jej v žádném případě vrátit do chladničky.

Datum zahájení uchovávání při pokojové teplotě je třeba zaznamenat na krabičku.
Chraňte před mrazem.


6.5 Druh obalu a obsah balení

20 ml roztoku v jednotlivé injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (halobutylová pryž).
50 ml, 100 ml a 200 ml roztoku v jednotlivé injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (halobutylová pryž),
štítek s integrovaným držákem (injekční lahvička + držák).

Velikosti balení

Jednotlivá balení:
injekční lahvička obsahující 1 g/20 ml.
injekční lahvička obsahující 2,5 g/50 ml.
injekční lahvička obsahující 5 g/100 ml.
injekční lahvička obsahující 10 g/200 ml.

Vícečetná balení:
Vícečetné balení složené ze 2 jednotlivých balení s 1 injekční lahvičkou obsahující 10 g/200 ml.
Vícečetné balení složené ze 3 jednotlivých balení s 1 injekční lahvičkou obsahující 10 g/200 ml.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.


6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek musí být před podáním zahřán na pokojovou nebo tělesnou teplotu.
Roztok je čirý nebo lehce opalizující, bezbarvý nebo světle žlutý.
Roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují částice, nesmí být použity.
Roztok se před podáním musí vizuálně zkontrolovat, zda neobsahuje částice nebo nedošlo ke změně barvy.

Pokyny pro použití držáku


1. Počáteční stav injekční lahvičky s držákem
2. Otočte injekční lahvičku dnem vzhůru
3. Aktivujte držák odklopením od štítku
4. Pověste injekční lahvičku na infuzní stojan

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.



7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharma Plasma s.r.o.
Dělnická 213/12
170 00 Praha 7 Holešovice
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

59/480/22-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 2.

10. DATUM REVIZE TEXTU

9. 2.