Calquence

Kancerogenita
Studie nakancerogenitu nebyly uakalabrutinibu provedeny.
Genotoxicita/mutagenita/fototoxicita
Akalabrutinib nebyl mutagenní vbakteriálním testu reverzní mutace, vin vitrotestu na
chromozomové aberace nebo vin vivomikronukleovémtestu na buňkách kostní dřeně myší.
Na základěin vitrotestu fototoxicityspoužitím buněčné linie 3T3lze považovat riziko fototoxicity
akalabrutinibu učlověka za nízké.
Toxicita po opakovanýchdávkách
Upotkanů byly pozorovány mikroskopické nálezy na pankreatu ostrůvkůsúrovní expozice, při které není pozorován nežádoucí účinekNOAELledvinách úrovni NOAEL usamců a samic potkanů odpovídají 0,6násobku, resp.1násobku klinické expozice při
užívání doporučené dávky 100mg dvakrát denně. Nejnižší úroveň, při které byl pozorován nežádoucí
účinek ledvinách studii spotkany, byla 100mg/kg/den a bylo dosaženo hraniční expozice 4,2krát vyšší, než je klinická
expozice při doporučené dávce 100mg dvakrát denně. Ve studiích se psy trvajících 9měsíců byla
NOAEL 10mg/kg/den, odpovídající 3násobku klinické expozice podle AUC při doporučené klinické
dávce. Při 30mg/kg/den tubulární degenerace vledvinách, mírnýpokles hmotnosti sleziny a přechodný minimální až mírný
pokles množství erytrocytůa zvýšení ALT a ALP. Srdeční toxicita upotkanů zánět, nekrózaběhem studií při dávkách nad maximální tolerovanou dávkou srdečními nálezy byla nejméně 6,8krát, respektive 25krát vyšší než klinická AUC. Reverzibilita
usrdečních nálezů nemohla být hodnocena, protože tyto nálezy byly pozorovány pouze při dávkách
překračujících MTD.
Reprodukční toxicita
Při expozicích usamců a samic potkanů odpovídajících 10násobku, resp.9násobku klinické expozice
podle AUC při doporučené dávce nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu.
Ubřezích potkanů při expozicích odpovídajících přibližně 9násobku AUC pacientů užívajících
doporučenou dávku 100mg dvakrát denně nebyly pozorovány žádné účinky na embryofetální vývoj a
přežití. Ve dvou reprodukčníchstudiíchupotkanů byla při expozicích >2,3krát vyšších než je
klinická expozice při dávce 100mg dvakrát denně pozorována dystokie Přítomnost akalabrutinibu a jeho aktivního metabolitu byla potvrzena ve fetální plazmě potkanů.
Akalabrutinib a jeho aktivní metabolit byly přítomny vmateřském mléce kojících potkanů.
Vembryofetální studii sbřezími králíky byly při úrovních expozice, které vedly kmaternální toxicitě
abyly 2,4krát vyšší než AUC při doporučeném dávkováníučlověka, pozorovány snížená fetální
hmotnost a opožděná osifikace.