Calquence

Farmakokinetika uzdravých dobrovolníkůa pacientů smalignitami B-buněk. Akalabrutinib vykazuje dávkovou
proporcionalitu a jak akalabrutinib, tak ACP-5862 vykazují téměř lineární PK vrozmezí dávek od do 250mg. ModelovánípopulačníPK naznačuje, že PK akalabrutinibu a ACP-5862 jsou podobné
uvšech pacientů srozdílnými malignitami B-buněk. Při doporučeném dávkování 100mg dvakrát
denně upacientů smalignitami B-buněk plazmatické koncentrace vzávislosti na čase vustáleném stavu vprůběhu 24hodin maximální plazmatická koncentrace ACP-5862 byly 4166ng•h/ml, resp.446ng/ml.
Absorpce
Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace 1,0hodina pro ACP-5862. Absolutní biodostupnost zpřípravku Calquence byla 25%.
Vliv potravyna akalabrutinib
Uzdravých subjektů popodání jednotlivédávky 75mg akalabrutinibu svysoce kalorickým jídlem
svysokým obsahem tuku Calquence
Volba zkoušejícího
Pře
žití
be
z p
rog
res
e )
proteinůo69% a Tmaxbyl opožděn o1–2hodiny.
Distribuce
Reverzibilní vazba na proteinylidské plazmy byla 99,4% uakalabrutinibu a 98,8% uACP-5862.
Průměrný poměr krev-plazma in vitrobyl 0,8 uakalabrutinibu a 0,7 uACP-5862. Průměrný
distribuční objem vustáleném stavu Biotransformace/metabolismus
In vitroje akalabrutinib metabolizován převážně prostřednictvím enzymů CYP3A a vmenším rozsahu
konjugací sglutathionem a hydrolýzou amidů. ACP-5862 byl identifikován jako hlavní metabolit
vplazmě, který byl dále metabolizován primárně oxidací prostřednictvím CYP3A sgeometrickým
průměrem expozice In vitro studie naznačují, že akalabrutinib vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 nebo UGT2B7 a pravděpodobně
neovlivňuje clearance substrátů pro tyto CYP.
In vitrostudie naznačují, že ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibuje CYP1A2,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 nebo UGT2B7 a
pravděpodobně neovlivňuje clearance substrátů pro tytoCYP.
Interakce stransportními proteiny
In vitrostudie naznačují, že akalabrutinib a ACP-5862 jsou substráty pro P-gp and BCRP. Souběžné
podávání sinhibitorem OATP1B1/1B3 Cmax, resp. AUC akalabrutinibu 1,2násobně, resp. 1,4násobněklinicky relevantní.
Akalabrutinib a ACP-5862 vklinicky relevantních koncentracích neinhibují P-gp, OAT1, OAT3,
OCT2, OATP1B1, OATP1B3 aMATE2-K.Vklinicky relevantních koncentracíchmůže akalabrutinib
inhibovat střevní BCRP, zatímco ACP-5862 může inhibovat MATE1 relevantních koncentracích akalabrutinib neinhibuje MATE1, zatímco ACP-5862 neinhibuje BCRP.
Eliminace
Po jedné perorálně podané dávce 100mg akalabrutinibu byl jeho terminální poločas eliminace Upacientů smalignitami B-buněkbyla průměrná zdánlivá perorální clearance vpřípadě akalabrutinibu a 22l/hod vpřípadě ACP-Po podání jedné dávky 100mg radioaktivně značeného [14C]-akalabrutinibu bylo uzdravých subjektů
84% dávky vyloučeno stolicí a 12% dávky bylo vyloučeno močí, méně než 2% dávky bylo
vyloučeno jako nezměněný akalabrutinib.
Zvláštní populace
Na základě PK analýzy populace bylo zjištěno, že věk afroamerickájeho aktivního metabolitu ACP-Pediatrická populace
Upacientů do18let nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie spřípravkem Calquence.
Porucha funkce ledvin
Akalabrutinib je minimálně vylučován ledvinami. Farmakokinetická studie spacienty sporuchou
funkce ledvin nebyla provedena.
Na základě populační PK analýzy nebyl u408pacientů slehkou poruchou funkce ledvin 60 a 89ml/min/1,73m2, hodnoceno podle MDRDledvin Farmakokinetika akalabrutinibu nebyla popsána upacientů stěžkou poruchou funkce ledvin nižší než 29ml/min/1,73m2kreatininu vyššími než 2,5násobek institucionální horní hranice normy studií zahrnuti Porucha funkce jater
Akalabrutinib je metabolizován vjátrech. Ve studiích věnovaných poruchám funkce jater vporovnání
se subjekty snormální funkcí jater 1,5krát, resp.5,3krát usubjektů slehkou skupině se středně těžkou poruchou funkce jater však nebyly významně ovlivněny markery relevantní
pro eliminační kapacitu pro léčiva, takže vliv středně těžké poruchy funkce jater byl pravděpodobně
vtéto studii podhodnocen. Na základě populační PK analýzy nebyl pozorován klinicky relevantní
rozdíl mezi subjekty slehkou bilirubin mezi 1,5 a 3násobkem ULN a jakékoliv ASTjater