Gadograf

Farmakoterapeutická skupina: Paramagnetická kontrastní látka, ATC kód: V08C A
Mechanismus účinku
Kontrastní účinky zajišťuje gadobutrol, neionický komplex, který se skládá z trojmocného gadolinia
(III) a makrocyklického ligandu butrolu (kyselina dihydroxy-hydroxymethylpropyl-
tetraazacyklododekan-trioctová).

Farmakodynamické účinky
Relaxivita gadobutrolu, měřená in vitro v lidské krvi/plazmě za fyziologických podmínek a při
klinicky relevantních silách magnetického pole (1,5 a 3,0 T), je v rozmezí 3,47 – 4,97 l/mmol/s.
Při klinických dávkách vysoká relaxivita gadobutrolu způsobuje zkracování relaxačních časů protonů
v tkáňové vodě.

Stabilita komplexů gadobutrolu byla zkoumána in vitro za fyziologických podmínek (nativní lidské
sérum při pH 7,4 a 37 °C) po dobu 15 dnů. Množství iontů gadolinia uvolněných z gadobutrolu bylo
pod kvantifikačním limitem 0,1mol% celkového gadolinia, což prokazuje vysokou stabilitu komplexu
gadobutrolu za testovaných podmínek.

Klinická účinnost
V pivotní studii fáze III u lézí jater dosahovala průměrná citlivost u kombinovaného pre- a
postkontrastního MRI u pacientů, kterým byl podáván Gadograf, hodnoty 79 % a specifičnost
dosahovala hodnoty 81 % pro detekci lézí a klasifikaci podezření na maligní jaterní léze (analýza
založená na údajích o pacientech).

V pivotní studii fáze III u lézí ledvin dosahovala průměrná citlivost hodnoty 91 % (analýza založená
na údajích o pacientech) a 85 % (analýza založená na údajích o lézích) pro klasifikaci maligních a
benigních lézí ledvin. Průměrná specificita v analýze založené na údajích o pacientech byla 52 %
a v analýze založené na údajích o lézích 82 %.

Zvýšení senzitivity z prekontrastní fáze po kombinovanou pre- a postkontrastní MRI u pacientů
léčených přípravkem Gadograf dosahovalo hodnoty 33 % ve studii u jater (analýza založená na
údajích o pacientech) a 18 % ve studii u ledvin (analýza založená na údajích o pacientech jakož i
analýza založená na údajích o lézích). Zvýšení specificity z prekontrastní fáze po kombinovanou pre- a
postkontrastní MRI ve studii u jater (analýza založená na údajích o pacientech) dosahovalo hodnoty
%, přičemž ve studii u ledvin nedošlo k žádnému zvýšení specificity (analýza založená na údajích o
pacientech i analýza založená na údajích o lézích). Všechny výsledky představují průměrné výsledky
získané ve studiích se zaslepenými hodnotiteli.

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ (zkřížené) porovnání byl Gadograf srovnáván
s gadoterát-megluminem (oba v dávce 0,1 mmol/kg) při vizualizaci zesílených cerebrálních
neoplastických lézí u 132 pacientů.
Primární cílový parametr účinnosti byla celková preference zaslepeným hodnotitelem buď pro
Gadograf nebo gadoterát-meglumin. Superiorita pro Gadograf byla prokázána hodnotou p=0,0004.
Detailně, preference pro Gadograf byla uvedena u 42 pacientů (32 %) ve srovnání s celkovou
preferencí pro gadoterát-meglumin u 16 pacientů (12 %). U 74 pacientů (56 %) nebyla udána
preference pro jednu ani druhou kontrastní látku.
Pro sekundární proměnné poměru „lesion-to-brain“ bylo zjištěno, že jsou statisticky významně vyšší
pro Gadograf (p<0,0003). Procentuální zesílení kontrastu bylo pro zaslepené hodnotitele vyšší pro
Gadograf ve srovnání s gadoterát-megluminem se statisticky významným rozdílem (p<0,0003).
Poměr „contrast-to-noise“ nevykazoval statisticky významný rozdíl mezi přípravkem Gadograf (129)
ve srovnání s gadoterát-megluminem (98).

Ve studii navržené jako intraindividuální „crossover“ porovnání byl gadobutrol ve snížené dávce
0,075 mmol/kg srovnáván s gadoterát-megluminem ve standardní dávce 0,1 mmol/kg pro kontrastní
MRI CNS u 141 pacientů se zesílením CNS léze na MRI zesílené gadoterát-megluminem. Primární
proměnné zahrnovaly zvýšení kontrastu lézí, morfologii lézí a vymezení hranic lézí. Snímky byly
analyzovány třemi nezávislými zaslepenými hodnotiteli. U všech tří primárních proměnných
(zachováno alespoň 80 % účinku) na základě průměrného hodnotitele byla prokázána noninferiorita
vůči gadoterát-megluminu, pokud jde o stupeň zlepšení oproti nekontrastnímu zobrazování. Průměrný
počet lézí detekovaných gadobutrolem (2,14) a gadoterátem (2,06) byl podobný.

Pediatrická populace
Byly provedeny dvě studie fáze I/III s jednorázovým podáním, studie u 138 pediatrických subjektů
navržená pro CE-MRI vyšetření CNS, jater a ledvin nebo CE-MRA a studie u 44 subjektů ve věku 0 -
<2 roky (včetně novorozenců) navržená k provedení rutinního CE-MRI vyšetření jakékoliv části těla.
Byla prokázána diagnostická účinnost a zvýšení diagnostické spolehlivosti pro všechny parametry
hodnocené ve studiích a nebyly zjištěny rozdíly mezi pediatrickými věkovými skupinami ani ve
srovnání s dospělými. Gadograf byl v těchto studiích dobře tolerován se stejným bezpečnostním
profilem gadobutrolu jako u dospělých.

Klinická bezpečnost
Typ a frekvence nežádoucích reakcí po podání gadobutrolu v různých indikacích byly hodnoceny
v rozsáhlé mezinárodní multicentrické prospektivní neintervenční studii (GARDIAN). Populace pro
hodnocení bezpečnosti zahrnovala 23708 pacientů všech věkových skupin včetně dětí (n=1142; 4,8 %)
a starších osob (n=4330, 18,3 % ve věku od 65 do <80 let a n = 526, 2,2 % ve věku ≥ 80 let). Medián
věku byl 51,9 roku.
Celkem 202 pacientů (0,9 %) hlásilo celkově 251 nežádoucích účinků (NÚ), 170 pacientů (0,7 %)
hlásilo 215 příhod, které byly kategorizovány jako nežádoucí účinek léčivého přípravku (NÚL),
z nichž většina (97,7 %) byly mírné až střední intenzity.
Nejčastěji dokumentovaným NÚL byly nauzea (0,3 %), zvracení (0,1 %) a závrať (0,1 %). Frekvence
NÚL byla 0,9 % u žen a 0,6 % u mužů. Ve frekvenci NÚL nebyly žádné rozdíly ve vztahu k dávce
gadobutrolu. Čtyři ze 170 pacientů s NÚL (0,02 %) byli postiženi závažnými nežádoucími účinky
(ZNÚ), v jednom případě (anafylaktický šok) s fatálním následkem.
V pediatrické populaci byly NÚ hlášeny u 8 z 1142 dětí (0,7 %). U šesti dětí byly tyto NÚ
klasifikovány jako NÚL (0,5 %).

Porucha funkce ledvin:
V prospektivní farmakoepidemiologické studii (GRIP) ke zhodnocení velikosti potenciálního rizika
rozvoje NSF (nefrogenní systémová fibróza) u pacientů s poruchou funkce ledvin dostalo 908 pacientů
s různým stupněm poruchy funkce ledvin gadobutrol ve standardní dávce schválené pro CE-MRI.
Všichni pacienti včetně 234 jedinců s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR <30 ml/min/1,73 m2),
kteří nedostávali jiné kontrastní přípravky obsahující gadolinium, byli sledováni po dobu následujících
dvou let ohledně známek a příznaků NSF. U žádného pacienta zařazeného ve studii se NSF
nerozvinula.